РОЗДІЛ 39. БРОНХІАЛЬНА АСТМА

Упродовж останніх десятьох років у всьому світі спостерігають підвищення захворюваності на бронхіальну астму (БА) й летальності від неї.

Так, наприклад, згідно з даними американських джерел в Америці налічується понад 14 млн хворих з БА (включаючи 4 млн дітей). Протягом одного року це зумовлює:

— понад 14 млн візитів до поліклініки;

— понад 445 000 госпіталізованих осіб;

— 1,2 млн викликів швидкої допомоги;

48- 6-1765

754

— 10 млн днів, пропущених у школі;

— 28 млн пропущених робочих днів;

— понад 5000 смертей.

Через це протягом кількох років робилися спроби узгодження думок учених щодо методів діагностики й лікування БА.

У результаті в 1991 р. групою експертів кількох національних інститутів охорони здоров’я США було розроблено «Довідник з діагностики й лікування бронхіальної астми», на основі якого було підготовлено міжнародну доповідь, прийняту в 1992 р., і «Звіт про міжнародну угоду з діагностики й лікування бронхіальної астми».

Зі згаданого звіту випливає, що БА — це генетично-детерміноване запальне захворювання дихальних шляхів, яке вирізняється:

— наявністю зворотної обтурації бронхів;

— наявністю алергійного процесу в ділянці слизової оболонки бронхів;

— чутливістю бронхіального дерева до різних факторів середовища — гіперреактивністю бронхів. У цьому визначенні привертають увагу два елементи, що мають важливе практичне значення для лікування БА:

1) захворювання трактують не як епізодичне (нападоподібне), а як хронічний процес, що перебігає також у безсимптомні періоди;

2) астму визначають як захворювання алергійну-запальної етіології, що грунтується наявності (навіть у легких випадках) у слизовій оболонці бронхів клітинних інфільтратів, які містять еозинофіли, тканинні базофіли (лаброцити) і лімфоцити.

Таке розуміння сутності БА сприяє радикальній зміні трактування імунопатогенезу захворювання й терапевтичних впливів. Отже, основною метою лікування стає не усунення симптомів хвороби (нападів ядухи), як це було дотепер, а пригнічення запального процесу, на якому грунтуються ці симптоми.

БА образно можна уявити у вигляді айсберга, верхівку якого формують утруднене дихання, кашель і диспное. Основу цього айсберга занурено глибоко в море і вона представлена запаленням слизової оболонки дихальних шляхів, бронхіальною гіперреактивністю й обструкцією дихальних шляхів (див. мал. 67).

КЛІНІЧНА КАРТИНА

Найтиповіша ознака БА — напад експіраторної ядухи, що виникає як під час впливу на організм алергену, так і в разі подразнення рецепторів трахеї й великих бронхів яким-небудь неалергійним фактором (холод, різкий запах). Головна роль у

755

Мал. 67. Схематичне відтворення клінічних проявів і патогенезу БА

формуванні чітко вираженого нападу ядухи належить поширеному бронхоспазму. Тому напад астми починається раптово й швидко припиняється після застосування лікарського препарату, який розширює бронхи. У багатьох хворих розвиткові нападу ядухи передують продромальні явища — вазомоторні порушення носового дихання, сухий нападоподібний кашель, відчуття дертя по ходу трахеї й у гортані. Іноді напад ядухи починається вночі, хворий прокидається від відчуття стиснення в грудях, у нього виникає ядуха, він змушений сісти в постелі; на відстані чутно свистячі хрипи.

Під час нападу вдих швидкий і рвучкий. За коротким і сильним вдихом — тривалий, дуже утруднений активний видих. У диханні беруть участь допоміжні м’язи пояса верхніх кінцівок, м’язи передньої черевної стінки. Грудна клітка ніби застигає в положенні вдиху. Під час об’єктивного дослідження відзначають ознаки гострого здуття легенів із підвищеною їх повітряністю (коробковий перкуторний звук, опущення нижніх меж легенів, послаблення дихальних шумів). У легенях на тлі послабленого везикулярного або жорсткого дихання вислуховують різнотемброві сухі свистячі хрипи. У більшості хворих на момент нападу ядухи мокротиння не відкашлюється. Лише після купірування нападу починає відходити в’язке мокротиння у мізерній кількості.

У деяких хворих, особливо в осіб літнього віку, чітко виражені напади ядухи можуть бути відсутні, а спостерігається пролонгована минуща експіраторна задишка. Хворі відзначають утруднення дихання, що триває протягом годин, днів і навіть тижнів. Нерідко подібний перебіг захворювання відзначають при сенсибілізації організму до продуктів (нутритивна БА), а також при алергії до домашнього пилу.

48*

756

ФАКТОРИ РИЗИКУ

Останніми роками доведено, що необхідною умовою для розвитку атопічної БА є спадкова схильність. Давно відомо, що ризик появи БА в дитини від батьків, які мають ознаки атопії, у 2—3 рази вищий, ніж у дитини від батьків, які їх не мають. Описано різні варіанти успадкування схильності до БА. Сьогодні переважним вважають полігенне успадкування. У табл. 73 підсумовано дані про найзначніші гени, функція продуктів яких так чи інакше пов’язана зі схильністю до БА або до атопії (кількість таких генів — кандидатів на детермінованість схильності до атопії — досягла 14).

На підставі наведених даних вважають, що генетична основа схильності до БА представлена комбінацією генетично незалежних складових хвороби: схильність до розвитку атопії, продукції IgE-антитіл певної специфічності і бронхіальної гіперреактивності. Ще раз відзначимо, що гіперреактивність дихальних шляхів — це відповідь дихальних шляхів у вигляді спазму на різні хімічні, фізичні або фармакологічні подразники. Основні гени схильності містяться в хромосомах 5 і 11, причому особливу роль відіграє кластер (сукупність)

Таблиця 73. Локалізація й функція найзначніших генів, що зумовлюють схильність до атопіі

Ген

Локалізація

Функція

Рецептор до ІЛ-2

Цитокіновий рецептор

CD28

2q

Костимулятор проліферації Т-клітин

ІЛ-З, 4, 5, 9, 13

5q

Переключення В-клітин на продукцію IgE. Проліферація тканинних базофілів (лабро-цитів). Посилення міграції і виживаності еозинофілів

ADRB2

|),-Адренорецептор

GRL

Глюкокортикоідний рецептор

HLA-регіон

Антигенна презентація

ПНФ

Медіатор запалення

5-Ліпоксигеназа

Центральний фермент у синтезі лейкотріенів

FceR/beta

11 q

Рецептор до IgE високої афінності

NO-синтаза

12q23.2

Прозапальний агент. Бронходилататор

у-ІНФ

Інгібітор продукції ІЛ-4

Рецептор до ІЛ-4

Посилення продукції IgE під впливом UI-4

генів ІЛ-4. Кожний із генетичних факторів схильності підвищує ймовірність захворюваності на БА, а їхня комбінація призводить до високого ризику реалізації захворювання за мінімальної участі факторів навколишнього середовища.

Водночас також визначається дуже важлива роль факторів ризику навколишнього середовища в реалізації схильності до захворювань (значущість якої посилюється з урахуванням можливості профілактики появи захворювання на цьому рівні).

Відповідно до результатів шкірних тестів значної кількості досліджень близько ЗО % осіб мають приховану сенсибілізацію. Однак лише у половини осіб з цієї схильної до алергії популяції наявні клінічно виражені симптоми алергопатології, причому тільки 1/4 з них (тобто, в цілому близько 5 % від усієї популяції) мають симптоми БА, у тому числі у вигляді симптоматичної бронхіальної гіпер-реактивності. Отже, навіть незважаючи на наявність сенсибілізації до побутових алергенів (що є головним фактором ризику розвитку БА), лише незначна частина таких осіб хворіють на БА.

Сьогодні всі зовнішньосередовищні фактори ризику появи БА поділено на три великі групи: індуктори, посилювачі й тригери (схема 21).

Схема 21. Роль іщукторів, посилювачів, тригерів у розвиткові БА

Індуктори Інгаляційні алергени, деякі харчові алергени

Посилювачі

Риновіруси, озон, ендотоксин, дизельні частинки

Тригери’

Фізичне навантаження, холодне повітря, гістамін, метахолін, пасивне тютюнопаління, різкі запахи, зміна метеоситуації

Індивідуум з генетичною схильністю

І

Імунна відповідь Th2, IgE, IgG4

I I

Запалення

Th2, базофіли, еозинофіли

Утруднене дихання

‘ Індуктори й посилювачі за певних умов діють як тригери

758

Індуктори — чужорідні білки або хімічні частинки з незначною молекулярною масою, які здатні в індивіда з генетичною схильністю індукувати імунну відповідь, активуючи ТЬ2 й продукцію IgE,

IgG4

До групи індукторів належать усі інгаляційні алергени, деякі харчові алергени, а також гриби Aspergillus, Altemaria, дерматофіти тощо. Доведено, що повторний контакт з індукторами призводить до локального збільшення кількості еозинофілів у стінці дихальних шляхів і розвитку алергійного запалення.

Посилювачі — агенти, присутні в навколишньому середовищі, що мають здатність посилювати або навіть спричинювати запалення дихальних шляхів. їхня основна відмінність від індукторів полягає в тому, що вони нездатні спричинювати імунну відповідь із переважанням функції ТЬ2 й продукцією IgE. Найпоширенішими представниками посилювачів є риновіруси, ендотоксини, озон і дизельні частинки.

До традиційних тригерів належать агенти, здатні посилювати гіперреактивність дихальних шляхів на короткий період часу без прискорення розвитку запальної реакції в стінці дихальних шляхів. До таких агентів належать гістамін, метахолін, дистильована вода й гіпертонічний розчин. Крім того, до них належать фізичні вправи, особливо за умов сухого повітря, вдихання холодного повітря, а також тютюнопаління, в тому числі пасивне.

Отже, ні посилювачі, ні тригери самі по собі або разом нездатні призвести до розвитку БА. Однак їхня роль як факторів ризику в осіб з генетичною схильністю значна.

Виявлення будь-якого з перелічених вище факторів ризику надає неоціненну допомогу в проведенні активних профілактичних заходів, сприяє значному зниженню частоти загострень БА.

ІМУННІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ

Сьогодні доведено, що розвиток БА пов’язаний із гіперреактивністю великих і дрібних бронхів, зумовленою хронічним запаленням, що координується ТЬ2.

Що призводить до домінування ТЬ2, остаточно не з’ясовано. Хоча існує багато претендентів на роль пускової ланки ТЬ2-опосередкованої імунної реакції, починаючи з особливостей антигену (алергену) і його дози й закінчуючи спонтанним ендогенним розвитком лаброцитів у напрямку ТЬ2 під впливом відповідного цитокінового тла, наявного в організмі (насамперед ІЛ-4).

Як уже неодноразово згадувалося, Th2характеризуються особливим профілем секреції цитокінів, зокрема ІЛ-4 і ІЛ-5, що відіграють ключову роль у розвитку алергійного запалення. ІЛ-4 є основним цитокіном, що забезпечує переключення В-лімфоцита на синтез IgE. Останні, зв’язуючись із FceRI тканинних базофілів (лаброцитів), призводять при наступному зв’язуванні з алергеном до вивільнення медіаторів, що спричинюють гострі алергійні прояви й готують розвиток пізньофазової реакції із залученням запальних клітин.

Медіатори ранньої фази алергійної реакції І типу та їхній біологічний ефект подано в табл. 74.

ІЛ-5 вибірково активує еозинофіли, які є другими основними ефекторними клітинами алергійного запалення. Перший тканинний базофіл (лаброцит) та еозинофіл у процесі активації продукують набір

Таблиця 74. Медіатори ранньої фази алергійної реакції і типу та їхній біологічний ефект

Медіатори

Біологічний ефект

І. Виділяються з гранул базофілів обох типів

Гістамін

Вазодилатація, посилення судинної проникності, свербіж, бронхоспазм

Протеази-триптази

Руйнування базальної мембрани кровоносних судин, посилення вивільнення гістаміну й міграції еозинофілів

Гепарин

Формування комплексу з протеазами (гепариназа), руйнування міжклітинного матриксу, блокада вивільнення медіаторів

Еозинофільний хемотаксичний фактор А

Хемотаксис еозинофілів

Нейтрофільний хемотаксичний фактор

Хемотаксис нейтрофілів

II. Утворюються під час руйнування фосфоліпідів клітинних мембран

Простагландин D2

Посилення судинної проникності, бронхоспазм

Лейкотрієни С4, D4, Е4

Посилення судинної проникності, бронхоспазм, посилення міграції еозинофілів

Тромбоцитакгивуючий фактор (ТАФ)

Бронхоспазм, залучення (атракція) еозинофілів

760

Таблиця 75. Основні пари адгезивних молекул і їхній ефект

Лімфоцити

Ендотеліальні клітини

Ефект

CLA (глікопротеїн)

ELAM-1

(родина селектинів)

Уповільнення руху клітин (rolling)

VLA-4 (родина інтегринів)

VCAM-1 (суперродина імуноглобулінів)

Прилипання (адгезія) клітин

LFA-1 (родина

ІСАМ-1 (суперродина

Адгезія і діапедез

інтегринів)

імуноглобулінів)

(трансміграція клітин у міжклітинний простір)

Таблиця 76. Клітини й цитокіни, що беруть участь у пізній фазі алергійного запалення в слизовій оболонці дихальних шляхів

Клітини

Цитокіни

Макрофаги

ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-10, ГМ-КСФ

Thl

ІЛ-2, у-1НФ, ГМ-КСФ, ПНФ

Th2

ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-6,1Л-9, ІЛ-10, ІЛ-13, ГМ-КСФ

Тканинні базофіли (лаброцити)

ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-8, ІЛ-10, ПНФ, ГМ-КСФ

Еозинофіли

ГМ-КСФ, ІЛ-3, ІЛ-5, ІЛ-4, ІЛ-8, ТФР-Р

Епітеліальні клітини дихальних шляхів

ІЛ-ір, ІЛ-6, ГМ-КСФ, ПНФ-а, еотаксин, RANTES

цитокінів, подібний до того, що продукують ТЬ2. Тим самим вони підтримують утворення ТЬ2, синтез IgE, сенсибілізацію тканинних базофілів і участь еозинофілів у розвитку запалення.

В активації еозинофілів беруть участь такі цитокіни, хемокіни й протизапальні медіатори, як ІЛ-5, ГМ-КСФ (ІЛ-3), еотаксин, ТАФ, С5а і СЗа. Під впливом хемокінів еозинофіли прямують до вогнища запалення. Водночас під впливом цитокінів на еозинофілах і ендотеліальних клітинах з’являються молекули адгезії, які спочатку сприяють зупинці еозинофілів, потім їхньому тісному прикріпленню до ендотеліоцитів і наступному проникненню (трансміграції) у тканину. Сьогодні роль адгезивних молекул у розвитку запалення (у тому числі алергійного) дуже активно вивчається як з погляду пояснення механізмів взаємодії клітин, так і в аспекті пошуку нових підходів до лікування запального процесу. У табл. 75 наведено основні пари адгезивних молекул, які

з’являються на ендотеліальних клітинах і лімфоцитах, а також ефект від взаємодії клітин під впливом цих молекул.

У місці запалення еозинофіли вивільнюють токсичні білки: катіонний білок еозинофілів, основний білок, еозинофільний нейро-токсин і реактивні зразки кисню. Усе це призводить до пошкодження тканин і підтримання запалення.

У підтриманні й подальшому розвиткові запалення в слизовій оболонці дихальних шляхів також беруть участь Т-лімфоцити, макрофаги, епітеліальні клітини і цитокіни, що продукуються цими клітинами. У табл. 76 наведено назви клітин і цитокінів, які вони секретують, що беруть участь у реалізації пізньої фази алергійного запалення.

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                

ПАТОМОРФОЛОГІЯ

БА характеризується ушкодженням миготливого епітелію; збільшенням кількості еозинофілів, тканинних базофілів і бокалоподібних клітин, лімфоцитів і макрофагів; проліферацією міофібробластів; відкладенням колагену в базальній мембрані та її стовщенням; гіпертрофією і гіперплазією гладенької м’язової тканини бронхів; набряком слизової оболонки, склерозуванням підслизового прошарку й перибронхіальної тканини.

Таким чином, запальна реакція дихальних шляхів, що почалась як алергійна реакція І типу, згодом набуває всіх ознак алергійної реакції IV типу.

Розрізняють чотири механізми бронхіальної обструкції:

1) гострий бронхоспазм;

2) підгострий набряк;

3) хронічне формування слизових пробок;

4) незворотна перебудова бронхіальної стінки.

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік