Введение

В течение последних двух десятилетий достигнуты впечатляющие успехи в понимании природы злокачественных новообразований [Имянитов и др., 1997]. Стало очевидным, что процесс превращения нормальной клетки в злокачественную обусловлен накоплением мутаций, вызванных повреждениями в геноме [Jackson, Loeb, 1998; Cahill et al., 1999]. Возникновение этих повреждений происходит как в результате эндогенных причин, таких как ошибки репликации, химическая нестабильность оснований ДНК и их модификация под действием свободных радикалов, так и под влиянием внешних факторов химической и физической природы [Hall, Angele, 1972; Cheng etal., 1992; Hall, Angele, 1999]. В общем плане канцерогенез рассматривается как следствие нарушения нормального клеточного гомеостаза, выражающееся в потере контроля над пролиферацией и в усилении механизмов защиты клеток от действия индукторов их запрограммированной гибели (апоптоза) [Bertram, 2000].

В результате мутационной активации онкогенов и выключения функции антионкогенов (супрессоров) опухолевая клетка приобретает необычные свойства, проявляющиеся в иммортализации и способности преодолевать так называемое репликативное старение, завершающееся в норме апоптозом [Хансон, 1999].

Мутационные нарушения в опухолевой клетке касаются групп генов, ответственных за контроль над клеточным циклом, апоптозом, ангиогенезом, адгезией, трансмембранным сигналингом, репарацией ДНК и стабильностью генома [Barlund et al., 1999; Bertram,

2000]. К настоящему времени описано большое число генов, имеющих отношение к злокачественному росту, однако появление современных технологий показывает, что многие из них, по-видимому, еще предстоит открыть [Going, Gusterson, 1999]. Оказалось также, что при использовании традиционного методического арсенала, по мере пополнения списка онкогенов, молекулярный портрет опухолевой клетки становился все менее четким, что указывало на необходимость привлечения новых подходов с целью комплексного анализа геномных нарушений [Cuzin, 2001].

Возможность решения данной задачи появилась после успешной реализации в конце прошлого столетия проекта «Геном человека» и разработки методических приемов одномоментного анализа многих тысяч клеточных генов [Khrapko et al., 1989; Ferry, 2000]. На этой основе возникло новое научное направление в молекулярной онкологии — функциональная онкогеномика (ФОГ) [Bertram, 2000; Zhang et al., 2001]. Основной целью настоящего обзора является рассмотрение результатов применения методического арсенала ФОГ в онкологии. Накопленные экспериментальные данные убедительно показывают, что открылись реальные перспективы познания сложнейших генетических и эпигенетических изменений, свойственных злокачественному росту. Кроме того, в практическом плане, появились новые возможности функциональной классификации опухолей, поиска эффективных противоопухолевых агентов и более надежного прогнозирования результатов лечения злокачественных новообразований.

Молекулярная онкология, клинические аспекты, Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон