АЛЕРГІЯ ДО ПЕНІЦИЛІНІВ

Пеніциліни — одні із найпоширеніших лікарських препаратів. Підраховано, що лише в СІЛА щороку призначають 80 млн курсів пеніцилінотерапії. Можливо, саме тому пеніцилін виявився тим препаратом, який частіше за інші і в ширшому спектрі діє з побічними ефектами. Так, наприклад, у США підрахували, що з усіх реакцій на лікарські засоби 25 % відносять до явно алергійних і 90 % із них зумовлені пеніциліном. Перше повідомлення про смертельний наслідок, спричинений алергійною реакцією на пеніцилін, було зроблено в 1949 р. На сьогодні 75 % усіх смертей від анафілактичного шоку пов’язано з алергією до пеніциліну. Частота анафілактичних реакцій на пеніцилін коливається в США від 10 до 40 випадків на 100 тис. населення. Описано такі побічні реакції на пеніцилін:

— анафілаксія;

— кропив’янка (ангіоневротичний набряк);

— сироваткова хвороба;

— гемолітична анемія;

— тромбоцитопенія;

— гранулоцитопенія;

— васкуліт;

— макулопапульозна висипка;

— ураження внутрішніх органів — печінки, нирок тощо.

Найчастіше анафілактичний шок розвивається після парентерального введення пеніциліну, хоч описано випадки розвитку його

734

після перорального, топічного або інгаляційного введення. Найчастіше анафілактичні реакції на пеніцилін розвиваються у віці від 20 до 50 років, хоча можливий їхній розвиток як у молодших за віком осіб, так і в старших. Однак летальний наслідок настає переважно в хворого літнього віку через небезпеку серцево-судинних розладів і приймання численних препаратів, включаючи р-адреноблокатори. Вважається, що менша частота алергії до пеніциліну в молодих осіб зумовлена наступними причинами:

— нечастим застосуванням пеніциліну;

— загальним зниженням алергійних механізмів, зумовленим їхньою незрілістю;

— менш вираженим продукуванням антитіл;

— віковими особливостями метаболізму лікарських препаратів.

Не виявлено ймовірного взаємозв’язку між розвитком алергії до

пеніциліну, з одного боку, і статтю, расовою приналежністю, Н LA-фенотипом і атопією — з іншого. Відповідно до наявних даних у 85 % хворих, в анамнезі яких була алергія до пеніциліну, із часом розвинулася толерантність до препарату і при наступних його введеннях реакції були відсутні. Водночас зазначено, що хворі, в анамнезі яких реєструвалися реакції на пеніцилін, у 6 разів більше схильні до реакції на наступне введення, ніж хворі без реакції в минулому.

Молекула пеніциліну (мал. 65) має молекулярну масу 300 D. Містить 6-амінопеніциланікову кислоту, яка складається з тіазолідину і р-лактамного кільця і є її ядром. Саме р-лактамне кільце визначає антимікробну активність і алергенні властивості структури.

Відомо, що молекула пеніциліну через свої незначні розміри належить до гаптенів, тобто до речовин, шо не володіють імуноген-ністю і не здатні індукувати імунну відповідь; здатності зумовлювати імунну відповідь пеніцилін набуває лише після зв’язування з білками організму. Здатність зв’язуватися з білками (причому досить активно) з’являється лише після того, як унаслідок метаболічних перетворень у його молекулі “відчиняється” р-лактамне кільце (мал. 66).

R-СО-NH-СН-СН С(СЮ,

I I І

С— N -СН-СООН

Р-Лактамне кільце Мал. 65. Молекула пеніциліну

R-СО-NH-СН

ОС

І

NH

(білок)

Мал. 66. Головна антигенна детермінанта пеніциліну (пеніцилоїл + білок)

Під час метаболізму молекули пеніциліну на частку його головної антигенної детермінанти, що називається пеніцилоїл, припадає 95 %. На частку інших продуктів деградації (метаболітів) пеніциліну залишається 5 %, їх названо “малі антигенні детермінанти” і містять вони бензилпеніцилін, бензилпеніцилоат, бензилпенілоат, бензилпе-ніцилоїламін і бензилпеніцилоїкову кислоту. Отже, терміни “головна антигенна детермінанта” і “малі антигенні детермінанти” означають лише порівняльні кількості продуктів, що утворюються в результаті метаболізму пеніциліну, і не мають нічого спільного з визначенням їхньої імунологічної важливості.

Отже, так само, як і інші гаптени, що утворилися, метаболіти пеніциліну набувають імуногенності під час спонтанного зв’язування з білками in vivo. Припускають існування двох варіантів такого зв’язування.

Перший варіант. Пеніцилін ковалентно зв’язується з поверхнею клітин або з розчинними білками, що згодом поглинаються АПК й піддаються процесуванню, унаслідок чого утворюються пеніцилін-вмісні пептиди, які завантажуються в пептидзв’язувальні борозенки молекул HLA. Надалі такий пептид презентується для розпізнавання, що призводить до індукування гуморальної і клітинної відповіді.

Другий варіант. Хімічно неактивні метаболіти пеніциліну можуть прямо, нековалентно зв’язуватися з молекулами HLA (без попереднього процесування) із наступною презентацією й стимуляцією Т-лімфоцитів. За будь-якого варіанту розпізнавання пептидів Т-лім-фоцитами зумовлює індукування гуморальної та клітинної відповіді (схема 20).

Антибіотики пеніцил і нового ряду можуть зв’язуватися з будь-яким білком, що містить лізин або гістидин у бічних ланцюгах, включаючи молекули HLA, пептиди, білки сироватки крові й клітинних мембран.

-СН С(СН,)2

І І

-N- СН-СООН

736

Схема 20. Участь Т-лімфоцитів у розвиткові лікарської алергії

Антитіла до пеніциліну виявляються майже в 100 % людей, які приймали препарат, і можуть бути представлені всіма основними класами імуноглобулінів. Звичайно визначають у низьких титрах антитіла класу IgM, спрямовані проти головної антигенної детермінанти пеніциліну — пеніцилоїлу. Як відомо, алергійні реакції на пеніцилін зумовлені антитілами класу IgE. Однак наявність пені-цилінспецифічних IgE-антитіл ще не означає, що після введення препарату в такого хворого розинеться алергійна реакція. Чому це відбувається, поки не з’ясовано. Можливо, відіграє роль кількість IgE-антитіл, їхня специфічність щодо продукту метаболізму молекули пеніциліну, порівняльна афінність та інші причини.

Описано випадки розвитку алергійної реакції на пеніцилін у хворих, які раніше не одержували препарат. Наводимо кілька причин, що пояснюють прихований характер розвинутої сенсибілізації:

1. Надходження пеніциліну в організм із продуктами, обробленими препаратом для запобігання інфікуванню в разі тривалого зберігання.

2. Лікування великої рогатої худоби пеніциліном з наступним уживанням молока й м’яса від таких тварин.

3. Професійний контакт із пеніциліном.

4. Застосування вакцин, у процесі виготовлення яких було використано пеніцилін для зниження бактеріальної контамінації.

5. Потрапляння пеніциліну в грудне молоко жінки в період лактації.

Попри те що в організмі хворих, які одержували пеніцилін, набагато частіше виявляють IgE-антитіла до головної антигенної детермінанти, алергійні реакції негайного типу (кропив’янка, ангіоневро-тичний набряк, анафілактичний шок) частіше розвиваються за наявності в хворого IgE-антитіл до малих антигенних детермінант.

Одна з основних гіпотез, що пояснює таку невідповідність, полягає в наступному. Одночасно з IgE у відповідь на головну антигенну детермінанту продукуються IgG-антитіла, що можуть діяти як блокувальні антитіла, здатні до конкурентного зв’язування антигену. Наявність таких блокувальних антитіл до незначних антигенних детермінант не описано.

Клінічні прояви алергії на пеніцилін за часом їхнього розвитку можна поділити на наступні групи:

1. Негайні (до 60 хв): а) анафілактичний шок; б) кропив’янка; в) ангіонееротичний набряк; г) ларинго-, бронхоспазм.

2. Відстрочені (60 хв — 72 год): а) кропив’янка (переважно); б) макулопапульозна висипка, свербіж, мультиформна еритема, бульозна еритема, еритродермія; в) сироваткова хвороба; г) гемолітична анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія; д) гостра інтерсти-ційна нефропатія.

3. Пізні (понад 72 год): а) макулопапульозна висипка; б) контактний дерматит.

Негайні реакції на пеніцилін розвиваються протягом перших 30—60 хв і зумовлені переважно IgE-антитілами до малих антигенних детермінант. Клінічно вони зазвичай проявляються кропив’янкою, ангіонееротичним набряком і анафілактичним шоком.

Описано двофазові анафілактичні реакції на пеніцилін із розвитком другої фази через 1—8 год і навіть 5—32 год, а також розвиток під впливом IgE-антитіл до головної антигенної детермінанти відстроченої (через 2—36 год) і пізньої (через 8—21 день після введення препарату) кропив’янки зі зникненням симптомів в обох випадках через 1—5 днів.

Описано випадки, коли IgE-антитіла до пеніцилоату — однієї з малих антигенних детермінант — спричинили появу рецидивної, генералізованої кропив’янки, яка супроводжувалася ангіоневротич-ним набряком і розвинулася через 2—15 тиж після введення пеніциліну. Зазначено, що в таких хворих дуже значний ризик розвитку анафілактичного шоку в разі наступного введення пеніциліну.

47- 6-1765

738

Наявність IgM- і IgG-антитіл до головної антигенної детермінанти може бути причиною розвитку макулопапульозної висипки. Щодо інших побічних реакцій, пов’язаних з алергією до пеніциліну, то говорять про гемолітичну анемію, гострий інтерстиційний нефрит, токсичний гепатит тощо.

Необхідно враховувати, що в хворих з алергією на пеніцилін у багато разів частіше (приблизно в 10 разів) розвиваються алергійні реакції на інші антибіотики.

Шкірне тестування є найточнішим і зручним методом виявлення IgE-, але не IgG- або IgM-антитіл до різних метаболітів пеніциліну. Сьогодні застосовують два реагенти для шкірного тестування: пеніци-лоїлу полілізин — для виявлення IgE-антитіл до головної антигенної детермінанти; пеніцилін G — для виявлення IgE-антитіл до однієї з малих антигенних детермінант. Під час виконання самого тесту необхідно пам’ятати про постановку негативного (розфактор) і позитивного (гістамін) контролів. Оскільки під час проведення шкірної проби можливий розвиток тяжких реакцій (аж до летального наслідку), необхідно, щоб процедура тестування виконувалася досвідченим лікарем у медичній установі з наявністю реанімаційної служби.

Варто пам’ятати, що шкірне тестування можна виконувати хворим не раніше ніж через 2 тиж після тяжких алергійних реакцій на пеніцилін.

D. Vervloet і співавтори (1999) рекомендують наступний алгоритм проведення шкірної проби.

Тестування починають із prick-тесту з пеніцилоїлу полілізином; якщо результати негативні, проводять внутрішньошкірний тест із цим самим проводять у такій самій послідовності, використовуючи малі антигенні детермінанти. Реєструють реакцію через 15—20 хв після проведення (табл. 72).

Якщо в анамнезі хворого є вказівка на наявність системної реакції на пеніцилін, шкірне тестування починають із малих антигенних детермінант у розведеннях 1:100 і 1:10.

У тих випадках, коли результати шкірного тестування із застосуванням головної і малих антигенних детермінант виявилися негативними, ризик розвитку анафілактичної реакції становить < 3 %.

За відсутності шкірної реакції на обидва тест-реагенти роблять

Таблиця 72. Інтерпретація результатів шкірного тестування з пеніциліном

Розмір пухиря

Оцінка результату

0—3 мм 3—5 мм 5—10 мм

> 10 мм

Негативний Сумнівний Позитивний Різко позитивний

висновок про те, що в даного хворого відсутня сенсибілізація до пеніциліну.

За даними різних авторів, якщо в анамнезі хворих була реакція на пеніцилін, позитивні результати тесту коливаються в межах від 6 до 90 % і залежать від досліджуваної популяції, використаних для тестування реагентів, вірогідності анамнестичних даних, типу реакцій, початку реакції після введення пеніциліну й плину часу після реакції. Під час постановки провокаційних тестів було виявлено, що приблизно в 25 % хворих із позитивним шкірним тестом на пеніцилін реакція на провокацію була відсутня.

Тестування на специфічні IgE-антитіла до пеніциліну необхідно проводити незадовго до його введення і повторювати перед кожним наступним курсом терапії антибіотиками (3-лактамної групи за наявності IgE-опосередкованої реакції на пеніцилін в анамнезі хворого. Такий тип тестування визначає, чи присутні специфічні IgE-антитіла до пеніциліну конкретно під час введення препарату.

Умови проведення шкірних тестів за підозри

на медикаментозну алергію на пеніцилін

1. Відмінити антигістамінні Н,-блокатори за 24—48 год до тестування, гідроксизин — за 48—72 год, астемізол — за 4—6 тиж.

2. Відмінити p-адренергічні блокатори (якщо можливо).

3. Поінформувати пацієнта про можливість алергійної реакції.

4. Упевнитися в професійній підготовленості персоналу.

5. Обов’язковий позитивний контроль із гістаміном. За негативного результату шкірний тест не проводять.

6. Обов’язковий негативний контроль із розфактором.

7. Зважати на те, що високі концентрації препарату під час шкірного тестування можуть спричинювати серйозні реакції, а низькі дози збільшують можливість одержання псевдонегативних результатів тестування.

8. Застосування спочатку prick-тесту, а потім внутрішньошкірно-го введення препарату.

9. Початкова доза алергену в хворих з обтяженим анамнезом (анафілаксія на пеніцилін) має бути в 100 разів меншою за стандартну.

10. Категорична заборона проведення тестування хворих, в анамнезі яких був ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса—Джон-сона, синдром Лаєлла.

Якщо застосовано відповідні методики й реагенти, а персонал має високу кваліфікацію, вважають, що такі серйозні реакції, як анафілаксія зі смертельним наслідком, є винятково рідкісними.

4 ’

740

Проте є повідомлення про анафілактичні реакції та смерть під час постановки шкірних проб на пеніцилін. Однак усі ці випадки спричинені введенням більш високих, ніж було рекомендовано, доз або ж внутрішньошкірному введенню не передувало тестування за допомогою prick-тесту. Застосування пеніцилін-реагентів під час шкірного тестування не ресенсибілізує хворого.

Перед проведенням шкірного тестування для виявлення алергії до пеніциліну потрібно бути абсолютно впевненим у необхідності цієї процедури. Хворого треба дуже уважно й докладно розпитати про клінічні ознаки підвищеної чутливості до пеніциліну, які траплялися раніше. Якщо в анамнезі хворого не було таких реакцій, то в нього ризик розвитку побічної дії на пеніцилін становить менше ніж 1 %, і в таких випадках шкірне тестування рекомендують не проводити. Якщо ж в анамнезі хворого є вказівки на те, що приймання пеніциліну супроводжувалося побічною реакцією, такому хворому необхідно провести шкірне тестування з пеніцилоїлу полілізином і пеніциліном G (тобто, з головною антигенною детермінантою й однією з малих антигенних детермінант). Вважають, що в разі негативного результату шкірного тестування в таких хворих ризик розвитку негайної апергійної реакції становить 3 %. З огляду на це деяких хворих з ризиком розвитку анафілактичних реакцій не враховують. Якщо замість пеніциліну G під час тестування застосовуватимуть суміш малих антигенних детермінант і результати шкірної проби залишаться негативними, то ризик розвитку побічної реакції становитиме всього 1 %. Проте, незважаючи на низький відсоток ризику, все одно він залишається, тому введення препарату необхідно проводити з усіма запобіжними заходами. Рекомендується додатково перед уведенням пеніциліну провести пероральний провокаційний тест.

Якщо результати шкірного тестування на пеніцилін в анамнезі хворого позитивні, це є протипоказанням до використання пеніциліну або інших р-лактамних антибіотиків, оскільки ризик розвитку негайної алергійної реакції становить 50 % і більше. У таких випадках рекомендується діяти у такий спосіб:

1. Замінити пеніцилін на інший відповідний антибіотик, що не містить р-лактамного кільця.

2. Якщо хворому абсолютно показаний пеніцилін, варто провести десенсибілізацію. Прийнято вважати, що абсолютним показанням до призначення пеніциліну є ендокардит, спричинений Streptococcus viridans. До інших можливих клінічних ситуацій, коли призначення пеніциліну може бути виправдано, відносять загрозливі для життя стани, спричинені Pseudomonas, менінгококами, і, на думку деяких авторів, при нейросифілісі.

Десенсибілізацію проводять кількома методами — парентеральним, пероральним або підшкірним. З них пероральний метод найбезпечніший. Процедура десенсибілізації має проводитися лікарем в умовах стаціонару неодмінно за наявності відділення реанімації. Під час проведення десенсибілізації можуть виникнути системні реакції, однак, попри це, рекомендується не припиняти десенсибілізацію й наступну терапію пеніциліном; останню не можна переривати. Якщо допущено перерву в лікуванні пеніциліном понад 48 год, необхідно виконати нову процедуру десенсибілізації.

Схема десенсибілізації до пеніциліну:

Початок

— 100 ОД per os (пеніцилін v)

Через 15 хв

— 200 ОД -«-

—«— ЗО хв

— 400 ОД -«-

—«— 45 хв

— 800 ОД -«-

—«— 60 хв

— 1600 ОД -«-

—«— 1 год 15 хв

— 3200 ОД -«-

—«— 1 год ЗО хв

— 6400 ОД -«-

—«— 1 год 45 хв

— 12 800 ОД -«-

—«— 2 год

— 25 000 ОД -«-

—«— 2 год 15 хв

— 50 000 ОД -«-

—«— 2 год ЗО хв

— 100 000 ОД -«-

—«— 2 год 45 хв

— 200 000 ОД -«-

—«— 3 год

— 400 000 ОД -«-

—«— 3 год 15 хв

— 200 000 ОД підшкірно (пенщилін G)

—«— 3 год ЗО хв

— 400 000 ОД -«-

—«— 3 год 45 хв

— 800 000 ОД -«-

—«— 4 год

— 1 000 000 ОД -«-

У процесі виконання десенсибілізації необхідно передбг

наступні моменти:

1. Насамперед документально довести необхідність лікування пеніциліном, зробивши відповідний запис консультанта в історії хвороби.

2. Отримати згоду хворого.

3. Перевести хворого в палату інтенсивної терапії, попередити анестезіолога.

4. Провести профілактичну лікарську підготовку (антигістамінні препарати, ГКС).

5. Уводити хворому поступово, підвищуючи дози пеніциліну відповідно до обраної схеми.

6. Бути готовим до лікування реакцій середньої тяжкості (близько ЗО % випадків).

742

7. Після успішно проведеної десенсибілізації — не переривати лікування.

Варто пам’ятати, що введення ампіциліну й амоксициліну, як правило, асоціюється з появою короподібної висипки в 5— 13 % хворих. Пих хворих не варто розглядати як таких, які піддаються ризику загрози життю щодо реакції на пеніцилін, і тому вони не потребують проведення шкірної проби. Однак, якщо висипка на ампіцилін або амоксицилін — кропив’янка або якщо в анамнезі хворого була анафілаксія, його варто шкірно протестувати перед тим, як призначити йому курс пеніциліну. Карбапенеми (наприклад іміпенем) вважають перехреснореагуючими з пеніциліном.

Азтреонам, що є монобактамом, рідко зумовлює перехресну реакцію з пеніциліном. Хворі з алергією на р-лактамні антибіотики, крім пеніциліну, можуть мати антитіла ймовірніше до структури бічних ланцюжків, ніж до (З-лактамного кільця. Такі антитіла потенційно здатні спричинювати анафілаксію.

Цефалоспорини й пеніциліни мають загальну р-лактамну кільцеву структуру, за рахунок чого можуть зумовлювати різного ступеня перехресні реакції. Водночас у хворих з алергією на пеніцилін ризик алергійних реакцій на цефалоспорини є низьким (до 10 %). Перша генерація цефалоспоринів становить більший ризик, ніж друга або третя. Деякі анафілактичні реакції на цефалоспорини можуть бути наслідком дії антитіл, до специфічних бічних ланцюжків у цих молекулах, але не до р-лактамного кільця.

За підозри на наявність у хворого алергії до пеніциліну й у разі призначення йому цефалоспорину потрібно провести шкірне тестування на пеніцилін, щоб переконатися у відсутності пеніцилінспе-цифічних IgE-антитіл. Якщо в хворого раніше була негайна системна реакція на пеніцилін, необхідно провести шкірне тестування як на сильні, так і на слабкі детермінанти пеніциліну, щоб виявити, чи є в хворого пеніцилінспецифічні IgE-антитіла. Якщо шкірна проба негативна, хворий може одержувати цефалоспорин з таким самим ризиком, як і всі інші.

У разі розгляду питання про призначення цефалоспорину хворому з алергією на пеніцилін в анамнезі й позитивною шкірною пробою лікар може порадити один із наступних заходів:

1. Уведення відповідного альтернативного антимікробного препарату.

2. Обережне проведення дозованого провокаційного тестування (тест із дозуванням) із відповідним моніторингом, зважаючи на існування принаймні 5 % шансів спричинити анафілактичну реакцію.

3. Проведення десенсибілізації запропонованим цефалоспорином.

Хворі з анафілактичною реакцією на цефалоспорин, яким показаний пеніцилін, мають пройти шкірне тестування на пеніцилін. У разі негативних результатів тесту вони можуть одержувати пеніцилін; при позитивних вони мають отримувати альтернативний препарат або пройти десенсибілізацію до пеніциліну.

   &

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік