Антенатальна діагностика гемолітичної хвороби плода, принципи лікування і профілактики

Гемолітична хвороба плода — захворювання, обумовлене імунологічним конфліктом через несумісність крові плода і матері за еритроцитарними антигенами.

Сьогодні відомо 14 основних еритроцитарних групових систем, що об’єднують понад 100 антигенів. Еритроцити плода, як правило, мають якісь-то батьківські антигени, відсутні в матері. Найчастіше гемолітична хвороба плода і новонароджено-

го виникає при несумісності за резус- або АВО-антигенами, рідко — за іншими антигенними системами. Резус-система складається з 6 основних антигенів, синтез яких визначають 3 пари генів, що позначаються за номенклатурою Лендстейнера, Віне-ра (1941) КЬ’, гЬ’, КЬО, гЬО, КЬ", гЬ", або за номенклатурою Фішера, Рейса (1944-1946) — С, с, О, ё, Е, е. Кожний із цих антигенів може спричинити вироблення антитіл. Природних антитіл до резус-антигенів в організмі немає. У цій системі найбільш активним є антиген КЬО (О), залежно від його наявності або відсутності кров розподіляють на резус-позитивну (КЬ+) і резус-негативну (КЬ-). Серед європейського населення КЬ-кров трапляється в 15 %. У еритроцитах плода КЬ-фактор починає визначатися на 5 6-му тижнях внутрішньоутробного розвитку.

Групові аглютиногени системи АВО містять ізоантигени А,, А2, А3, А4, А5, Аб, В, 0, Н. Найбільшу аглютинабельність мають еритроцити, що містять А, Спадкування антигенів груп крові здійснюється 3 генами. Антигени системи АВО з’являються в ембріона на 5-6-му тижнях внутрішньоутробного розвитку. Природні ізоаглютиніни альфа і бета у новонароджених мають низький титр (1:2, 1:4). Розвиток гемолітичної хвороби за системою АВО частіше спостерігається при наявності у матері 0(1) групи крові, а у плода — А (II) групи, рідше — В (III). У поодиноких випадках можливе вироблення антитіл до В-анти-гена, якщо в матері кров А (II) групи або навпаки. При подвійній несумісності плода і матері (мати — 0 (І) КЬ (-), а дитина — А (II) КЬ (+) або В (III) КЬ (+)) гемолітична хвороба, як правило, розвивається за системою АВО.

Незважаючи на те, що кров матері та плода в плаценті не змішується, починаючи з 16-18-го тижнів вагітності в крові матері регулярно виявляються в невеличкій кількості еритроцити плода. Найбільш виразна трансфузія еритроцитів плода відбувається під час пологів (3-4 мл). У відповідь на сенсибілізацію в організмі матері починається вироблення КЬ-антитіл — імуноглобулінів класу М, що не проникають крізь плаценту, потім — імуноглобулінів класу О, що вже можуть проникати крізь плаценту. Проникнення антитіл у кров плода під час вагітності або, що трапляється частіше, під час пологів призводить до реакції антиген — антитіло, спричинюючи аглютинацію з подальшим гемолізом еритроцитів. У патогенезі гемолітичної хвороби плода важливу роль відіграє реакція гіпер-

чутливості уповільненого типу, обумовлена сенсибілізованими до різних антигенів плода Т-лімфоцитами матері. Саме гіперактивність Т-клітинного імунітету матері, можливо, є головною причиною набрякової форми гемолітичної хвороби плода, що призводить до реакції «трансплантант проти хазяїна».

У виникненні гемолітичної хвороби новонародженого за системою АВО головну роль відіграють неповні ізогемаглютиніни (імунні анти-А й анти-В-антитіла), що належать до імуногло-булінів класу О. Цей вид аглютинінів може бути наявним у вагітної жінки з групою крові 0 (І), у зв’язку з чим уже при першій вагітності може виникнути ізоімунна гемолітична хвороба за системою АВО. При груповій несумісності в сироватці крові матері може з’явитися ще один вид імунних антитіл — гемолізини. Наявність гемолізинів свідчить про сенсибілізацію навіть при низькому рівні аглютинінів. Хоча сенсибілізація до групових антигенів і розвиток гемолітичного процесу можуть настати вже при першій вагітності, природжені форми гемолітичної хвороби за системою АВО практично не спостерігаються, клінічний процес маніфестує пізніше, ніж при резус-конфлікті. Цей факт пояснюється тим, що групові антитіла матері зв’язуються з відповідними антигенами амніона і, можливо, навколоплідних вод.

Основним ушкоджуючим фактором при гемолітичній хворобі плода і новонародженого є гіпербілірубінемія з некон’юго-ваним білірубіном, що утворюється внаслідок руйнації еритроцитів при ушкодженні їхньої клітинної мембрани імуногло-булінами класу О.

Якщо антиеритроцитарні алоімунні антитіла проникали до плода довгостроково й активно протягом вагітності, то розвиваються тяжкі форми гемолітичної хвороби плода — внутріш-ньоутробна смерть із мацерацією або набрякова форма. Внут-рішньоутробний розвиток імунного конфлікту також може призвести до розвитку тяжкої природженої жовтяничної форми захворювання. Здебільшого антитіла потрапляють в організм плода під час пологів, тоді у зовнішньо здорових дітей у перші години або добу життя розвивається жовтянична або жовтянично-анемічна форма. Найлегше перебігає в новонароджених анемічна форма гемолітичної хвороби. Природжені форми гемолітичної хвороби можуть виникати тільки за резус-факторною несумісністю.

Внутрішньоутробна смерть із мацерацією — рання або пізня фетопатія без набряку або жовтяниці. Морфологічне дослідження утруднене внаслідок аутолізу та мацерації. Виявляються ознаки недоношеності. Збільшення внутрішніх органів, крім селезінки, не відзначається. У печінці можна виявити велику кількість гемосидерину, у нирках — осередки еритробласто-зу, у судинах легень — скупчення нормобластів і еритробластів.

Набрякова форма гемолітичної хвороби звичайно розвивається у плода жінки з резус-негативною приналежністю крові при вагітності, якій передували пологи, штучні або спонтанні аборти, мертвонародження або переливання крові без урахування Кії-фактора. Перебіг вагітності, як правило, ускладнюється пізнім гестозом, анемією, алергічними проявами. Плід народжується мертвий або гине незабаром після народження. У нього виражений загальний набряк (анасарка) із явищами гідротораксу, асциту, гідроперикарду. Шкіра бліда з легкою жовтявістю. Вельми збільшені печінка та селезінка. Відзначаються адинамія, атонія, арефлексія. При народженні виявляється анемія тяжкого ступеня (гемоглобін нижче 100-80 г/л, еритроцити нижче 1,5 ■ 1012/л), виразні анізо- та пойкілоцитоз, по-ліхромазія, еритробластоз, нормобластоз, ретикулоцитоз. Характерний псевдолейкоцитоз (за рахунок збільшення нормобластів). Рівень непрямого білірубіну помірно збільшений. Анемія в поєднанні з виразною гіпопротеїнемією, гіпербілірубіне-мією і підвищеною проникністю судинної стінки призводить до розвитку тяжкої гіпоксії і серцево-судинної недостатності, що і є причиною смерті.

При природженій жовтяничній формі гемолітичної хвороби навколоплідні води, першорідне змащення, пуповина набирають жовтого забарвлення. Після народження відзначається жовтявість шкіри, пастозність, зниження фізіологічних рефлексів. При цій формі захворювання діти схильні до розвитку інфекційних процесів — природжених або неонатальних. При жовтяничній і жовтянично-анемічній післяпологовій формі гемолітичної хвороби в новонароджених, що народилися зовнішньо здоровими, жовтяниця виникає у перші 6 12 год після народження при резус-конфлікті та на 2 3-й день при АВО-конфлікті. Інтенсивність жовтяниці поступово збільшується, як і розміри печінки та селезінки, з’являються ознаки білірубінової інтоксикації. У аналізах крові зростають ознаки анемії, непряма гіпер-

білірубінемія; відзначаються псевдолейкоцитоз, нормобластоз, збільшується кількість ретикулоцитів. Після 36 год може розвинутися білірубінова енцефалопатія: спочатку з’являються млявість, гіпотонія, відмова від їжі, монотонне лементування, «патологічне позіхання»; потім підсилюються явища спастично-сті, ригідності потиличних м’язів, періоди збудження, тремор, з’являються симптом Грефе, судоми, спинення дихання, брадикардія.

Анемічна форма гемолітичної хвороби новонародженого перебігає найлегше, не призводить до ураження ЦНС, виявляється до кінця першого тижня життя блідістю шкіри, іноді незначною гепато- та спленомегалією, анемією.

Антенатальна діагностика гемолітичної хвороби плода грунтується на акушерському анамнезі, результатах імунологічних досліджень вагітної жінки, спектрофотометричному та хімічному аналізі амніотичної рідини на наявність білірубіно-вих пігментів, ультразвуковому скануванні і дослідженні серцево-судинної системи плода.

Факторами ризику розвитку гемолітичної хвороби плода варто вважати наявність в анамнезі у жінки з резус-негатив-ною приналежністю крові гемотрансфузій резус-позитивної крові, штучних або спонтанних абортів, мервонароджень, народження попередніх резус-позитивних дітей із гемолітичною хворобою новонароджених. Ризик розвитку захворювання збільшується, якщо ця вагітність перебігає з анемією, пізнім токсикозом, алергічними реакціями.

Обстеження вагітної жінки при звертанні до жіночої консультації починається з визначення АВО і Юі-приналежності її крові, титру анти-Кй-антитіл. Ці показники доцільно повторно проконтролювати в 18 20 тиж, потім — кожні 2 тиж. Наявність титру антитіл свідчить про можливість розвитку гемолітичної хвороби новонародженого. Патогномонічним для розвитку гемолітичної хвороби плода є титр анти-К.Ь-ан-титіл 1:16 на початковому періоді вагітності, постійно високий або «стрибаючий» титр антитіл протягом вагітності, крутий підйом концентрації антитіл від 28-го до 34-го тижня вагітності. Якщо титр становить 1:16 і менше, передбачається розродження в 38 тиж. Титр 1:32 і вище потребує подальшого дослідження навколоплідних вод у 28-34 тиж. Антенатальна діагностика АВО-конфлікту не має великого практичного значення.

Надійним критерієм оцінки тяжкості гемолітичної хвороби плода є показники спектрофотометричного аналізу білірубіно-вих пігментів у навколоплідних водах, отриманих з допомогою амніоцентезу. За спеціальними номограмами оцінюють потенційну тяжкість гемолізу у плода: якщо оптична густина при фільтрі 450 нм дорівнює 0,18 і більше, то в терміні гестацїї до 32 тиж показане внутрішньоутробне замінне переливання крові, понад 32 тиж — негайне розродження. При цьому доцільно оцінити ступінь зрілості легень плода і, якщо необхідно, прискорити їхнє дозрівання призначенням матері дексаметазону або бетаметазону.

Якщо визначити оптичну густину навколоплідних вод неможливо (наявність крові або меконія), можна дослідити рівень білірубіну в них хімічним методом. Рівень білірубіну 7,99-16,15 мкмоль/л свідчить про ураження плода з ризиком для життя. Домішка меконія може дати хибно завищений результат.

Певне діагностичне значення має визначення концентрації загального білка в навколоплідних водах. При легкій формі гемолітичної хвороби плода концентрація загального протеїну становить близько 2,1 г/л, при помірному ступені тяжкості він підвищується до 3,1 г/л і при тяжкому ступені досягає 8 г/л. Характерне також зниження естрадіолу в навколоплідних водах, зрушення кислотно-основного стану в бік ацидозу. Змінюється ензимологічний профіль навколоплідних вод. При легкому ступені перебігу процесу підвищується активність малатдегідрогенази, ізоцитратдегідрогенази, термостабільного ізоферменту лужної фосфатази; знижується активність лактатдегідрогенази. При тяжкому ступені на фоні підвищення активності лактатдегідрогенази ще більше зростає активність термостабільного ізоферменту лужної фосфатази, а активність малатдегідрогенази й ізоцитратдегідрогенази знижується.

Ультразвукове дослідження істотно розширює інформацію про стан плода при гемолітичній хворобі. При легкій формі гемолітичної хвороби плода біометричні показники такі ж, як при фізіологічній вагітності, проте знижується частота дихальних рухів до 32 за 1 хв.

Ранньою ознакою гемолітичної хвороби плода помірного ступеня тяжкості є збільшення розмірів плаценти, починаючи з середини II триместру вагітності. Плацента потовщується у 1,5-2 рази швидше проти норми і може досягати товщини 5-8 см, при цьому збільшуватиметься і її діаметр. При гемолітичній

хворобі плода помірної тяжкості визначається збільшення розмірів живота і печінки порівняно з нормою. Частота дихальних рухів знижується до 20-30 за 1 хв.

При набряковій формі гемолітичної хвороби плода розміри живота і печінки значно збільшуються, спостерігаються прояви асциту плода; різко стовщується плацента, її об’єм перевищує нормативні показники у 1,5-2 рази, з’являються «зернистість», часточковість, відзначається багатоводдя. Набряк тканин має вигляд подвійного контуру голівки і живота плода. Біпарієтальний розмір голівки збільшений порівняно з нормою для терміну гестації. Дихальні рухи плода відсутні протягом періоду дослідження.

При гемолітичній хворобі плода достатньо інформативним є дослідження серцевої діяльності плода методом електрофо-нокардіографїї і кардіотокографії. Внаслідок анемії та токсичної дії непрямої гіпербілірубінемїї у плода спостерігаються ознаки хронічної гіпоксії. Знижується вольтаж зубця К комплексу С)Я8, з’являються шуми, на ФКГ реєструється брадикардія, відзначається монотонність ритму, крива набуває синусоїдального характеру.

Допоміжне значення при діагностиці тяжких форм гемолітичної хвороби плода має виявлення у вагітних жінок гіпопротеїн-емїї, гіпоальбумінемії і високого рівня альфа-фетопротеїну в II і III триместрах вагітності.

Терапія і профілактика гемолітичної хвороби плода

в антенатальному періоді

Після комплексного обстеження вагітної жінки і діагностики гемолітичної хвороби плода необхідно прогнозувати його виживаність і визначити оптимальні терміни розродження. Передчасне розродження запобігає подальшій ізоімунізації та гемолізу еритроцитів плода. Але небезпека передчасних пологів дуже велика через морфофункціональну незрілість організму дитини, що ускладнюється гемолітичною хворобою. Мінімальний гестаційний вік, що дозволяє плоду вижити, — 29 тиж. При терміні 37-38 тиж плід достатньо зрілий, тому цей термін розродження вважається кращим. Якщо все ж таки за результатами обстеження є необхідність більш раннього розродження, то слід провести профілактику розвитку синдрому респіраторного (дистрес) розладу шляхом призначення вагітній жінці за 48 год до пологів дексаметазону або бетаметазону.

Як метод лікування гемолітичної хвороби плода може бути використаний плазмообмін у вагітної жінки. Він полягає у видаленні плазми, що містить анти-Кії-антитіла і поповненні об’єму циркулюючої крові донорською плазмою, альбуміном або розчинами кристалоїдів.

Близьким до плазмообміну є метод плазмаферезу, що полягає у видаленні плазми без внутрішньовенного поповнення об’єму рідини. Слід зазначити, що в деяких випадках при застосуванні цих методів зниження рівня антитіл виявилося непостійним і не мало чіткої кореляції з наслідком захворювання плода.

Важливу роль в удосконалюванні методу плазмообміну відіграло впровадження клітинних сепараторів із постійним плином рідини, що дає змогу провести обмін 1,5-2 л плазми протягом 1,5-2 год. Вважається, що плазмообмін варто проводити після 12-14 тиж гестацїї при наявності таких показань: 1) в імунізованих жінок, чоловіки яких є гомозиготними; 2) обтяженість акушерського анамнезу мертвонародженим плодом із водянкою до 30-тижневого терміну гестацїї; 3) якщо рівень анти-Кії-антитіл перевищує 2,5 мг/мл.

Вибір оптимальних програм плазмообміну залежить від перебігу вагітності, рівня материнських антитіл і результатів визначення оптичної густини навколоплідних вод. Як замісний розчин найкраще застосовувати свіжозаморожену плазму, тому що видалення глобулінової фракції білків може стимулювати продукцію патологічних антитіл. Можна застосовувати плазму, яка пройшла тестування, у тому числі і на наявність анти- Кії- антитіл.

Одним із можливих засобів лікування тяжких форм гемолітичної хвороби плода є трансфузії крові в черевну порожнину плода, що приводить до підвищення рівня гемоглобіну плода і зменшення виразності анемії внаслідок абсорбції введених еритроцитів субдіафрагмальними лімфатичними судинами і проникнення їх у венозне русло через грудну протоку. Ця складна і достатньо ризикована операція проводиться під рентгенологічним контролем плода з застосуванням методів контрастування. Останнім часом розробляються методики гемо-трансфузій і операцій замінного переливання крові плода через судини пуповини.

Є спосіб видалення антитіл матері специфічною імуносорб-цією: беруть 1,5 л материнської плазми і проводять її адсорбцію одногрупними резус-позитивними еритроцитами, після чого

цю плазму зі зниженим рівнем антитіл повертають до кровотоку. Проте серйозну небезпеку становить забруднення плазми резус-позитивними еритроцитами, що може призвести до активації вироблення антитіл.

Після 10 12 тиж вагітності жінкам з ізосенсибілізацією й об-тяженим анамнезом можна призначати оральну терапію екстрактами мембран резус-позитивних еритроцитів дозою 2 г щодня, із дворазовим збільшенням дози після 31-го тижня. Цю терапію можна поєднувати з призначенням вагітній дипрази-ну дозою 3,7-5-6,5 мг/кг на добу (доза залежить від акушерського анамнезу і тяжкості гемолітичної хвороби плода). Механізм дії дипразину пов’язаний із пригніченням утворення анти-КЬ-антитіл, пригніченням метаболізму системи макрофагів, впливом на метаболізм і транспорт білірубіну в печінці плода. Для стимуляції здатності печінки плода кон’югувати непрямий білірубін доцільно призначати фенобарбітал малими дозами (15 мг 4 рази на добу) за 12 тиж до пологів.

До комплексного лікування сенсибілізованих вагітних жінок на госпітальному етапі треба включати введення розчину глюкози, ціанокобаламіну, піридоксину, вітаміну Е, рутину, метіоніну, десенсибілізуючих препаратів, інгаляції кисню.

Є рекомендації щодо трансплантації шкірного шматка чоловіка (2 х 2 см у пахову ділянку) на 16-32-му тижнях гестації 2-3 рази з інтервалом 4-6-8 тиж при резус-конфлікті.

Специфічна профілактика резус-конфлікту проводиться анти-О-імуноглобуліном усім вперше вагітним жінкам із КЬ-кров’ю, що народили резус-позитивних дітей, при підозрі на трансплацентарну кровотечу, після спонтанного або штучного аборту протягом наступних 48-72 год дозою 200-250 мкг за умови, що до цього у вагітної не виявлялися антитіла. Після кесаревого розтину, ручного відділення плаценти дозу препарату треба подвоїти. Неспецифічна профілактика резус-конфлікту — це виключення сенсибілізації при гемотрансфузії і роз’яснювальна робота про шкідливість аборту.

Перинатологія, В. М. Запорожан М. Л. Аряєв, 2000