ВАРІАНТИ КЛІНІЧНОГО ПЕРЕБІГУ ВІРУСНОГО ГЕПАТИТУ

Клінічна картина гострого вірусного гепатиту значною мірою залежить від типу збудника та стану імунної системи хворого.

І Іри цьому оцінити захворюваність на різні форми вірусних гепатитів можна лише на підставі єдиної класифікації. Загальноприйнятої класифікації гострих вірусних гепатитів, на жаль, немає. Потребам клінічної практики найкраще відповідає класифікація С.Н. Сорин-сона (1998), яку створено з урахуванням етіології гепатиту та маніфестності інфекційного процесу, патологічні процеси згруповані їв натогене-тичним механізмом. Оцінюють тяжкість, перебіг та наслідки захворювання (схема 12).

Типоспецифічний характер імунітету визначає можливість поєднаних та повторних інфікувань іншими вірусами із розвитком мікст-гепатитів. Найчастіше зустрічаються мікст-гепатити HBV/HDV, 11I1V/HCV, HCV/GV-C, рідше — HBV/HDV/HCV-гепатит тощо. Мікст-гепатит завжди обтяжливий фактор, що визначає перебіг та наслідки захворювання. У разі встановлення такого діагнозу слід:

• оцінити фазу розвитку кожної інфекції;

• визначити гостроту перебігу захворювання;

• розмежувати ко- та суперінфекції (коінфекція відповідає плночасному поєднаному інфікуванню обома вірусами, супер-ніфскція — нашаруванню нової її форми).

Іалежно від наявності чи відсутності клінічних проявів захворювання виділяють маніфестні та латентні форми вірусних іпміитів. Латентні форми об’єднують субклінічну й інапарантну і ці|іvcoi юсійство) форми. Критерії розмежування цих форм наведено у іііПл. 35.

і.іхворюванням, спричиненим вірусами із прямою цитопатичною ти. на гепатоцит (головним чином А і Е з ентеральним шляхом

Схема 12. класифікація вірусних гепатитів (за С.Н. Соринсоном, 1998)

оо

О

I4J

Клінічно маніфести і форми

Субклі нічна форма

Інапарантна

форма

^-1

303

Габлищ 35. Критерії розмежування клінічних маніфестних і латентних форм вірусних гепатитів

Форми

Клінічні

відхилення

Параклінічні неспецифічні ознаки

Специфічні

маркери

Маніфесті

Реєструються

Реєструються

Реєструються

Субклінічні

Відсутні

Реєструються

Реєструються

Інапарантні

Відсутні

Відсутні

Реєструються

передачі, меншою мірою D, шо є кров’яною інфекцією із множинними шляхами передачі), притаманний коротший інкубаційний період. Так, гепатит А має інкубаційний період 10—40 днів, найчастіше — 25—30; гепатит Е — 14—56, найчастіше — 35—40 днів, гепатит D — у середньому 35 днів.

Вірус гепатиту В, що справляє імуноопосередковану цитолітичну дію на гепатоцити, передається парентеральним шляхом, спричинює іахворювання із подовженим інкубаційним періодом — 45—160 днів, найчастіше — 3—4 міс.

Вірус гепатиту С теж справляє пряму цитолітичну дію на клітини печінки, але, як зазначалося, при розвитку Н CV-інфекції гальмується клітинна ланка імунної відповіді та клінічні прояви визначаються апоптозом вірусспецифічних Т-клітин. За цих умов коливання тривалості інкубаційного періоду значні, його визначення часто утруднюється торпідним, латентним або малосимптомним перебігом захворювання.

Таким чином, у взаємодії збудник — організм саме імунологічним факторам належить пріоритет у визначенні тривалості інкубаційного періоду гострого вірусного гепатиту.

Будь-який вірусний гепатит може мати гострий або хронічний перебіг.

Гострий вірусний гепатит у свою чергу може перебії’ати циклічно або прогредієнтно.

Оптимальним варіантом для хворого є гострий циклічний період захворювання зі швидким (у межах 1—1,5 міс) припиненням реплікації вірусу, його елімінацією та повного санацією організму.

Гепатитам А та Е притаманний саме циклічний перебіг захворювання, для гепатитів В, С, D такий перебіг є одним із можливих варіантів.

Гострий прогредієнтний перебіг менш сприятливий. Фаза активної реплікації вірусу зберігається протягом 1,5—3 міс. Процес

може завершитися припиненням реплікації вірусу, санацією орга нізму й одужанням. У деяких хворих із прогредієнтним перебігом захворювання переходить у хронічний гепатит. Проіредієнтний переби гепатиту слід відрізняти від затяжного, який хоча й характеризується підвищенням рівня АлАТ та відхиленням інших неспецифічних тестів, але не супроводжується реплікацією вірусу.

Хронічний перебіг вірусного гепатиту встановлюють за умов перебігу інфекційного процесу протягом 6 міс та більше і визначають виключно при гепатитах В, С, D. Значною мірою він зумовлюється особливостями імунологічних механізмів. Тривала персистенція вірусу, за деякими даними, прискорює процеси апоптозу, що скоро чує тривалість життя гепатоцитів.

Перш за все клініцисту необхідно з’ясувати, який патологічний механізм переважає у розвитку жовтяниці, що може бути зумовлена цитолізом гепатоцитів або холестазом. Необхідно встановити цей факт для обгрунтування плану лікування хворого та вибору раціональних терапевтичних засобів.

Цитоліз спричинюється як прямою, так і імуноопосередкованою дією вірусів на гепатоцити.

Холестаз — порушення відтоку жовчі з наступним накопиченням не тільки жовчних пігментів, а й інших компонентів жовчі — жовчних кислот, холестерину, екскреторних ферментів, міді (при вірусних гепатитах завжди гепатоцелюлярної етіології), який встановлююті. за допомогою ультразвукового дослідження (розширення жовчних проток).

Типовій жовтяничній формі захворювання відповідають три періоди: переджовтяничний, жовтяничний і відновний.

Безжовтянична форма вірусних гепатитів характеризується відсутністю ознак жовтяниці, часто залишається нерозпізнаною, тому є джерелом підтримки високого епідеміологічного потенціалу.

Гострий вірусний гепатит А характеризується переважно легким ступенем перебігу з ранньою реконвалесценцією та повним одужанням у терміни до 1,5—2 міс від початку захворювання без загрози хронізації. Може перебігати клінічно маніфестно, з жовтяницею або без неї, субклінічно й інапарантно. Інапарантні форми найчастіше діагностують у новонароджених, що характерно й для інших інфекцій, спричинених пікорнавірусами.

Гострий вірусний гепатит В може перебігати циклічно — сприят ливий варіант, який завершується одужанням, або мати про-гредієнтний перебіг, який є потенційно несприятливим, часто спричинює хронізацію захворювання.

При циклічному перебігу період загострення вірусного гепатиту В відповідає розвитку імунної відповіді, лізису інфікованих гепатоцитів, що підтверджується підвищенням рівня АлАТ. У разі сприятливого перебігу за 3—4 тиж відбувається пригнічення реплікації HBV у і спатоцитах, що клінічно визначається одужанням. Гострий гепатит Н із циклічним перебігом розвивається в осіб з адекватною імунною відповіддю — швидкою або сповільненою, перебігає з клінічно маніфестними проявами хвороби та завершується одужанням. При швидкій імунній відповіді — середньотяжка, при сповільненій — легка форма захворювання.

Прогредієнтний варіант вірусного гепатиту В характеризується малосимптомним перебігом з високою реплікативною активністю вірусу, яка тривало зберігається. Відповідає низькій імунній відповіді.

Фульмінантна форма вірусного гепатиту В — найтяжчий варіант іеиатиту із надгострим перебігом та найчастіше із передбаченими її- цільними наслідками. Такий блискавичний розвиток захворювання маг свої причинні механізми. Серед них слід зазначити HDV-і упсрінфекцію, високу інфекційну дозу HBV (післятрансфузійне шраження), а також інфікування мутантними штамами вірусу.

Однак для приматів у генезі фульмінантного варіанту вірусного і «■ матиту В важливе значення мають не стільки особливості харак-іеристики збудника, скільки надмірна, перш за все гуморальна, імунна відповідь. Для більшості хворих із фульмінантним вірусним тіатитом В характерною рисою є швидка сероконверсія зі ишкненням антигенних маркерів HBeAg, HBsAg ще в докоматозний період та появою у надзвичайно ранні терміни антитіл — анти-НВе, и іноді й анти-HBs. Інтенсивне антитілоутворення супроводжується мочкою великої кількості циркулюючих імунних комплексів, що іумоилює підвищене використання СЗ-компонента комплементу і ишження його вмісту у крові. З іншого боку, фульмінантний перебіг вірусного гепатиту В може провокувати різке пригнічення імунної відповіді, наприклад після імуносупресії, обов’язкової при ір. ніс плантації печінки.

При фульмінантній формі вірусного гепатиту В виявлено пирії жену Т-клітинну реакцію зі значним зниженням загальної шні.кості Т-лімфоцитів і переважанням Т-хелперів, збільшеними значення співвідношення Т-хелпери/Т-супресори. Розви-ііік і іперреактивності підтверджується підвищенням сенсибілізації І шмфоцитів до неспецифічних мітогенів — фітогемаглютиніну та шііі мана валіну. У хворих із фульмінантною формою вірусного гепатиту

щ п їли.

306

В виявляють також маркери аутоімунних реакцій: сенсибілізація Т лімфоцитів до ліпопротеідів печінки людини (ЛПЛ), високі титри аутоантитіл до структурних компонентів мембрани і ядра гепатоцитів. При цьому сенсибілізація Т-лімфоцитів до вірусних антигенів, перш за все до HBcAg, у хворих із фульмінантною формою гепатиту В відсутня, що свідчить про імунологічну толерантність до HBV. За загальної підвищеної реактивності організму при фульмінантній формі гепатиту В відповідна реакція на інфекцію дуже низька: по-перше, при значній стимуляції утворення анти-НВе титр анти-НВс IgM знижується, що дає змогу припустити залежність фульмінантної форми вірусного гепатиту В від суперінфекції іншими вірусами; по-друге, не виключається ймовірність виникнення мутації HBV у ділянці С-гена із втратою здатності до синтезу HBcAg та відповідно зі зниженням продукції антитіл до нього.

Слід додати, що фульмінантний вірусний гепатит зазвичай є поліетіологічним. Він може зумовлюватися HDV-суперінфекцією, зрідка — HCV і HAV, у вагітних — частіше HEV. Фульмінантна печінкова недостатність можлива і при декомпенсованих цирозах печінки.

Вірусний гепатит С характеризуєтся торпідним, латентним або малосимптомним перебігом, тривалий час залишається нерозпізнаним, поступово прогресує з розвитком цирозу печінки та первинної гепатоцелюлярної карциноми.

Тільки в 1/3 хворих діагностують гостру фазу вірусного гепатиту С, у 2/3 — субклінічні варіанти перебігу. HCV-PHK виявляють за допомогою ПЛР. Одужання зі стабільним зникненням HCV-PHK при гострому вірусному гепатиті С спостерігається рідко і частіше реєструється при жовтяничній формі. Латентний період HCV-інфекції може тривати 10—20 років. При цьому зміни в імунологічному статусі характеризують слабку імунну відповідь на інфекцію: визначаються анти-HCV IgG; анти-HCV IgM зазвичай відсутні. Тривалість латентної фази скорочується за наявності алкогольних, токсичних, медикаментозних уражень печінки, інтер-курентних захворювань.

Фульмінантну форму HCV-інфекції реєструють майже виключно на Далекому Сході. На відміну від зазначеної форми при вірусних гепатитах В при вірусному гепатиті С у крові в усіх випадках визначають вірус, тобто, при HCV-інфекції фульмінантний гепатит розвивається за реплікативним типом. Він первинно зумовлений мультиваріантною мінливістю HCV зі збереженням високого вірусного навантаження у фазу коми. Саме цей факт дає змогу

307

припустити, що в разі вдосконалення методів противірусної терапії нона найефективніша при фульмінантному вірусному гепатиті С, ніж при такій формі гепатиту В.

Фаза реактивації вірусного гепатиту С відповідає початку клінічно млпіфестної хронічної стадії з послідовним розвитком хронічного їсиатиту, цирозу печінки, гепатокарциноми. Характеризується иіабільною вірусемією з високим вмістом HCV-PHK «нижчий, ніж V гостру фазу».

HDV-інфекція може мати різний перебіг — від субклінічних форм до найтяжчих, гострих і хронічних. Це залежить від багатьох факторів: розвитку HDV/HBV- ко- або -суперінфекції, реплікативної иівтності кожного з вірусів, дози інфекта, давності інфікування, повноцінності імунної відповіді. Варіанти перебігу HDV-інфекції 11 введе но на схемі 13.

Основна клінічна форма мікст-гепатиту HDV/HBV — HDV/ І IBV-коінфекція. Перебіг середньотяжкий, як правило, циклічний, інвертується одужанням, що визначає і завершення HDV-інфекції,

Схема 13. Варіанти перебігу HDV-інфекції.

■iji.n.iii ішіначення: — найхарактерніші; — характерні;—-не характерні

про що свідчить зникнення з крові HDV-PHK при збереженні циркуляції анти-HDV. Характерними клінічними ознаками цього захворювання є більш визначений гострий початок хвороби із гарячкою, що більшою мірою нагадує вірусний гепатит А. Характерні мігруючий біль у суглобах, посилення явищ інтоксикації, субфебрилітет у період жовтяниці, поява через 2—3 тиж симптомів загострення із клінічними проявами або тільки ізольованим підвищенням рівня АлАТ. Така повторна хвиля залежить від первинної реплікації HDV. Лабораторні дослідження демонструють підвищення тимолової проби, що для вірусного гепатиту В не характерне. Прогредієнтний перебіг захворювання спостерігається нечасто. Загроза хронізації така сама, як при вірусному гепатиті В.

HDV/HBV-суперінфекція (гострий вірусний гепатит D) характеризується тим, що може передувати хронічному вірусному гепатиту В, але частіше діагностується вже на етапі хронізацї. Особливості перебігу: короткий інкубаційний період, короткий переджовтяничний період із гарячкою, повторним блюванням, болем у правому підребер’ї, збільшенням печінки й селезінки. Характерний тяжкий перебіг хвороби із трансформацією у фульмінантний гепатит та загрозою летальних наслідків. Характерні ознаки — повторні загострення, які стають все тяжчими. Перебіг здебільшого прогредієнтний із розвитком хронізації, про що свідчить стабільне збереження в крові HDV/HBV. У біоптатах печінки, а іноді й у крові, визначають HDAg.

Можливий і “потрійний” мікст-гепатит — HBV/HDV/HCV — потенційно тяжке захворювання, що визначає прискорення темпів хронізації. Найбільші відмінності виявляються при нашаруванні HCV на гострий гепатит D. Кількісний вміст HCV-PHK у хворих з мікст гепатитом нижчий за такий при HCV-моноінфекції. Це дає змогу припустити, що HDV значною мірою інгібує реплікацію вірусу.

Фульмінантний гепатит звичайно розвивається при HDV/HBV в суперінфекції. Особливістю його є частіший розвиток субфульмі-нантного гепатиту з підгострим субмасивним некрозом печінки. Коматозний період не настає так швидко. Для цієї патології характерні виражені прояви іеморагічного синдрому. Такий перебіг захворювання подібний до імунотолерантного варіанту субфульмінантного вірусного гепатиту В. У крові визначають HDV-PHK.

Клінічні прояви вірусного гепатиту Е подібні до таких при вірусному гепатиті А. HEV-інфекція може перебігати з клінічно-маніфестними проявами або субклінічно. Захворювання поширене переважно серед дорослого населення. Частіше, ніж при HAV інфекції, спостерігають диспептичні явища, можливі поліартралгії.

309

Одна з основних особливостей вірусного гепатиту Е — вибіркова обтяжливість із загрозою летального кінця у вагітних — “драматичний маркер” HEV-інфекції. Особливу загрозу захворювання становить у пізні терміни вагітності, у ранній післяпологовий період, особливо в перші три дні після пологів: розвивається ДВЗ-синдром. При фульмінантній формі вірусного гепатиту Е в тканині печінки закономірно визначають HEV-PHK та HEAg. Встановлено пряму кореляцію частоти мимовільних абортів та появи ознак фульмінант-ного перебігу гепатиту. Імовірність виживання плода та народження повноцінної дитини незначна.

Хронічний гепатит С — основна клінічна форма HCV-інфекції. Реєструється переважно в дорослих. Якщо інфікування HCV відбувається в дитинстві, то клінічно маніфестний хронічний гепатит С формується вже в дорослому віці.

Хронічний гепатит С за клінічним перебігом подібний до хронічного активного гепатиту. Найчастіше хвороба дебютує як гіпер-фсрментемія за відсутності суб’єктивних та об’єктивних проявів хвороби. Для маніфестної форми характерні ознаки астенії — симптомокомплекс хронічного гепатиту. Об’єктивно виявляють і спатомегалію, іноді — гепатоспленомегалію. Частіше захворювання перебігає без жовтяниці.

Лабораторні дані визначають коливання рівня АлАТ, що корелює зі ступенем вірусемії. Спостерігається також підвищення вмісту у-глутамілтрансферази (ГГТ). Характерною є гіпергамма-і лобулінемія.

Найважливіший критерій для оцінки хронічного гепатиту С — іипамічний контроль за анти-HCV IgM. Ці антитіла реєструють у фазу загострення, вони можуть передувати підвищенню рівня АлАТ. Позначення в крові хворих М-антитіл до HBcAg є підтвердженням імивної імунної відповіді на персистувальну вірусну інфекцію. V фазу реактивації постійно виявляють анти-HCVc-IgG. При ви іначенні коефіцієнта анти-HCVc-IgG/IgM виявлено кореляцію мою зниження із загостренням хвороби (за рахунок підвищення вмісту IgM). Анти-HCV NS4 характеризується більшою стабільністю. І’ївепь HCV-PHK відображає рівень вірусного навантаження. Темпи 11 рої ресування хвороби виші у хворих на хронічний вірусний гепатит < . спричинений HCV генотипу 1.

Для хронічного гепатиту С характерні такі позапечінкові прояви, ик гломерулонефрит, кріоглобулінемія, поліміозит, синдром ІІІегре-

и.і, увеїт, тромбоцитопенія. Ці процеси часто асоційовані з терапією інісрферопом. Є дані, що головне значення у їхньому виникненні

належить HCAg-вмісним циркулюючим імунним комплексам. Деякі позапечінкові прояви частіше реєструють у хворих зі схильністю до аутоімунних реакцій.

Хронічний гепатит D перебігає по-різному — від клінічно латентних варіантів до маніфестних форм із прогресуючим перебігом. Основною формою захворювання при HDV/HBV є суперінфекція, що найчастіше спостерігається у хронічних носіїв HBsAg. Цю форму захворювання слід запідозрити, коли в хронічних компенсованих носіїв HBsAg з’являються ознаки астеновегетативного синдрому, диспептичні явища, розлади статевої функції та менструального циклу.

Основною особливістю хронічного гепатиту D є його переважна цирозогенність. Рано з’являються ознаки набряково-асцитичного синдрому, позапечінкові ознаки — судинні зірочки, пальмарна еритема, нігті у формі годинникового скла, лаковані губи. Хворі на HDV-цироз переважно молодого віку — у середньому на 10—15 років молодші від хворих із HBV-інфекцією. Нерідко виявляють ознаки гемора-гічного синдрому, але портальна гіпертензія розвивається пізніше. Під час лабораторного дослідження виявляють диспротеїнемію (гіпоальбумінемію та гіпергаммаглобулінемію), чому відповідає зниження сулемового титру, збільшення ШОЕ. Спостерігається значна гіперферментемія із переважним підвищенням рівня АлАТ.

Імунологічні зміни непостійні та незначні. У крові визначають анти-HDV класів М та G. Характерним є збереження HDV-PHK у різних титрах, HDAg здебільшого відсутній, але може визначатися методом імунофлюоресценції у фазу загострення, що супроводжується вираженим підвищенням рівня АлАТ. Спостерігається пряма залежність між виявленням HDAg та розвитком цирозу печінки. Маркери високої реплікативної активності — HBeAg та анти-HBeIgM або відсутні, або їх виявляють у низьких титрах. HBsAg виявляють у всіх хворих у різних концентраціях. Перебіг захворювання хвилеподібний. Загострення супровод-жується короткими періодами гарячки із жовтяницею. У цілому переважно клінічно маніфестним формам захворювання притаманна тяжкість перебігу з високою летальністю. Можливо, саме це спричинює дещо меншу, ніж при хронічному гепатиті В, канцерогенність: більшість хворих гинуть до злоякісного переродження гепатоцитів. У хворих на хронічний гепатит D, в яких у біоптатах печінки виявлено HDAg, у ядрах гепатоцитів міститься особлива речовина, здатна стимулювати надлишкову клітинну проліферацію, — c-myc-protooncogen.

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік