Активування аденілатциклази

У механізмі, за допомогою якого ліганди спричиняють зміни у внутрішньоклітинній концентрації цАМФ, задіяно п’ять компонентів: каталітичну одиницю — аденілатцик-лазу, що каталізує конверсію АТФ у цАМФ; стимулювальні та інгібувальні рецептори; а також стимулювальні та інгі-бувальні G-білки, що з’єднують рецептор з каталітичною одиницею (рис. 1-44). Як і рецептори, аденілатциклаза є трансмембранним білком, що перетинає мембрану 12 разів. Описано вісім ізоформ цього ензиму, а їхнє поєднання з багатьма різними формами G-білків дає змогу пристосовувати цАМФ шляхи до специфічних потреб тканини. Коли відповідний ліганд зв’язується зі стимулювальним рецептором, G-ос-субодиниця активує одну з аденілатциклаз. І навпаки, коли відповідний ліганд зв’язується з інгібувальним рецептором, то G^a-субодиниця інгібує аденілатцик-

І /

,ОчН2С-0-Р-0

\і А

Аденін

К

‘ О \ Н2С -\|

V

Аденін

І.

/0\Н2С / \|

‘ н

н с ?

АЦ С

Н

н с

V /і

/ \

ФД с

V ї/ї

7 /І І

і\

/ он

|\

і\і

0

1

CL

II

О

-п

н

\ І

І/Н/

н

\і J/h

с

—С » |

с

-с /

с—с и

І

І 0

І

І /

І І

0

0 І

0

0

0 0

Н

0

1

CL

II

О

X

н

н н

Аденін

І

С

І

н

Аденозинтрифосфат

(АТФ)

І

О’

І

О

цАМФ

5′-аденозинмонофосфат

(5-АМФ)

Рис. 1-43. Утворення та метаболізм цАМФ. АЦ — аденілатциклаза; ФД — фосфодіестераза.

40 / РОЗДІЛ 1

Стимульований рецептор

ІСР

Аденілат-

циклаза

J

Цитоплазма

Інгібувальний рецептор —

ж

АТФ

PDE

цАМФ-

і

5′ АМФ

Протеїнкіназа А

і

Фосфопротеїни

І

Фізіологічні впливи

Рис. 1-44. Система цАМФ. Активування аденілатциклази каталізує конверсію АТФ у цАМФ. Циклічний АМФ активує протеїн-кіназу А, що фосфорилює білки, спричиняючи фізіологічні ефекти. Стимульовані ліґанди зв’язуються зі стимульованими рецепторами й активують аденілатцикпазу через Gs. Інгі-бувальні ліґанди інгібують аденілатцикпазу через інгібуваль-ні рецептори; ІСР — інтерстиційна рідина._

лазу. Рецептори є специфічними і відповідають лише одному або групі споріднених лігандів. Незважаючи на це, гете-родимерні G-білки опосередковують стимулятивні та інгі-бувальні ефекти, створювані багатьма різними лігандами. Окрім цього, є взаємозв’язок між системою фосфоліпази С та системою аденілатциклази, а кілька ізоформ аденілатциклази стимульовані кальмодуліном. Нарешті, впливи протеїнкінази А та протеїнкінази С значно поширені. Як же, враховуючи таку складність, досягаються специфічні реакції на специфічні стимули? Відповідь полягає в прив’язуванні G-білків, аденілатциклази та протеїнкінази до цитоскелета таким способом, що утворюються локальні мікродомени. Деякі з цих прив’язувань виконують ліпідні продукти (див. рис. 1-6).

Частина циклічного АМФ покидає клітину внаслідок стимулювання певних гормонів, однак ці кількості малі порівняно з внутрішньоклітинною концентрацією, і лише незначні кількості позаклітинного цАМФ потрапляють у клітини.

Важливий вплив на аденілатциклазу мають два бактеріальні токсини, опосередковані G-білками. Субодиниця А токсину холери каталізує обмін АДФ-рибози на аргіні-новий залишок у середині а-субодиниці G . Це інгібує її ГТФ-азну активність, спричиняючи продовжене стимулювання аденілатциклази (див. Розділ 25). Токсин коклюшу каталізує АДФ-рибозилювання цистеїнового залишку біля кінцевої карбоксильної групи а-субодиниці G. Це інгібує функцію G.

Крім того, що ці зміни призводять до захворювання, обидва токсини використовують у фундаментальних дослідженнях функції G-білка. Лікарський засіб форсколін стимулює активність аденілатциклази шляхом прямої дії на ензим.

Фосфатази

У клітині містяться численні фосфатази, що виводять фосфатні групи з білків. Часто вони близько споріднені з/ або спаровані з тирозинкіназами і серинтреоніновими кіназами. Два представники цієї групи показані на рис. 1-45.

Вільям Ф. Ґанонґ. Фізіологія людини