РОЗДІЛ 25. АУТОІМУННІ ЗАХВОРЮВАННЯ

Аутоімунні захворювання продовжують залишатися однією з найскладніших проблем клінічної імунології.

Протягом уже майже ста років однією з головних догм імунології, сформульованою Паулом Ерліхом, є уявлення про те, що в нормі імунна система не повинна розвивати імунну відповідь проти власних іканин, оскільки це може призвести до загибелі організму. П. Ерліх назнав це «жахом самоотруєння» (horror autotoxicus). Нині цей феномен відомий під назвою «імунна толерантність», що розвивається м ембріональний і постнатальний період і полягає в тому, що в організмі створюються умови, за яких імунна система не реагує з av і «антигенами (self-антигенами).

Таким чином, аутоімунітет характеризується втратою (порушенням, зникненням) толерантності або природної невідповідності ю власних антигенів. Як наслідок, продуковані аутоантитіла і (або) 11 н і «токсичні клітини зумовлюють розвиток захворювання.

Однак здатність імунної системи розпізнавати аутоантиген не і.імжди несе патологічний потенціал. Так, наприклад, розпізнавання ічшсііих молекул ГКГ у разі реалізації імунної відповіді, антиідіотипічна иішюнідь проти self-ідіотипів тощо — усе це дає змогу імунній системі виконати свою основну функцію імунного нагляду.

Па сьогодні описано дуже велику кількість аутоімунних захво-іноініііь. Передбачають, що імунна система за відповідних умов може іім івииути імунну відповідь проти будь-якого аутоантигену.

Аутоімунні захворювання поділяють на дві групи:

І) органоспецифічні — наприклад, тяжка міастенія, тиреоїдит Чиніімото, хвороба Грейвса (тиреотоксикоз із дифузним зобом);

.!) системні (неорганоспецифічні) — наприклад, системний и’рпоний вовчак, ревматоїдний артрит тощо.

Цо аутоімунних захворювань (неповний перелік, метою якого є пики і.іти частоту цієї патології практично у всіх галузях медицини) ии’ігжать:

І Системний червоний вовчак.

1 І’снматоїдний артрит.

3. Склеродермія.

4. Дерматополіміозит.

5. Змішані хвороби сполучної тканини.

6. Синдром Шегрена (сухий синдром).

7. Псоріаз.

8. Вітиліго.

9. Дерматит герпетиформний.

10. Пухирчатка звичайна.

11. Бульозний пемфігоїд.

12. Хвороба (синдром) Рейтера.

13. Хвороба Бехтерева.

14. Розсіяний множинний склероз.

15. Гострий (пост)інфекційний поліневрит (синдром Гійєна Барре).

16. Тяжка міастенія.

17. Тиреоїдит Хашімото (аутоімунний).

18. Хвороба Грейвса (тиреотоксикоз із дифузним зобом).

19. Цукровий діабет інсулінозалежний (І тип).

20. Аутоімунне ураження надниркових залоз (хвороба Аддісона)

21. Аутоімунна поліендокринопатія.

22. Саркоїдоз.

23. Ідіопатичний легеневий фіброз.

24. Неспецифічний виразковий коліт.

25. Хвороба Крона (регіональний ентерит).

26. Аутоімунний гастрит, тип А.

27. Первинний біліарний цироз.

28. Хронічний активний гепатит.

29. Аутоімунна ентеропатія.

30. Целіакія (глютенчутлива ентеропатія).

31. Гломерулонефрит.

32. Синдром Гудпасчера.

33. Аутоімунний орхіт.

34. Аутоімунна безплідність.

35. Первинний синдром антифосфоліпідних антитіл.

36. Аутоімунний увеїт.

37. Симпатична офтальмія.

38. Аутоімунний кон’юнктивіт.

39. Вузлуватий поліартеріїт.

40. Гігантоклітинний гранулематозний артеріїт (ревматичнії поліміалгія).

41. Перніціозна анемія.

42. Аутоімунна гемолітична анемія.

409

43. Аутоімунна тромбоцитопенія.

44. Аутоімунна нейтропенія тощо.

В одних випадках розвиток аутоімунітету (зрив толерантності) може бути первинним і стати причиною розвитку захворювання, и інших, особливо при тривалих хронічних захворюваннях (наприклад, хронічний пієлонефрит, хронічний простатит тощо), — вторинним і бути наслідком захворювання, замикаючи порочне коло патогенезу.

Нерідко в одного й того самого хворого розвивається кілька ііуюімунних захворювань, особливо це стосується аутоімунної ендокринопатії.

Аутоімунні захворювання часто асоціюються з лімфоїдною і шерплазією, злоякісною проліферацією лімфоїдних і плазматичних клітин, імунодефіцитними станами — гіпогаммаглобулінемією, селективним дефіцитом IgA, недостатністю компонентів комплементу і піцо. Системні аутоімунні захворювання часто виникають у зрілому міці.

Н пні запропоновано приблизно два десятки теорій, що пояснюють причини зриву толерантності і, як наслідок, розвитку аутоімунітету. Наведемо основні з них.

1. Теорія заборонених клонів. Відомо, що під час індукції толе-і’іііітііості на певних етапах розвитку (дозрівання) імунної системи ипібунається елімінація (руйнування) тих Т- і В-лімфоцитів, що мають аутореактивність — здатність реагувати з ауто(зе10-антигенами. Ніамовідно до теорії заборонених клонів, з тих чи інших причин v іагруднинній залозі і кістковому мозку не відбувається повна ґ’мміпація аутореактивних Т- і В-лімфоцитів, що в майбутньому, за певних обставин, може призвести до зриву толерантності.

2. Теорія секвестрованих (забар’єрних) антигенів. Відомо, що певні іканини огороджені гістогематичними бар’єрами (статеві ■.іюні, тканини ока, мозку, щитоподібної залози тощо). У зв’язку з ним під час дозрівання імунної системи антигени таких тканин не пн и актують із лімфоцитами і не відбувається елімінація відповідних

* ‘іонів клітин. У разі порушення гістогематичного бар’єру і мріїникнення антигенів у кровотік власні імунокомпетентні клітини |ю шізнають їх як чужорідні й активують весь механізм імунної

І. Теорія розладу імунологічної регуляції.

і І. Зниження функції Т-лімфоцитів-супресорів. Вважають, пін 1 лімфоцити-супресори пригнічують здатність В-лімфоцитів іірплукувати антитіла до власних тканин, підтримуючи в такий

* пін Ні Сіам толерантності. У разі зниження кількості або функції Т-

410

супресорів потенційно аутореактивні В-клітини починають реагупа ні на власні тканинні антигени, а аутоантитіла, які з’являються, призводять до розвитку аутоімунного захворювання.

3.2. Порушення функції Т-лімфоцитів-хелперів. У разі посилення іч функції можуть створюватися умови, сприятливі для ініціації віді юні/і і з боку аутореактивних В-лімфоцитів на власні антигени, навіть ні нормального функціонування Т-супресорів. Таким чином, потенцій ні можливості розвитку аутоімунітету, наявні в організмі, реалізую! м-и за рахунок нормально функціонуючих імунологічних регуляторних механізмів, які включають насамперед Т-лімфоцити — супресорн і хелпери.

3.3. В останні роки все більшої популярності набуває гін оте іа, згідно з якою в основі аутоімунної патології лежать розлади імун ної регуляції, зумовлені порушенням продукції відповідних цитокінш ПІ і П2.

4. Теорія порушення ідіотип-антиідіотипічних взаємодій. Сучасні моделі імунної відповіді припускають, що імунна система може саморегулюватись і реагувати на свої власні продукти з наступною супресією або стимуляцією цієї реакції. Відомо, що в сирова ті крові хворих і здорових осіб можна виявити антитіла до власніїх імуноглобулінів (першим антитілом такого типу, виявленим у людини, був ревматоїдний фактор). Ідіотипічна детермінанта (ідю тип) тісно пов’язана з індивідуальною структурою активного цені|>\ молекули імуноглобулінів. Спочатку вважали, що продукція аутоаі 11 н тіл до власних імуноглобулінів — результат порушення процесу розпізнавання «свого», і це є або причиною, або симптомом захно рювання. Однак згодом виявили антиімуноглобуліни в сирова ми крові здорових осіб, виходячи з чого припустили, що продукти антиімуноглобулінів є фізіологічним, а не патологічним процесом На цій основі було розроблено модель імунної системи, в ЯКІМ контрольно-регуляторні впливи залежать від безлічі взаємодіючих компонентів, а антиімуноглобуліни, спрямовані проти активною центру молекули специфічного антитіла (антиідіотипічні антитіма). відіграють основну роль. Було зроблено припущення (N.K. Erne, 1974), що розпізнавання ідіотипічних детермінант і розвиток ан і и ідіотипічнї імунної відповіді — центральний механізм контроню і регуляції біосинтезу антитіл. Ця теорія одержала назву сіткової теорії регуляції імунної відповіді. У теорії Ерне можна виділити лип основних положення:

1. Імуноглобуліни, а також імуноглобулінові рецептори на но верхні антигенреактивних Т- і В-лімфоцитів мають детермінант з (ауто)антигенними властивостями, які отримали назву «ідіотип-(ідіотипічні детермінанти).

2. В організмі передіснують лімфоцити, здатні в нормі розпізнати своїми рецепторами ідіотипові детермінанти і реалізувати анти-иютипічну відповідь. Антиідіотипічне антитіло також може бути розпізнане і до нього виробляються анти-антиідіотипічні антитіла юги, доки імунна відповідь не «згасне». Вважають, що ідіотип і ,шіи-антиідіотип є ідентичними структурами.

Дослідження останніх років підтверджують важливу роль ідіотип-аіниідіотипічних взаємодій у регуляції імунної відповіді. Необхідно шіділити наступні основні положення:

1. Антиідіотипічна відповідь розвивається одночасно зі звичайною імунною відповіддю на чужорідні антитіла.

2. Ідіотип-антиідіотипічні взаємодії зумовлюють можливість як і іимуляції, так і супресїї лімфоцитів під впливом антиідіотипічних мі і итіл. З урахуванням цих даних стає зрозумілим, що антиідіотипічна нінповідь, яка розвивається одночасно зі звичайною імунною піл повіддю, стимулюючи або пригнічуючи першу, залежно від тих мі інших обставин забезпечує її саморегуляцію за типом зворотного ім’я жу.

Таким чином, у разі здійснення імунної відповіді розвиваються ні і тіла, імунні комплекси і (або) клітинно-опосередкована імунна піл повідь. Для того щоб збалансувати ці медіатори імунопатології і не мін їм «працювати» проти власних тканин, одночасно включається ін’і уляторний механізм, що є складною сіткою Т-, В-клітин і антитіл, координованих як антиідіотипічна імунна відповідь. Цей механізм щііс иіечує контроль, необхідний для запобігання ушкодженням прііімів-мішеней під час незліченних імунних реакцій, генерованих мі чином у межах власного організму.

її сказаного стає зрозумілим, що порушення ідіотип-анти-і ікііинічних взаємодій буде сприяти розвитку аутоімунних захво-

5. Теорія поліклональної активації В-лімфоцитів. Встановлено, що і’їнміо речовин хімічної або біологічної природи здатні індукувати ік і міліцію В-лімфоцитів. Це призводить до їх проліферації і проймім шітитіл. Як правило, такі антитіла належать до IgM. Якщо ііііммчлональній активації піддалися аутореактивні В-лімфоцити, що і її и і її укують аутоантитіла, можливий розвиток аутоімунного захво-

Поліклональні активатори В-лімфоцитів

іііііомолісахарид

Очищений білок туберкуліну

Про геїн A Staphylococcus aureus

412

Білок, асоційований з ліпідом А Т-Клітинні і макрофагальні лімфокіни Fc-Фрагмент імуноглобулінів Протеолітичні ферменти (наприклад трипсин)

Поліаніони (наприклад декстрану сульфат)

Антибіотики (наприклад ністатин, амфотерицин В)

Мікоплазма

Деякі віруси і вірусні компоненти (EBV, вірус кору, БТШ) Паразити (Trypanosoma cruzi, Plasmodium malariae)

6. Теорія розвитку аутоімунітету під впливом суперантигсиіи

Бактеріальні суперантигени одержали свою назву в зв’язку зі зд.и ністю активувати велику кількість Т- і В-лімфоцитів незалежнії від антигенної специфічності цих клітин. Вище згадувалося, що іа класичного варіанту антигенного розпізнавання Т-хелпер активує і м и під впливом взаємодії ТАГРР і пептиду, який презентує АІІК м асоціації з молекулою ГКГ класу II (мал. 43). При цьому тільки один (або декілька) Т-лімфоцитів-хелперів можуть бути активованими Активація Т-лімфоцитів-хелперів під впливом суперантигеній відбувається зовсім по-іншому. У цьому разі суперантиген не поглинається АПК і не піддається звичайному перетравлюванню (процесингу) з утворенням пептиду. Він ніби обходить цей необхідним для специфічного розпізнавання етап і неспецифічно зв’язуєті^и і варіабельною частиною (3-ланцюга Т-клітинного розпізнавальної п рецептора поза його антигенспецифічною зоною (сайтом). Вні бувається своєрідне перехресне зв’язування молекул ГКГ АПК і Т-клітинним розпізнавальним рецептором. За такого механізму активації Т-лімфоцитів-хелперів можлива одночасно актинати великої їх кількості.

Таким чином, виділяють такі відмітні риси стимуляції Т-лімфи цитів під впливом суперантигенів:

1. Немає необхідності в перетравлюванні (процесингу) анти ієну в АПК.

2. Така стимуляція не залежить від антигенної специфічної н молекул комплексу HLA і Т-клітинного розпізнавального pencil тора.

3. Суперантиген здатний стимулювати в 103—104 разів більше лімфоцитів, ніж процесований антиген.

4. Алогенний (чужорідний) суперантиген може стимулювати нь хелпери (CD4+), так і кілери (CD8+) Т-лімфоцити.

5. Аутологічний (self) суперантиген може стимулювати нлі.км Т-лімфоцити-хелпери (CD4).

413

Мил. 43. Активізація Т-лімфоцитів-хелперів під впливом суперантигену: н к ласичний шлях; б — активація суперантигеном

(і. Для повноцінної стимуляції Т-лімфоцитів чужорідним супер-ііи і пі сном необхідний додатковий костимуляційний сигнал.

Чужорідні суперантигени описано для Staphylococcus aureus ігнісротоксини А, В, С тощо; токсин, що зумовлює синдром ток-і inітю шоку; ексфоліативні токсини), Streptococcus pyogenes (ерит-|і<иенний токсин, токсини А, В, С, D); для Mycoplasmae arthritidis.

Під виливом цих суперантигенів можуть розвиватися наступні ммиїркжання (стани): харчова токсикоінфекція, синдром токсичного шику, синдром лускатої шкіри, ревматична гарячка, артрит тощо.

Vu ііновлено також, що деякі пухлинні віруси, що містяться в і ічмімі клітини у формі провіруса, можуть кодувати продукцію білка, нині іумовлює стимуляцію Т-лімфоцитів як суперантиген.

І’шілядають три можливих механізми участі суперантигенів у |и і • ні 11 ку аутоімунних порушень.

І. Активізація аутореактивних Т-лімфоцитів. Доведено, що * ціґ|і.ііиигсни можуть безпосередньо активувати аутореактивні І іімфониги, які потім мігрують у відповідні тканини і спричинюють йуіінмуіпіі порушення, продукуючи цитокіни і (або) реалізуючи свою щлішону функцію.

Л. Активізація аутореактивних В-лімфоцитів здійснюється за |М«уніж гого, що суперантиген зв’язує молекули комплексу HLA

414

класу II, наявні на В-лімфоцитах, із молекулою Т-клітинного АІ IT У цьому разі активація Т-лімфоцитів відбувається без специфічної н розпізнавання антигену, а неспецифічно, під впливом супер-антиіап Проте такий Т-лімфоцит продукує відповідні цитокіни, які сприяю 11, тому, що активований аутореактивний В-лімфоцит починає про дукувати аутоантитіла. Останні утворюють імунні комплекси і. осідаючи в тканинах, зумовлюють їх ушкодження. Не виключено, їмо В-лімфоцити можуть активуватися і через власний імуноглобуліношіїї антигенрозпізнавальний рецептор.

В. Активізація АПК. Суперантигени можуть активувати АІ 1К наприклад макрофаги. Це призводить до вивільнення з них цитокіїми, супероксидних аніонів та інших медіаторів запалення. Актинати макрофагів також призводить до порушення перетравлюваним (процесингу) антигенів із наступною презентацією аутоантигеніи аутореактивним Т-лімфоцитам.

7. Теорія генетичної схильності. Відповідно до сучасних данім існує генетична детермінована схильність до розвитку аутоімуншм захворювань. Ця схильність контролюється щонайменше шістьома генами, розташованими на різних хромосомах. Частина з них розмішай в головному комплексі гістосумісності (HLA) людини, роль які» о в реалізації імунної відповіді є першочерговою. Встановлено, пі» більшість аутоімунних захворювань асоціюються з наявністю п HLA-фенотипі людини наступних антигенів: DR2, DR3, DR4 і І) К Наприклад, ревматоїдний артрит асоціюється з HLA-DR4, тиреоїли і Хашімото— із HLA-DR5, розсіяний множинний склероз — із НІ.А DR2, системний червоний вовчак — із HLA-DR3.

Доведено також, що аутоімунні захворювання розвиваюім.м набагато частіше в жінок, ніж у чоловіків. Наприклад, частот системного червоного вовчака в жінок у 6—9 разів виша, ніж і чоловіків. Вважають, що в даному разі важливу роль відігранії і, статеві гормони.

У рамках теорії генетичної схильності висунуто декілька гіпоїс і, що пояснюють участь продуктів HLA-комплексу в патогеис и захворювань взагалі й аутоімунних зокрема.

А. Відповідно до рецепторної гіпотези, однієї з най раннішім, певні HLA-антигени є рецепторами для вірусів, що полегшую її. їх фіксацію і проникнення в клітину. Ця гіпотеза має багні о аргументів як на свою користь, так і проти. Наприклад, при такому захворюванні явно вірусної етіології, як поліомієліт, а також при інфекційному мононуклеозі вірогідної кореляції з НІА-антигеинми не виявляють.

415

А. Гіпотеза про модифікацію (зміни) аутологічного, свого, антигену (altered self). Відповідно до цієї гіпотези, модифікований аутологічний ш і и і єн розпізнається імунною системою як чужорідний (non-self), inn призводить до зриву толерантності.

Н. Гіпотеза про вплив гіпотетичного Ir-гена на схильність до чиї»орювань (порушення селекції антигенних детермінант, наявність мр- у репертуарі Т-лімфоцитів, порушення супресії, опосередко-шііюї Т-лімфоцитами).

/’. Гіпотеза про вплив «некласичних генів», що картуються в межах системи HLA. Наприклад, гени HSP-70, ПНФ, недостатність < 4А, С2 асоціюються із системним червоним вовчаком і піогенною інфекцією.

Я. Теорія молекулярної мімікрії. Термін «мімікрія» у свій час було шнропоновано для пояснення подібності, ідентичності антигенних ісіермінант деяких мікроорганізмів антигенним детермінантам «її імїна, у зв’язку з чим їх розпізнавання імунною системою не іііибуиається, що й зумовлює розвиток інфекційного захворювання. I In піогодні теорія молекулярної мімікрії представлена в двох варіанти (мал. 44).

А. Відповідно до першого варіанта теорії, деякі мікроорганізми і іііі но мають перехресну реактивність з антигенними детермінантами і ні її ні, можливо, не за рахунок ідентичності, а за рахунок досить ііиімжсної подоби (гомології). Ця обставина має своє пояснення. І пісно, найголовніша (і, очевидно, початкова) роль імунної іпсісми полягає в тому, щоб захистити організм від інфекцій: і» ніжні клітини імунної системи — Т- і В-лімфоцити — оснащені пі і ін і нрозпізнавальними рецепторами різної специфічності, що

Чужорідні шітигени (non-self)

Власні

антигени (self)

Змінені власні антигени (modified self)

Перехресна

реактивність

Перехресна

реактивність

Чужорідний

(•ІІІТПП

Власний епітоп

Змінений власний епітоп

НІруси, бактерії, Вільні радикали, N0,

і риби, паразити ксенобіотики, інфекція

Мм -і-і Гиль мімікрії в розвиткові аутоімунітету (пояснення в тексті)

дозволяє їм розпізнати будь-який інфекційний агент, який проник в організм.

Розпізнавши чужорідний агент, імунна система захищається двома основними механізмами: 1) продукцією гуморальних антитіл. 2) генерацією цитотоксичних Т-лімфоцитів. За першого механізму захисту антитіла уражують позаклітинні інфекційні агенти та їх ток сини, створюючи імунні комплекси; за другого механізму для моря тунку всього організму цитотоксичним Т-лімфоцитам доводиться руйнувати власні клітини, в яких ховаються внутрішньоклітинні збудники.

Таким чином, імунітет до інфекційних агентів досить часто мк тить імунологічний компонент у вигляді або імунних комплексні, або цитотоксичних Т-лімфоцитів. Звідси випливає, що, розвиваючи протиінфекційну відповідь, імунна система повинна вибирати силу з якою вона захищається: відповідь повинна бути достатньою для елімінації збудника, але нешкідливою для організму. Цей балат залежить від багатьох умов: а) ступеня вираженості й тривалості інфекції; б) пошкоджувальної дії патогену і ступеня імунної відповіді

в) кількості й значущості клітин хазяїна, зруйнованих під час спроби елімінації внутрішньоклітинного збудника.

Мікроорганізми експресують безліч антигенів, подібних, якщо не ідентичних, до антигенів хазяїна. Якби всі Т-і В-лімфоцити, здапн реагувати з цими антигенами, були еліміновані в період створені пі толерантності, то захисну здатність імунної системи було б порушено, що дозволило б цим мікроорганізмам безперешкодно прониклої в організм. Однак це не так: Т- і В-лімфоцити, які розпізнають інфекційні агенти, що мають антигени, подібні до антигенів хазяїна (антигени, що перехресно реагують), можуть реагувати з власними клітинами, тобто, володіють аутореактивністю.

Таким чином, під час створення толерантності в ембріональним і ранній постнатальний період повного руйнування аутореактиніпн Т- і В-лімфоцитів не настає. Зберігши аутореактивні Т- і В-лімфо цити, організм розширює можливості імунної системи протистой ні інфекційним агентам з подібними антигенними структурами. І. як наслідок, розвиток протективної антиінфекційної імунної відновнії за певних умов може призводити до розвитку аутоімунної відновнії (табл. 37).

Однак варто враховувати, що далеко не завжди аутоімуим.і відповідь (особливо у вигляді продукції гуморальних аутоантитіл пісня інфекційних захворювань) завершується розвитком аутоімунної о захворювання.

Б. Відповідно до другого варіанта теорії молекулярної мімікрії власні (ауто, self) антигени хазяїна можуть модифікуватися під впливом

417

Таблиця 37. Приклади молекулярно? мімікрб при аутоімунній патології в людини

Захворювання

Self-антиген

Non-self-антиген

Розсіяний склероз

Основний білок мієліну

Вірус гепатиту В, полімераза, фосфоліпідний білок Saccharomyces cerevisial, білок CRMI

1 нсулінозалежний цукровий діабет

Декарбоксилаза

глутамінової

кислоти

CoxsacKie virus, білок 32-С

1 Ісрвинний біліарний цироз

Піруватдегідрогеназ-ний комплекс (РДС-Е2)

Е. соіі, білок РДС-Е2

Ревматична гарячка 11 залученням серця

Білки кардіального міозину

(1-Гемолітичний стрептокок, М-білок

Хвороба Chagas

Важкі ланцюги

кардіального

міозину

Trypanosoma cruzi, білок ВІЗ

річних факторів: тривалого впливу інфекційних агентів, вільних рачикалів, нітрогену оксиду N0, ксенобіотиків, лікарських засобів, факторів навколишнього середовища (іонізуюче й ультрафіолетове иш іромінювання, низька температура тощо). У результаті таких впли-іііа аутоантигени змінюються і розпізнаються імунною системою як чужорідні (non-self). Аутоантитіла, які продукуються, і цитотоксичні чімфоцити зв’язуються не лише з модифікованими аутоантигенами, а не і з прямими аутоантигенами за рахунок перехресної реактивності (мімікрії, подоби).

Н імунологічних механізмах ушкодження тканин при аутоімунних иорюваннях беруть участь усі ті ефекторні механізми, якими імунна і не і ома захищає організм від екзогенної інтервенції, — гуморальні пі і тіла, імунні комплекси, цитотоксичні Т-лімфоцити і цитокіни. V розвитку патологічного процесу зазначені фактори можуть діяти чк нарізно, так і спільно.

У разі прямої дії аутоантитіл на клітини і тканини організму, як правило, активується система комплементу, що сприяє їх руйнуванню. Можливим є варіант «включення» механізму антитілозалежного я ні і шіно-опосередкованого лізису, тобто за участі К-клітин. У деяких іішіадках аутоантитіла, спрямовані проти функціонально значущих мі і піших рецепторів, стимулюють або інгібують спеціалізовану ф\ акцію клітин без її руйнування.

У тому разі, коли формуються циркулюючі імунні комплекси які складаються з аутоантигену й аутоантитіл, різні причини можу 11, призводити до їх осідання в мікроциркуляторному руслі різник органів (нирка, суглоби, шкіра тощо) або в місцях гемодинамічнп напружених, із вираженим турбулентним перебігом (біфуркації відходження великих судин тощо). У місцях відкладення імунних комплексів активується комплемент, накопичуються гранулоцити і моноцити, що виділяють різні ферменти. Усе це зумовлює загибелі клітин «шокового» органа.

Дозрівання цитотоксичних Т-лімфоцитів призводить до їх накопичення в ураженій тканині (навколосудинна інфільтрація) із наступним розвитком кілінгового ефекту, залученням великої кількості клітин запалення.

В останні роки в розвитку аутоімуннош пошкодження клітин і тканин велику увагу приділяють прозапальним цитокінам — ІЛ-1. ПНФ-а, у-ІНФ, ІЛ-2, а також “увімкненню” механізмів апоптозу Сьогодні є докази того, що аутоімунні пошкодження тканин можу 11, бути реалізовані за рахунок механізму неспецифічного зв’язування Fas + FasL і включення апоптозу. Зумовлено це тим, що на поверхні клітин, наприклад В-клітин підшлункової залози, й олігодендроциті и під впливом різних стимулів (насамперед цитокінів) з’являється Fas-рецептор. Аутореактивні Т-лімфоцити, що експресують Fasl., можуть зв’язуватися з Fas-рецептором та індукувати апоптотичіп смерть клітин-мішеней.

Цікаві також наступні спостереження. Вважають, що конститутинп;і (споконвічна) експресія FasL на поверхні клітин привілейованих органів (наприклад очей, яєчок) носить захисний характер, дозволяючи індукувати апоптоз у Fas-позитивних лімфоцитів піл час їх проникнення у відповідні тканини. Але наявність на поверхні однієї й тієї самої клітини Fas-рецептора і FasL може бути причиною аутокринного суїциду такої клітини. Подібний механізм розглядаю 11, як одну з причин розвитку тиреоїдиту Хашімото (на тироцитах і FasL, а за певних впливів на мембрані тироцитів починають сильно експресуватися Fas-рецептори).

Наявність аутоантитіл сама по собі ще не вказує на розвиток захворювання. У невисоких титрах аутоантитіла постійно виявляю 11, у сироватці крові здорових осіб, і вони беруть участь у підтримці гомеостазу, забезпечують виведення продуктів метаболізму, ідіотиінч ний контроль та інші фізіологічні процеси.

Згідно з наведеними даними, визначають поняття «аутоімунниіі процес» і «аутоімунне захворювання»:

419

• аутоімунний процес (аутоімунітет) — це форма імунної відповіді, індукована аутоантигенними детермінантами в умовах норми і патології; і одним із механізмів підтримки гомеостазу. Вираженість аутоімунних процесів в умовах норми незначна;

• аутоімунне захворювання — це патологічний процес, у патогенезі якого важливу роль відіграють аутоантитіла і (або) клітинна аутоімунна нідповідь.

Ознаки, за якими те чи інше захворювання можна віднести до розряду аутоімунних, сформульовано ще Л. Вітебською (1961):

1. Наявність аутоантитіл або цитотоксичних Т-лімфоцитів, спрямованих проти антигену, асоційованого з даним захворюванням.

2. Ідентифікація аутоантигену, проти якого спрямована імунна нідповідь.

3. Перенесення аутоімунного процесу за допомогою сироватки, що містить антитіла або цитотоксичні Т-лімфоцити.

4. Можливість створення за допомогою введення аутоантигену і;кспериментальної моделі захворювання з розвитком відповідних морфологічних порушень, характерних для захворювання.

Загальні принципи імунолабораторної діагностики аутоімунних і.іхиорювань грунтуються на наступних ознаках:

1. Наявність специфічних аутоантитіл.

2. Наявність специфічної клітинної сенсибілізації (виявляють м допомогою РБТ і тесту інгібіції міграції лейкоцитів у присутності шшювідного аутоантигену).

3. Підвищення рівня у-глобуліну і (або) IgG.

4. Зміна кількості Т-хелперів і Т-супресорів, що призводить до и пі нищення імунорегуляторного індексу.

5. Зниження рівнів СЗ і С4.

6. Відкладання імунних комплексів в уражених тканинах (IgG, іиМ, СЗ, С4, фібрин).

7. Лімфоїдно-клітинна інфільтрація уражених тканин.

Н. Визначення HLA-фенотипу.

У табл. 38 наведено деякі аутоімунні захворювання, антигени, ми икі розвивається імунна відповідь при даному захворюванні, і III Л-антигени, які виявляють найчастіше при даному захворюванні І ирочкою позначено антигени, причинну роль яких у розвитку ауто-імунітсту доведено).

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік