РОЗДІЛ 4. АНТИГЕНИ

Надзвичайно важливим для розуміння механізмів розвитку імунної відповіді з боку як природженого, так і набутого специфічного імунітету є розуміння того, яка речовина може претендувати на назву «антиген».

До антигенів варто віднести речовини, що мають дві основні властивості: 1) імуногенність — здатність індукувати специфічну імунну відповідь, у результаті чого продукуються антитіла або імунні лімфоцити; 2) антигенність — здатність специфічно реагувати з антитілами або клітинами, продукованими на введення даного антигену. Імуногенні речовини завжди є антигенами, у той час як антигени не завжди бувають імуногенами.

Антигени, що не володіють імуногенністю, називають гаптенами. Гаптени самі собою не здатні індукувати розвиток імунної відповіді, продукцію імунних лімфоцитів або антитіл, але вони здатні з ними реагувати. Крім того, гаптени, що є молекулами з низькою молекулярною масою, за рахунок невеликих розмірів не здатні зумовлювати імунну відповідь, однак у результаті з’єднання з великою білковою молекулою (яку в даному разі називають носієм) вони блокують імуногенні властивості. Носіями таких молекул можуть бути альбуміни, глобуліни або синтетичні поліпептиди.

Епітоп (антигенна детермінанта) — це місце на антигені або всередині нього, яке специфічно реагує з антитілом. Таким чином, епітоп визначає специфічність молекули й індукує антитільну відповідь. Звичайні епітопи надзвичайно малі за розмірами і складаються з 4—5 амінокислотних або моносахаридних залишків. Антигени мультивалентні, тобто мають, як правило, велику кількість епітопів, до кожного з яких в організмі продукуються свої специфічні антитіла. Антигенні молекули можна штучно змінювати за допомогою додавання або видалення епітопів. Це може відбуватись і природним шляхом. Класичним прикладом у клініці є алергійна реакція на пеніцилін. Відомо, що метаболіт пеніциліну — пеніцилова кислота — діє як гаптен, може з’єднуватися з білками організму і зумовлювати імунну відповідь. Продукція антитіл на такий новий епітоп, до складу якого входять пеніцилова кислота і білки організму, під час наступного введення пеніциліну може спричинити алергійну реакцію аж до анафілактичного шоку.

Епітопи на антигенах бувають лінійними, тобто є частинами амінокислотних послідовностей молекули, або конформаційними, що

утворюються в результаті згортання молекули в клубочок. Залежно від просторової конфігурації білкової молекули конформаційні епітопи (антигенні детермінанти) можуть включати кілька ділянок її поліпептидів, розташованих поблизу одна від одної. Такі детермінанти формуються в результаті вторинного і третинного укладання (конформації) поліпептиду або об’єднання кількох поліпептидів (четвертинна структура). Денатурація або гідроліз білка, як правило, руйнує конформаційні епітопи.

Необхідно проаналізувати умови, що визначають імуногенність антигенів.

Імуногенність може бути виражена сукупністю наступних властивостей даної речовини: 1) чужорідність; 2) хімічний склад; 3) молекулярна маса або розмір молекули.

Чужорідність антигену є однією з основних умов, які визначають його імуногенність. За ступенем чужорідності розрізняють аутологічні, сингенні, алогенні і ксеногенні антигени; крім того, існують так звані секвестровані антигени, розташовані за бар’єрами організму (гематоенцефалічним, гематоофгальмічним тощо). Якщо такі антигени через ушкоджені бар’єри потрапляють до периферійної крові, то вони стають чужорідними для імунної системи, і розвивається імунна відповідь. У разі пошкодження гематоенцефалічного бар’єру така імунна відповідь розвивається проти антигенів центральної нервової системи, а при пошкодженні гематоофтальмічного бар’єру — проти антигенів органа зору, що призводить до розвитку симпатичного запалення. Якщо пошкоджено гематотестикулярний бар’єр, можлива імунна відповідь у вигляді аутоімунного ураження тканин яєчка тощо.

Дуже важливою характеристикою для імуногену (антигену) є його хімічний склад. Більшість імуногенів— це білки, сформовані з блоків із амінокислот, що є сильними антигенами. Ці білки можуть мати різні епітопи, що вносять різну специфічність у молекулу білка. Бактеріальні клітини і клітини ссавців також є сильними імуногенами. Досить сильною імуногенністю відрізняються ліпопротеїни, які є частиною мембрани багатьох клітин.

Більшість полісахаридів — гаптени або неповні імуногени внаслідок того, що не мають достатньої хімічної різниці, а також, як правило, дуже швидко руйнуються після потрапляння до організму. Однак полісахариди все ж таки можуть бути імуногенами, наприклад, очищені полісахариди субстанції з пневмококових капсул індукують розвиток протективної імунної відповіді.

Імуногенність глікопротеїнів відома і може бути продемонстрована наявністю антитіл до антигенів груп крові.

44

Поліпептиди також можуть мати слабкі імуногенні властивості. До таких поліпептидів відносять, наприклад, гормони росту, інсулін.

Нуклеїнові кислоти, як правило, не є імуногенами, однак за деяких умов, зокрема під час перетворення в ланцюзі, виступають як імуногени.

Нуклеопротеїни — більш сильні імуногени, тому що в них нуклеїнові кислоти зв’язані з білком. Відомо, наприклад, що у хворих на системний червоний вовчак часто продукуються антитіла до нуклеопротеїнів.

Ліпіди, так само, як і нуклеїнові кислоти, не є імуногенами, хоча деякі з них можуть функціонувати як гаптени, наприклад кардіоліпін.

Вплив молекулярної маси, розміру молекули на імуногенність можна схарактеризувати в такий спосіб: чим більша за розміром молекула, тим вищими є її імуногенні властивості, хоча можливі винятки.

Як правило, молекули з масою до 5-103 D не є імуногенами.

Розмір молекули дуже важливий для її імуногенності. По-перше, пропорційно до збільшення розмірів молекул білка збільшується кількість епітопів. По-друге, більші за розмірами молекули піддаються активнішому фагоцитуванню, отже, надалі вони процесовані макрофагами й активніше виробляються антитіла до них. У свою чергу розчинні антигени й антигени з низькою молекулярною масою мають низьку імуногенність, вони не можуть бути процесовані фагоцитами і не може бути подано інформацію про ці молекули для наступного розвитку імунної відповіді.

Говорячи про імуногенність тієї або іншої речовини, необхідно згадати про ад’юванти.

Ад’юванти — це субстанції, що індукують неспецифічну стимуляцію імунної відповіді за рахунок посилення імуногенних молекул без зміни їх хімічних властивостей. Про механізми, за допомогою яких ад’юванти опосередковують їх біологічний ефект, поки достеменно не відомо. Можливо, їх вплив імунна система сприймає як сигнал про небезпеку з мобілізацією білків гострої фази. Одним із класичних прикладів ад’ювантів є повний ад’ювант Фрейнда, утворений убитими мікобактеріями, зваженими в олії.

Характеризуючи антигенність, тобто здатність антигенів зв’язуватися з імуноглобулінами (антитілами) з утворенням імунних комплексів, варто розглянути поняття афінітету й авідності. Афіні-тет — це ступінь відповідності, що визначає міцність зв’язку між епітопом і антигензв’язувальним сайтом чи місцями моле-

45

куди антитіла, виробленого стосовно цього епітопу (антигенної детермінанти). Чим ближча ця відповідність, тим інтенсивнішими є нековалентні сили між ними (гідрофобні, електростатичні тощо), і тим вищий є афінітет.

Авідність — сумарна сила, з якою зв’язані складні антигенні молекули з усією тією популяцією антитіл, вироблених на всі епітопи (антигенні детермінанти) на цій антигенній молекулі. Авідність залежить як від афінності, так і від кількості активних центрів на молекулу антигену.

Важливою властивістю антигенності є специфічність антигенів — ті особливості, якими вони відрізняються один від одного. Розрізняють наступні види антигенної специфічності. Видова специфічність забезпечує відмінність представників одного виду організмів від іншого. Прикладом групової специфічності можуть служити антигени груп крові людини. Стадіоспецифічність зумовлена антигенною відмінністю між клітинами, що перебувають на різних стадіях диференціювання. Прикладом органної специфічності може бути тиреоглобулін, а тканинної — основний білок мієліну, а також інші антигени. Крім того, існує ще так звана органоїдна специфічність антигенів, яка відображає антигенну різницю між окремими клітинними органоїдами — ядрами, мітохондріями, мікросомами.

Розрізняють також гетерогенні, або реагуючі перехресно антигени, які за своєю специфічністю спільні для різних видів організмів. Прикладом є антиген Форссмана (відкритий ним у 1911 р.) — спільний для тканин морської свинки та еритроцитів барана.

Установлено явище антигенної мімікрії (подоби) антигенів деяких видів бактерій і вірусів до антигенів тканин людини (хазяїна). Проблемі мімікрії антигенів бактерій і вірусів до антигенів людини приділено велику увагу під час пояснення механізмів розвитку аутоімунних захворювань.

Своєрідним різновидом антигенів є так звані проміжні, або комплексні. Вони виникають у результаті інтеграції вірусного геному і геному клітини-мішені з наступною експресією такого антигену на клітинній мембрані. Цей комплексний антиген може спричинити імунологічну реакцію проти клітин, уражених вірусом, що призводить до розвитку імунопатологічного процесу.

Уведені спільно, багато антигенів незалежно один від одного зумовлюють специфічні імунологічні реакції. При цьому формується імунна відповідь у вигляді продукції гуморальних антитіл до всіх уведених антигенів. Однак досить часто трапляється так, що імунна відповідь на один якийсь антиген більше виражена, ніж на інші. Це

46

явище одержало назву конкуренції антигенів. Конкуренція антигенів багато в чому залежить від кількісного співвідношення введених антигенів та інтервалів між ін’єкціями. Чим більшою є різниця в дозах антигенів, тим більше виражена конкуренція. Крім того, перевагу одержує той антиген, який вводять першим. В антигенній конкуренції важливу роль відіграють Т-лімфоцити, тому що це явище характерне тільки для тимусзалежних антигенів. Тут варто схарактеризувати поняття тимусзалежного і тимуснезалежного антигену.

У разі потрапляння до організму антиген вступає у взаємодію з імунокомпетентними клітинами — відбувається так зване розпізнавання антигену. У цьому процесі беруть участь як Т-, так і В-лімфоцити. Тимуснезалежними називають ті антигени, вироблення антитіл до яких здійснюють В-клітини без участі Т-клітин. До тимуснезалежних антигенів належать також мітогени В-лімфоцитів, що зумовлюють поліклональну стимуляцію В-клітин. Визначальним у структурі тимуснезалежних антигенів є жорсткість структури і безліч тотожних один до одного епітопів (антигенних детермінант), що є мультигаптенною обоймою.

Тимусзалежні антигени — це антигени, імунну відповідь на які здійснено з обов’язковою участю Т-лімфоцитів-хелперів і макрофагів.

Більшість відомих природних і синтетичних антигенів є тимус-залежними. До них відносять трансплантаційні антигени, сироваткові білки, бактеріальні токсини, антигени чужорідних еритроцитів, багато антигенів вірусів тощо.

Розподіл антигенів на тимусзалежні і тимуснезалежні досить умовний. Так, флагелін — білок, виділений із джгутиків сальмонел у мономерній молекулярній формі, має високу імуногенність і є тимусзалежним антигеном. У той самий час у формі полімеру з молекулярною масою понад 106 D він уже є тимуснезалежним антигеном і набуває здатності стимулювати синтез антитіл за відсутності Т-лімфоцитів.

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік