МЕТАБОЛІЗМ ЖИРІВ Ліпіди

Біологічно важливими ліпідами є жирні кислоти та їхні похідні, нейтральні жири (тригліцериди), фосфоліпіди і пов’язані з ними сполуки й стерини. Тригліцериди складаються з трьох жирних кислот, приєднаних до гліцерину (табл. 17-4). Жирні кислоти природного походження містять парну кількість атомів вуглецю. Вони можуть бути насиченими (не мають подвійних зв’язків) та ненасиче-ними (дегідрогенізовані, із різною кількістю подвійних зв’язків). Фосфоліпіди є складовими компонентами клітинних мембран. Стерини утворені з різних стероїдних гормонів та холестерину.

                                                                                                                                                                  

Окиснення жирних кислот та їхнє синтезування

В організмі жирні кислоти розпадаються до ацетил-КоА, який потрапляє до циклу лимонної кислоти. Головний розпад відбувається в мітохондріях шляхом Р-окиснення. Окиснення жирних кислот починається з їхнього активування (рис. 17-24) — реакції, що відбувається всередині й ззовні мітохондрій. Жирні кислоти із середнім та коротким ланцюгом надходять у мітохондрії без активування, тоді як жирні кислоти з довгим ланцюгом повинні бути приєднанні до карнітину естерним зв’язком, перш ніж вони зможуть пройти через внутрішню мітохондріальну мембрану. Карнітин — це Р-гідрокси-у-триметиламоній бутират, який синтезується в організмі з лізину і метіоніну. Транслоказа переміщає естер жирної кислоти і карнітину в матрикс мітохондрії в обмін на вільний карнітин. У матриксі естер переноситься на КоА, утворюючи активовану молекулу жирної кислоти, доступну для р-окиснення, і постачаючи карнітин для подальшого обміну. Бета-окиснення полягає в повторному відщепленні фрагментів із двох атомів вуглецю від жирної кислоти (див. рис. 17-24). Енергетичний вихід цього процесу досить великий. Наприклад, катаболізм 1 моля шестивуглецевої жирної кислоти в циклі лимонної кислоти до С02 та Н20 дає 44 молі АТФ, тоді як під час катаболізму шестивуглецевого вуглеводу глюкози утворюється лише 38 молів.

Недостатнє р-окиснення жирних кислот може бути спричинене нестачею карнітину чи генетичними дефектами в транслоказі або інших ензимах, задіяних у перенесенні жирних кислот із довгим ланцюгом у мітохондрії. Такий стан зумовлює кардіоміопатію, а також призводить до гіпокетонічної гіпоглікемії з комою — серйозним і часто смертельним станом, який виникає після голодування з вичерпанням запасів глюкози внаслідок недостатнього окиснення жирних кислот, яке постачає енергію, а кето-

Таблиця 17-4. Ліпіди

Типові жирні кислоти:

Пальмітинова кислота

Стеаринова кислота

О

СН3(СН2)14-С-ОН

О

СН3(СН2)16—с—ОН

Олеїнова кислота

О

СН3(СН2)7СН=СН(СН2)7-С-ОН

(ненасичена)

Тригліцериди (триацилгліцероли): Естери гліцерину і трьох жирних кислот

о

II

CH-0-C-R

О

II

CH-0-C-R + 3H20

о

II

CH-0-C-R

Тригліцерид

СН2ОН

О

II

CHOH+3HO-C-R

СН2ОН

Гліцерин

R — Аліфатичний ланцюг різної довжини й ступеня насиченості.

Фосфоліпіди:

A. Естери гліцерину, двох жирних кислот і

1) фосфату = фосфатидна кислота

2) фосфату плюс інозиту = фосфатидилінозит

3) фосфату плюс холіну = фосфатидилхолін (лецитин)

4) фосфату плюс етаноламіну = фосфатидил-етаноламін (цефалін)

5) фосфату плюс серину = фосфатидилсерин

B. Інші фосфатвмісні похідні гліцерину.

C. Сфінгомієліни: Естери жирної кислоти, фосфату, холіну та аміноспирту сфінгозину.

Цереброзиди: Сполуки, що містять галактозу, жирну кислоту та сфінгозин.

Стерини: холестерол та його похідні, у тім числі стероїдні гормони, жовчні кислоти та різноманітні вітаміни.

нові тіла (див. нижче) не утворюються в достатніх кількостях з огляду на нестачу КоА в печінці.

Багато тканин здатні синтезувати жирні кислоти з аце-тил-КоА. Деякі синтези довголанцюгових жирних кислот із коротколанцюшвих відбуваються в мітохондріях простим обігом реакцій, показаних на рис. 17-24. Однак здебільшого жирні кислоти синтезуються de novo з ацетил-КоА за допомогою різних шляхів, що розміщені головно поза мітохондріями в мікросомах. Етапи цих шляхів зображені на рис. 17-25.

З невідомих причин в усіх клітинах синтезування жирних кислот припиняється, коли довжина ланцюга сягає 16

вуглецевих атомів. Тільки невеликі кількості жирних кислот мають довжину 12- чи 14-вуглецевих атомів, і не утворюється жодної кількості кислот із довжиною вуглецевого ланцюга понад 16 атомів. Продовження вуглецевого ланцюга до 18 і більше атомів С (стеаринова кислота) відбувається у мікросомах печінкових клітин. Жирні кислоти сполучаються з гліцерином, утворюючи нейтральні жири, зокрема, цей процес відбувається у жирових відкладах, а саме з’єднання — в мітохондріях.

                                                                                                                                                                  

Кетонові тіла

У багатьох тканинах залишки ацетил-КоА конденсуються з утворенням ацетоацетил-КоА (рис. 17-26). У печінці, яка (на відміну від інших тканин) містить деацилазу, утворюється вільний ацетоацетат. Ця (3-кетокислота перетворюється в p-гідроксибутират та ацетон, а оскільки ці сполуки погано метаболізують у печінці, то вони дифундують до кровоносної системи. Ацетоацетат у печінці виникає також унаслідок утворення З-гідрокси-З-метилглутарил-КоА (див. рис. 17-26), і цей шлях є важливішим, ніж деаци-лювання. Ацетоацетат, p-гідроксибутират та ацетон називають кетоновими тілами. Тканини, окрім печінки, переносять КоА із сукциніл-КоА до ацетоацетату та метаболізують “активний” ацетоацетат до С02 і Н20 через цикл лимонної кислоти. Відомі й інші шляхи, за допомогою яких відбувається метаболізування кетонових тіл. За деяких умов кетони є важливим джерелом енергії. Ацетон виділяється із сечею та видихуваним повітрям.

Нормальний рівень кетонових тіл у крові людини низький (близько 1 мг/дл) і оскільки ці тіла за нормальних умов метаболізують настільки ж швидко, як і утворюються, то за 24 год їх екскретується менше 1 мг. Та якщо надходження ацетил-КоА до циклу лимонної кислоти зменшується внаслідок поганого постачання продуктами метаболізму глюкози чи не збільшується зі збільшенням постачання ацетил-КоА, то ацетил-КоА нагромаджується, рівень конденсації ацетоацетил-КоА підвищується, і в печінці утворюється більше ацетоацетату. Здатність тканин до окиснення кетонових тіл швидко сягає межі, і ці тіла накопичуються в системі кровообігу (кетонемія). Два з трьох кетонових тіл — ацетоацетат і p-гідроксибутират — є аніонами середньої сили кислот: ацетооцтової і p-гідроксимасляної, вони мають буферні властивості, протидіючи відхиленню pH, що відбулося б в іншому випадку. Проте буферна ємність може бути перевищена, і метаболічний ацидоз, що розвивається за таких станів, як і діабетична кетонемія, буває важким і навіть фатальним.

До нестачі постачання внутрішньоклітинної глюкози призводять три стани: голодування, цукровий діабет та ви-сокожирова низьковуглеводна дієта. У разі діабету знижується надходження глюкози в клітину. Якщо ж більшість калорій їжі надходить із жирів, то виникає дефіцит вуглеводів, оскільки нема головного шляху перетворення жирів у вуглеводи. Клітини печінки наповнюються жиром, який їх ушкоджує й витісняє глікоген. За усіх цих станів кетонемія розвивається первинно з огляду на надмірне утворення кетонових тіл.

Запах ацетону у видихуваному повітрі у дітей після блювання виникає внаслідок кетонемії від голодування. Парентеральне введення порівняно малих кількостей глю-

ЕНЕРГЕТИЧНИЙ БАЛАНС, МЕТАБОЛІЗМ І ЖИВЛЕННЯ / 277

Жирна кислота «Активна» жирна кислота

О О

11 Mg2+ 11

R — СН2СН2 -С-ОН + HS-KoA -► Н20 + R — СН2СН2 -C-S-KoA

АТФ — АДФ

Окиснений флавопротеїн

І

Відновлений флавопротеїн

ОН О О

III N

R-C-CH2 — C-S-KoA -«-Н20 + R -сн= СН — C-S-KoA

I

Н |3-Гідроксижирна кислота-КоА а,р-Ненасичена жирна кислота-КоА

НАД+ — НАДН + Н+

О О

II II

R-C—СН2 — C-S-KoA + HS-KoA p-Кетожирна кислота-КоА R — залишок ланцюга жирної кислоти

Рис. 17-24. Окиснення жирних кислот. Цей процес одночасного відщеплення фрагментів з двох атомів вуглецю повторюється до кінця ланцюга.

R-C-S-KoA + СН3 -C-S-KoA

«Активна» жирна кислота + ацетил-КоА

О

II

снз—с —S— КоА + С02

Ацетил-КоА

^ соон

сн2

С-s- КоА

II

О

АТФ

Мп2+

Біотин СООН

-► СН2

АД0 «^C-S-KoA II О

Малоніл-КоА

АТБ

-SH-

^ СООН СН2

^c-s-f

II

о

Малоніл-АТБ

АТБ

СН2

СООН

C-S-

II

О

АТБ

+ СН3

О

II

-C-S-

АТБ

-► СН3 — с — СН2 — с — S —

АТБ

+ HS-

Шб

+ со2

о

II

СН3 — с — СН2

о

II

-C-S-

АТБ

+ 2Н+

+ + 2НАДФН — 2НАТФ+

СН,СН7СН7 -С-S- АТБ

+ Н20

Бутирил-АТБ

Рис. 17-25. Синтезування жирних кислот через шляхи, виявлені в мікросомах. АТБ-ацилтранспортний білок, який є частиною ензимного комплексу, до якого приєднуються ацильні залишки під час синтезування жирних кислот. Процес, показаний тут, повторюється, завдяки чому відбувається додавання одного комплексу ацетил-АТБ до бутирил-АТБ з утворенням шестивуг-лецевого АТБ похідного жирної кислоти, потім інший комплекс ацетил-АТБ з утворенням восьми вуглецевої сполуки і т.д.

О О

II II

CH3-C-S-K0A + СН3 -C-S-KoA

2 Ацетил-КоА

р-Кетотіолаза

СН3-С-СН2 -C-S-KoA + HS-KoA Ацетоацетил-КоА

0 0 0 0 11 11 Деацилаза 11 11

СНз — С — СН2 — С — S — КоА + Н20 -. СН3 — С — СН2 — С — О + Н+ + HS-KoA

(лише печінка)

Ацетоацетил-КоА Ацетоацетат

ОН О

І . II

Ацетил-КоА + Ацетоацетил-КоА —► СН3 — С — СН2 — С — S — КоА + Н+

СН2 — СОО

З-Гідрокси-З-метилглутарил-КоА

(ГМГ-КоА)

ГМГ-КоА —► Ацетоацетат + Н+ + Ацетил-КоА

Ацетоацетат

О О Усі тканини, крім

печінки

р-Гідроксибутират

Рис. 17-26. Утворення та метаболізм кетонових тіл. Зверніть увагу, що є два шляхи утворення ацетоацетату.

кози запобігає утворенню кетонемії, саме тому цей вуглевод називають антикетогенним.

                                                                                                                                                                  

Клітинні ліпіди

Ліпіди в клітинах поділяють на два головні типи: структурні ліпіди, які є складовими мембран та інших частин клітини, та нейтральний жир, що його нагромаджують клітини-адипоцити у жирових відкладах. Нейтральний жир окиснюється під час голодування, а структурні ліпіди зберігаються. Звичайно ж, запаси жиру відрізняються за розмірами, проте в неопасистих осіб вони становлять 15% від маси тіла в чоловіків і 21 % — у жінок. Вони є не інертними масами, як уважали раніше, а активними динамічними тканинами, що зазнають постійного розпаду і ресинтезу. У жировій тканині глюкоза метаболізує до жирних кислот, і відбувається синтез нейтральних жирів. Відповідно, нейтральні жири розкладаються, і вільні жирні кислоти надходять у систему кровообігу.

                                                                                                                                                                  

Бурий жир

Третім — спеціальним — типом ліпідів є бурий жир, який становить лише малий відсоток від загальної кількості

ліпідів організму. Бурий жир, який здебільшого простежується в дітей, однак буває і в дорослих, розташований між лопатками, на потилиці, вздовж великих судин у грудній клітці й черевній порожнині, а інколи і в інших місцях. У відкладах бурого жиру жирові клітини, як і кров’яні судини, мають виражену симпатичну іннервацію, на противагу відкладам білого жиру, у яких іннервуються лише деякі жирові клітини, проте основна симпатична іннервація є лише у кров’яних судинах. Окрім того, звичайні жирові клітини мають одну велику краплю білого жиру, тоді як клітини бурого жиру складаються з кількох маленьких крапель. Клітини бурого жиру містять також багато мітохондрій. У цих мітохондріях є звичайна внутрішня протонна провідність, яка утворює АТФ (окиснювальне фосфорилюван-ня, див. вище), а також інша протонна провідність, що не утворює АТФ. Така закорочувальна провідність залежить від роз’єднувального білка масою 32 кДа, тепер названого UCP 1 (від англ. uncoupling protein). Цей білок зумовлює роз’єднання окиснювального процесу та утворення АТФ, унаслідок чого утворюється більше тепла (рис. 17-27). Нещодавно відкрито другий білок — UCP 2, що міститься у білій та бурій жирових тканинах, є також докази наявності

ЕНЕРГЕТИЧНИЙ БАЛАНС, МЕТАБОЛІЗМ І ЖИВЛЕННЯ / 279

ще кількох таких білків. Активування симпатичної іннервації бурої жирової тканини вивільняє норадреналін, який, діючи на (З3-адренергічні рецептори, стимулює ліполіз, а посилене окиснення жирних кислот у мітохондріях збільшує теплопродукування. Отже, зміни активності симпатичної системи у бурому жирі спричинюють зміни в ефективності, із якою відбувається засвоювання їжі й утворюється енергія. Зміни в експресії білків UCP також можуть впливати на ефективність засвоєння їжі.

Є докази, що бурий жир діє таким способом у тварин і, можливо, людей, пристосованих до холоду, у яких посилено утворюється тепло в бурому жирі, а також пришвидшений кровообіг. Нервове стимулювання бурого жиру підвищене після споживання їжі, внаслідок чого теж збільшується утворення тепла. Зазначимо, що посилене утворення тепла після їжі зумовлене двома чинниками: негайно специфічною динамічною дією (див. вище) унаслідок засвоєння їжі, та дещо слабшим підвищенням вироблення тепла бурим жиром. Залежність кількості бурого жиру від споживання їжі розглянуто в Розділі 14.

                                                                                                                                                                  

Ліпіди плазми й транспортування ліпідів

Більшість ліпідів порівняно нерозчинні у воді і не циркулюють у вільній формі. Вільні жирні кислоти приєднані до альбуміну, тоді як транспортування холестерину, тригліцеридів та фосфоліпідів відбувається у вигляді ліпопротеїнових комплексів. Комплекси значно збільшують розчинність ліпідів. Є шість родин ліпопро-теїнів (табл. 17-5) залежно від їхніх розмірів і вмісту ліпідів. Густина цих ліпопротеїнів (і, відповідно, швидкість седиментації в ультрацентрифузі) обернено пропорційна до вмісту в них ліпідів. Загалом ліпопротеїни мають гідрофобну серцевину з тригліцеридів і естерів холестеролу, оточених фосфоліпідами та білком (рис. 17-28). Шляхи, якими ліпопротеїни потрапляють із кишки до печінки (екзогенний шлях), і якими ліпіди переходять до та від тканин (ендогенний шлях), зображені на рис. 17-29.

Білкові складові ліпопротеїнів називають апопротеї-нами. Головні апопротеїни — АРО Е, АРО С та АРО В (див. рис. 17-29). Відомо дві форми АРО В: низькомоле-

Рис. 17-27. Протонне транспортування через мітохондріальну мембрану у бурому жирі. Транспортування протонів назовні відбувається у електроннотранспортній системі, як і в інших мітохондріях; окрім руху протонів усередину, який сприяє утворенню АТФ, наявна “втеча” протонів усередину міто-хондрії, яка не утворює АТФ. Унаслідок цього метаболізм жиру й утворення АТФ роз’єднані. Порівняйте з рис. 17-7.

кулярна форма АРО В-48, притаманна екзогенному шляху, що транспортує екзогенні поглинуті ліпіди (див. нижче), та високомолекулярна форма АРО В-100, притаманна ендогенному транспортному шляху.

Хіломікрони утворюються в слизовій оболонці кишок під час абсорбції продуктів травлення жирів (див. Розділ 25). Вони є дуже великими ліпопротеїновими комплексами, що потрапляють у систему кровообігу через лімфатичні судини. Після споживання їжі в крові цих частинок так багато, що плазма набуває вигляду молока (ліпемія). Хіломікрони виводяться з кровообігу за участю ліпопротеїнлі-пази, яка розміщена на поверхні ендотелію. Цей ензим каталізує розпад тригліцеридів у хіломікронах до вільних жирних кислот та гліцерину, які потім потрапляють в ади-поцити й реестерифікуються. Як альтернатива, вільні жирні кислоти залишаються в кров’яному руслі зв’язаними з альбуміном. Ліпопротеїнліпаза, яка потребує гепарин як кофактор, також видаляє тригліцериди з циркулювальних ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) (див. нижче). Хіломікрони та ЛПДНЩ містять АРО С, — комплекс білків, що відділяються від них у капілярах. Один із компонентів комплексу — аполіпопротеїн С-ІІ — активує ліпопротеїнліпазу.

Таблиця 17-5. Головні ліпопротеїни. До ліпідів плазми належать ці компоненти плюс вільні жирні кислоти з жирових тканин, які циркулюють у зв’язаному з альбуміном стані

Ліпопротеїн

Розмір,

нм

Склад, %

Походження

білок

вільний

холестерол

естери

холестеролу

тригліцерид

фосфоліпіди

Хіломікрони

75-100

2

2

3

90

3

Кишка

Залишки хіломікронів

30-80

Капіляри

Ліпопротеїни дуже низької щільності

30-80

8

4

16

55

17

Печінка та кишка

Ліпопротеїни середньої щільності

25-40

10

5

25

40

20

ЛПДНЩ

Ліпопротеїни низької щільності

20

20

7

46

6

21

ЛПСЩ

Ліпопротеїни високої щільності

7,5-10

50

4

16

5

25

Печінка та кишка

Рис. 17-28. Схематичне зображення структури ліпопротеїну низької щільності, рецептора ЛПНЩ та зв’язування ЛПНЩ з рецептором через АРО В-100.

Позбавлені тригліцеридів хіломікрони залишаються в кров’яному руслі як багаті на холестерол ліпопротеїни, названі хіломікронними залишками, що мають 30-80 нм у діаметрі. Ці залишки потрапляють до печінки, де приєднуються до хіломікронних залишків та рецепторів ЛНЩ, і починається внаслідок рецепторопосередкованого ендо-цитозу (див. Розділ 1) розщеплення в лізосомах.

Хіломікрони та їхні залишки є транспортною системою для екзогенних ліпідів їжі (див. рис. 17-29). Наявна також ендогенна система, що складається з ЛПДНЩ, ліпопротеїнів середньої щільності (ЛПСЩ), ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) та ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ), які транспортують тригліцериди і холестерол в організмі. ЛПДНЩ утворюються в печінці і транспортують тригліцериди, сформовані з жирних кислот та вуглеводів, до периферійних тканин. Якщо багато тригліцеридів, то вони перетворюються в ЛПСЩ, які віддають фосфоліпіди і під дією плазматичного ензиму лецитин-холестеролацилтрансферази (ЛХАТ; див. рис. 17-29) приєднують естери холестерольного і ЛПВЩ походження. Деякі ЛПСЩ видаляє печінка; інші втрачають тригліцериди та білок, очевидно, в синусоїдах печінки, і перетворюються в ЛПНЩ. Під час цього перетворення вони втрачають АРО Е, проте АРО В-100 залишається.

ЛПНЩ постачають тканинам холестерол — важливу складову клітинних мембран, яка в специфічних залозах

ЕКЗОГЕННИЙ ШЛЯХ

Холестерол Жовчні кислоти їжі

Холестерол

ЕНДОГЕННИЙ ШЛЯХ

їжі

11

Рецептор

ЛПНЩ

Г

7

-► Макрофаги

Рецептор ЛПНЩ

г Рецептор \

/ залишку V

Рецептор

ЛПВЩ

\

В-100

В-48 Е А В-48 є

с с в-100 Е В-100 \

Капіляри Ліпопротеїнліпаза

Капіляри Ліпопротеїнліпаза

Плазма

Печінка,

стероїдосекре-

ЛХАТ тувальні клітини

Рис. 17-29. Спрощена схема ліпопротеїнової системи транспортування ліпідів у людини. В екзогенній системі хіломікрони, багаті на тригліцериди, що надходять з їжі, під дією ліпопротєїнліпази перетворюються в залишки хіломікронів, багаті на естери холестеролу. В ендогенній системі печінка секретує ЛПДНЩ, багаті на тригліцериди, вони перетворюються в ЛПСЩ, а потім-у ЛПНЩ, багаті на естери холестеролу. ЛХАТ-лецитинхолестеролацилтрансфераза. Букви на хіломікронах, залишках хіломікронів, ЛПДНЩ, ЛПСЩ, ЛПНЩ позначають головні апопротеїни, знайдені в них. Одну третину ЛПСЩ поглинають макрофаги та інші клітини за допомогою альтернативних механізмів.

ЕНЕРГЕТИЧНИЙ БАЛАНС, МЕТАБОЛІЗМ І ЖИВЛЕННЯ / 281

використовується для утворення стероїдних гормонів. У печінці та більшості позапечінкових тканин відбувається поглинання ЛПНЩ рецепторопосередкованим ендоцито-зом в облямованих ямках (див. Розділ 1). Рецептори розпізнають компонент ЛПНЩ — АРО В-100 (див. рис. 17-28); вони також зв’язуються з АРО Е, але не з АРО В-48.

Рецептори ЛПНЩ людини належать до родини рецепторів, які транспортують макромолекули всередину клітини шляхом ендоцитозу у клатриноблямованих ямках (див. Розділ 1). Це велика комплексна молекула, в якій є багата на цистеїн ділянка з 292 амінокислотних залишків, що приєднується до ЛПНЩ; ділянка з близько 400 амінокислотних залишків, що є гомологічною до попередника епідермального фактора росту; ділянка з 58 амінокислот, що багата на серин і треонін та є місцем глікози-лювання; ділянка з 22 гідрофобних амінокислотних залишків, що пронизує клітинну мембрану; ділянка з 50 амінокислотних залишків, що виходять у цитоплазму (див. рис. 17-28). Ген цього білка містить 18 екзонів, 13 із яких кодують білкові послідовності, що є гомологічними до послідовностей в інших білках. Отже, рецептор ЛПНЩ є мозаїчним білком, утвореним з екзонів, які кодують також інші білки.

У процесі рецепторопосередкованого ендоцитозу кожна облямована ямка відділяється з утворенням облямованого пухирця, а потім — ендосоми. Йоноселективні помпи в мембранах ендосом знижують pH у цих органелах. У випадку рецептора ЛПНЩ, але не рецептора залишків хіломікронів, це ініціює вивільнення рецепторів ЛПНЩ, які інкорпоруються у клітинну мембрану (рис. 17-30). Після цього ендосоми зливаються з лізосомами, і холестерол, утворений з естерів холестеролу під дією кислої ліпази в лізосомах, стає придатним для використання на клітинні потреби (див. рис. 17-30). Холестерол у клітинах гальмує внутрішньоклітинне синтезування холестеролу шляхом інгібування ГМГ-КоА редуктази (див. нижче) та стимулює естерифікацію надлишку вивільненого холестеролу й інгібує синтезування нових рецепторів ЛПНЩ. Усі ці реакції забезпечують механізм зворотного контролювання за кількістю холестеролу в клітинах.

Виділення ЛПНЩ також поглинає система з нижчою спорідненістю в макрофагах і деяких інших клітинах. Окрім того, макрофаги переважно поглинають ЛПНЩ, змінені внаслідок окиснення. Проте окиснення може також відбуватись у макрофагах. У тварин великі дози антиоксидантів, таких як вітамін Е, сповільнюють прогресування атеросклерозу, однак досі результати подібних дослідів у людей незадовільні. Рецептори ЛПНЩ на макрофагах та споріднених клітинах називають очисними рецепторами. Вони відмінні від рецепторів на інших клітинах і більше споріднені зі зміненими ЛПНЩ. Якщо макрофаги перевантажені окисненими ЛПНЩ, то вони перетворюються в “пінисті клітини”, які можна виявити в уражених раннім атеросклерозом судинах.

За стабільних умов холестерол проникає в клітини та виходить із них. Уважають, що він виводиться з клітин одним із білків ABC-касети (див Розділ 1), і його поглинають ЛПВЩ. Ці ліпопротеїни синтезуються в печінці та кишці. Індивідуальний рецептор ЛПВЩ виявлений і кло-нований. Спершу його виявили в ендокринних залозах, що

Рецептори ЛПНЩ

ЛПНЩ

1.|ГМГ-КоА- ‘ редуктаза

,/-м, 2. fAXAT 9&г±- тятятт Холеслероя

Холестерол олеат _ 3. І Рецептори^

V ЛПНЩ Амінокислоти

Зв’язуванняПеренесення Лізосомний Регуляторні ЛПНЩ всередину гідроліз дії

Рис. 17-30. Поглинання клітиною холестеролу та його метаболізм. ЛПНЩ зв’язуються з рецепторами та переходять завдяки рецепторопосередкованому ендоцитозу в ендосоми з низьким pH. Рецептори вивільняються і рециркулюють у мембрану. Естери холестеролу потрапляють у лізосоми, де вивільняється холестерол, потрібний для клітинних процесів. Холестерол також інгібує ГМГ-КоА-редуктазу (1), потім його частково перетворює в інший естер холестеролу ензим аце-тил-КоА (2): холестеролацилтрансфераза (АХАТ), та інгібує утворення рецепторів ЛПНЩ (3) (з дозволу MS Brown).

утворюють стероїдні гормони, та в печінці. Система ЛПВЩ переносить холестерол у печінку, після чого він екскретується в жовч. У цьому випадку відбувається зниження вмісту холестеролу в плазмі.

Апопротеїн Е синтезують клітини мозку, селезінки, легень, надниркових залоз, яєчників та нирок, а також печінки. Його концентрація значно збільшується в разі ушкодження нервів, адже він бере участь у їхньому відновленні. Ген аполіпопротеїну Е наявний у популяції у трьох алелях: АРО-2, АРО-3 та АРО-4. Алель АРО-4 менше поширений, ніж АРО-2 і АРО-3, однак більше поширений у пацієнтів із хворобою Альцгеймера (див. Розділ 16), і, мабуть, причетний до її розвитку.

                                                                                                                                                                  

Метаболізм вільних жирних кислот

Вільні жирні кислоти (ВЖК) надходять у жирові клітини та інші тканини завдяки хіломікронам та ЛПДНЩ (див. вище). їхнє синтезування відбувається також у жирових відкладах, де вони зберігаються. ВЖК циркулюють, будучи зв’язаними з альбуміном, і є головним джерелом енергії багатьох органів. їх інтенсивно засвоює серце, крім того, можливо, усі тканини, у тім числі мозок, можуть окисню-вати ВЖК до С02 та Н20.

Постачання тканинам ВЖК регульоване двома ліпазами. Як зазначено, ліпопротеїнліпаза на поверхні ендотелію капілярів гідролізує тригліцериди в хіломікронах та ЛПДНЩ, унаслідок чого утворюються ВЖК та гліцерин, які знову з’єднуються в нові тригліцериди в жирових клітинах. Внутрішньоклітинна гормоночутлива ліпаза ади-поцитів каталізує розпад акумульованих тригліцеридів на гліцерин та жирні кислоти, після чого вони потрапляють у систему кровообігу.

Гормоночутлива ліпаза перетворюється з неактивної в активну форму за допомогою цАМФ через протеїнкіназу

А (рис. 17-31). Аденілатциклазу в адипоцитах, відповідно, активує глюкагон, а також катехоламіни (норадреналін та адреналін) через (3-адренергічний рецептор. Реакції цього рецептора атипові; наприклад, він резистентний до анапри-ліну та інших препаратів, що блокують pj- та р2-рецептори, і є, можливо, р3-адренергічним рецептором. Тривають спроби розробити селективний р3-агоніст для можливого використання в лікуванні ожиріння. АКТГ, ТТГ, ЛГ, серотонін та вазопресин збільшують ліполіз через цАМФ, однак фізіологічна роль цих речовин у регулюванні ліполізу остаточно не з’ясована.

Гормон росту, глюкокортикоїди та тиреоїдні гормони також збільшують активність гормоночутливої ліпази, проте завдяки сповільненню процесу синтезування нового білка. Припускають, що гормон росту стимулює утворення білка, що збільшує здатність катехоламінів активувати цАМФ, тоді як кортизол сприяє утворенню білка, що підсилює дію цАМФ. З іншого боку, інсулін та простагландин Е зменшують активність гормоночутливої ліпази, можливо, гальмуючи утворення цАМФ.

Активність гормоночутливої ліпази збільшується під час голодування та стресу і зменшується у разі споживання їжі та інсуліну. Харчування збільшує, а голодування та стрес, навпаки, зменшують активність ліпопротеїнліпази.

                                                                                                                                                                  

Метаболізм холестеролу

Попередником стероїдних гормонів та жовчних кислот є холестерол — як уже зазначено, важливий складовий компонент клітинних мембран (див. Розділ 1). Його виявлено тільки у тварин. Подібні стерини є у рослин, проте вони за нормальних умов не поглинаються в шлунково-кишковому тракті. Більшість холестеролу їжі міститься в яєчних жовтках і тваринному жирі.

Поглинання холестеролу відбувається в кишці, де він інкорпорується в хіломікрони, що утворюються в слизовій оболонці. Після того, як хіломікрони в жировій тканині

Катехоламіни

і

(З-Рецептор

Аденілат-

циклаза

АТФ-цАМФ

Протеїн-

Активна ч- кін.аза А Неактивна

ліпаза

ліпаза

Тригліцериди ВЖК + Гліцерин

Рис. 17-31. Механізм, за допомогою якого катехоламіни збільшують активність гормоночутливої ліпази в жировій тканині. Бета-рецептор є, можливо, р3-адгенергічним рецептором.

звільняються від тригліцеридів, залишки хіломікронів постачають холестерол у печінку. Печінка та інші тканини також синтезують холестерол. Частина холестеролу в печінці екскретується в жовч як у вільній формі, так і у вигляді жовчних кислот, і реабсорбується в кишках. Більшість холестеролу в печінці входить у ЛПДНЩ і циркулює у ліпопротеїнових комплексах (див. вище).

Біосинтез холестеролу з ацетату показано на рис. 17-32. Холестерол за допомогою механізму зворотного зв’язку гальмує своє синтезування шляхом інгібування ГМГ-КоА-редуктази — ензиму, що перетворює 3-гідроксиметилглу-тарил-коензим А у мевалонову кислоту. Отже, якщо споживання холестеролу з їжею високе, то зменшується синтезування холестеролу в печінці, і навпаки. Проте компенсація за допомогою механізму зворотного зв’язку неповна, оскільки їжа з малим умістом холестеролу і насичених жирів призводить лише до незначного зниження рівня холестеролу в крові.

Рівень холестеролу в плазмі знижується під дією тирео-їдних гормонів, які збільшують кількість рецепторів ЛПНЩ у печінці, та під дією естрогенів, які підвищують концентрацію ЛПВЩ у плазмі та знижують рівень ЛПНЩ. Естрогени посилюють катаболізм ЛПНЩ, що циркулюють, ймовірно, шляхом збільшення кількості рецепторів ЛПНЩ у печінці. Рівень холестеролу в плазмі підвищується в разі закупорення жовчних шляхів та нелікованого цукрового діабету. Якщо реабсорбцію жовчних кислот у кишці послаблюють смоли, такі як колестипол, то для утворення жовчних кислот потрібно більше холестеролу. Однак зниження рівня холестеролу в плазмі є порівняно малим унаслідок компенсаторного збільшення синтезу холестеролу. Ловастатин та близькі статини гальмують синтезування холестеролу шляхом прямого інгібування ГМГ-КоА-редуктази (див. рис. 17-32). Іншим препаратом, який широко використовують для зниження рівня холестеролу в плазмі, є вітамін ніацин; він у великих дозах інгібує мобілізацію вільних жирних кислот з периферійних відкладів жиру, а отже, зменшує синтезування ЛПДНЩ у печінці. Ще один препарат — клофібрат — діє комплексно збільшуючи окиснення жирних кислот у печінці та м’язах і зменшуючи секрецію ліпопротеїнів у печінці. Незважаючи на це, сьогодні статини є загальновідомими широко використовуваними високоефективними препаратами.

                                                                                                                                                                  

Зв’язок з атеросклерозом

Холестерол має важливе значення в етіології та патогенезі атеросклерозу. Ця винятково поширена хвороба спричинює розвиток інфаркту міокарда, церебрального тромбозу, ішемічної гангрени кінцівок та інших серйозних захворювань. Вона виникає внаслідок інфільтрації холестеролу та появи пінистих клітин в уражених артеріальних стінках. Це супроводжується складним каскадом змін, що охоплює тромбоцити, макрофаги, гладкі м’язові клітини та фактори росту, що утворюють проліферувальні ушкодження, які врешті-решт кальцифікуються. Ці зміни призводять до деформування судин і роблять їх ригідними. Нефахівці зачислюють цей стан до артеріосклерозу, однак формально артеріосклероз є загальнішим поняттям, що означає втрату еластичності чи затвердіння артерій з будь-якої причини. В осіб із підвищеним рівнем холестеролу

ЕНЕРГЕТИЧНИЙ БАЛАНС, МЕТАБОЛІЗМ І ЖИВЛЕННЯ / 283

Ацетил-КоА

І

Ацетоацетил-КоА

\

Ацетоацетат

З-Гідрокси-З-

метилглутарил-КоА

І

Ацетоацетат

ГМГ-КоА-редуктаза -ї-

Мевалонова кислота

\

Сквален

І

— Холестерол

СН3

НООС — СН2 — С — СН2 — СН2 — ОН

І

ОН

Мевалонова кислота

Сквален

30Н5о)

Рис. 17-32. Біосинтез холестеролу. Шість молекул мевалонової кислоти конденсують з утворенням сквалену, який потім гідроксилює та перетворюється в холестерол. Штрихова «стрілка показує інгібування холестеролом завдяки регулюванню механізму зворотного зв’язку, ГМГ-КоА-редуктази, ензиму, що каталізує утворення мевалонової кислоти.

це є причиною розвитку атеросклерозу та його ускладнень. Нормальний рівень холестеролу в плазмі становить 120-200 мг/дл, проте в чоловіків простежується чіткий тісний позитивний взаємозв’язок між рівнем смертності від ішемічної хвороби серця й рівнем холестеролу в плазмі (понад 180 мг/100 мл). Крім того, тепер відомо, що зниження рівня холестеролу в плазмі шляхом дієти чи вживання ліків сповільнює і навіть спричинює регресію атеросклеротичних ушкоджень та ускладнень, зумовлених ними. Цікаво, що зменшення кількості інфарктів міокарда безпосередньо корелює зі ступенем звуження коронарних артерій. Доведено також, що зниження рівня холестеролу в плазмі може запобігти розриву атеросклеротичних бляшок, навіть таких, що часто ініціюють утворення тромбів (див. Розділ. 32).

Рівень холестеролу в плазмі підвищується під час споживання їжі та за деяких станів, у тім числі родинної гіперхолестеролонемії внаслідок різноманітних мутацій рецептора ЛПНЩ. Під час обстеження пацієнтів, окрім рівня холестеролу, варто також аналізувати рівні ЛПНЩ та ЛПВЩ у плазмі. Особи із збільшеним рівнем ЛПНЩ мають вищий, ніж звичайно, рівень захворюваності та ускладнень, тоді як особи з підвищеним рівнем ЛПВЩ -навпаки. Цікаво, що жінки, серед яких рівень захворюваності на інфаркт міокарда є нижчим, ніж серед чоловіків, мають вищі рівні ЛПВЩ. Окрім того, рівень ЛПВЩ підвищується в тренованих осіб і тих, що випивають одну чи дві порції алкогольних напоїв (100 мл) денно, а знижується в осіб, що курять, є огрядними чи ведуть сидячий спосіб життя. Помірне споживання алкоголю зменшує частоту інфарктів міокарда, а повнота та куріння — це фактори ризику, що її збільшують.

Є докази, що підвищені рівні ЛПСЩ, залишків хіло-мікронів та тригліцеридів також призводять до атеросклерозу, тоді як підвищені рівні ЛПДНЩ та хіломікронів — ні. Інші фактори, що сприяють атеросклерозу, розглянуто в Розділі 32.

                                                                                                                                                                  

Незамінні жирні кислоти

Тварини, що не отримують жирів із їжею, перестають рости, в них розвиваються ушкодження шкіри та нирок, вони стають безплідними. Додавання ліноленової, ліно-левої та арахідонової кислот до їхнього раціону дає змогу вилікувати всі симптоми дефіциту. Ці три кислоти є полі-ненасиченими жирними кислотами і завдяки їхній дії їх називають незамінними жирними кислотами. Подібні дефіцитні симптоми не зафіксовано однозначно у людей, однак є причини вважати, що деякі ненасичені жири -незамінні складові їжі, зокрема, в дітей. В організмі відбувається дегідрогенація жирів, проте не синтезуються вуглецеві ланцюги з таким розташуванням подвійних зв’язків, як у незамінних жирних кислот.

                                                                                                                                                                  

Ейкозаноїди

Одна з причин, а можливо і єдина, того, що незамінні жирні кислоти необхідні для здоров’я, — вони є попередниками простагландинів, простациклінів, тромбоксанів, ліпоксинів, лейкотрієнів та близьких сполук (рис. 17-33). Ці сполуки називають ейкозаноїдами, бо вони походять від 20-вуглецевої (ейкоза-) поліненасиченої жирної кислоти — арахідонової кислоти (арахідонату), і 20-вуглецевих похідних лінолевої та ліноленової кислот. Зазначимо, що вони утворюються з арахідонової кислоти за допомогою трьох окремих груп ензимів (див. рис. 17-33).

Простагландини — це ряд 20-вуглецевих ненасичених жирних кислот, що містять циклопентанове кільце. Спершу їх виділили з передміхурової залози, однак тепер з’ясовано, що вони синтезуються в більшості, а можливо, й усіх органах тіла. Структура деяких з них показана на рис. 17-34.

Простагландини (ПГ) поділяють на групи — наприклад, на ПГЕ та ШТ — за конфігурацією циклопентанового кільця. Кількість ненасичених зв’язків у бічних ланцюгах позначає нижній індекс, наприклад, простагландин групи Е, зображений на рис. 17-34, є простагландином ПГЕ,.

Мембранні гліцерофосфоліпіди

ПГН2 12-ГЕТЄ ДНГ

І 15-ГЕТЄ ЕЕТ

Т Ліпоксини 12-ГЕТЄ

Простагландини, 5-ГЕТЄ простациклін, Лейкотрієни тромбоксани

Рис. 17-33. Головні біологічно активні сполуки, що утворюються з арахідонової кислоти; ГЕТЄ — гідроксиейкозатетраєнова кислота; ДГТ — дигідроксиейкозатетраєнова кислота; ЕЕТ -епоксиейкозатриєнова кислота.

Попередником різноманітних інших простагландинів, тромбоксанів та простацикліну є простагландин Н2 (ПГН2). У цьому синтезі (див. рис. 17-34) задіяні різні ензими. Утворюється ПГН2 з арахідонової кислоти циклооксиге-назами (СОХ — від англ. cyclooxygenase). Є дві ізоформи циклооксигеназ, що кодовані різними генами: цикло-оксигеназа-1 (СОХ-1) та циклооксигеназа-2 (СОХ-2): СОХ-1 експресована постійно, тоді як СОХ-2 індукована факторами росту, цитокінами та активаторами росту пухлин.

Відомими рецепторами простагландинів є серпентинові рецептори, що діють через гетеротримерні G-білки. Виділено чотири рецептори ПГЕ2, що отримали відповідні назви — від ЕР 1 до ЕР 4 (табл. 17-6), а також простациклінові та рецептор ПГТ.

Ефекти дії простагландинів різноманітні. Багато з них описано в розділах, що присвячені тим системам, у яких вони відіграють важливу роль. Вони особливо важливі в жіночому репродуктивному циклі, під час пологів, у серцево-судинній системі, у разі запальної відповіді та виникненні болю. Нові докази свідчать, що вони беруть участь у канцерогенезі, регулюванні апоптозу та ангіогенезу.

Тромбоцити синтезують тромбоксан А2, який спричинює агрегацію тромбоцитів та є судинозвужувальним агентом. Рецептор тромбоксану А — це типовий серпентино-

Нестероїдні

протизапальні

засоби

Арахідонова кислота

——

СОХ-1

СОХ-2

(конститутивно)

(внаслідок індукції)

ОН

Рис. 17-34. Метаболізм арахідонової кислоти за участю циклооксигенази-1 (СОХ-1) та циклооксигенази-2 (СОХ-2).

ЕНЕРГЕТИЧНИЙ БАЛАНС, МЕТАБОЛІЗМ І ЖИВЛЕННЯ / 285

вий рецептор, з’єднаний з G-білком (див. табл. 17-6); він діє через фосфатидилінозитол, який відкриває Са2+-активо-вані канали СІ. Тромбоксан В2 є метаболітом тромбоксану А2. Простациклін же інгібує агрегацію тромбоцитів і є судинорозширювальним агентом. Його утворюють клітини ендотелію та гладких м’язів у стінках кровоносних судин. Вивільнення тромбоксану А? у кров, яке забезпечують тромбоцити, у місці безпосереднього ушкодження спричинює утворення тромбу, тоді як вивільнення проста-цикліну в сусідніх ділянках судин приводить до локалізації тромбу і підтримує прохідність інших ділянок судин. Оскільки дія аспірину на тромбоцити триваліша, ніж дія на стінки кровоносних судин, то він зумовлює анти-коагуляційний ефект, цінний для запобігання міокардіаль-ним ускладненням та інсульту (див. Розділ 31).

Арахідонова кислота також перетворюється в 5-гідро-пероксиейкозатетраєнову кислоту (5-ГПЕТЄ) та 5-ліпокси-геназу, що беруть участь в активуванні 5-ліпоксигеназоакти-вувального білка (ПЛАБ). 5-ГПЕТЄ перетворюється в лейкотрієни (LT-від англ. leukotrienes). Чотири лейкотрієни є аміноліпідами, що містять амінокислоти; лейкотрієн С4 (ЬТС4) містить трипептид глутатіон, LTD4 — гліцин та цистеїн, LTE4 — цистеїн, a LTF4 — цистеїн та глутамінову кислоту (рис. 17-35). Окрім того, арахідонова кислота перетворюється в ліпоксини через 15-ГПЕТЄ (див. рис. 17-35).

Лейкотрієни, тромбоксани, ліпоксини та простагландини називають місцевими гормонами. Вони мають короткий період півжиття, інактивуються в багатьох різних тканинах і, без сумніву, діють у тих тканинах, де й утворюються.

Протизапальні стероїди, такі як кортизол, за допомогою фосфоліпази А2 гальмують вивільнення арахідонової кислоти з її фосфоліпідних запасів, а отже, сповільнюють утворення усіх її похідних (див. рис. 17-33). Нестероїдні протизапальні засоби (НСПЗЗ), такі як аспірин та індоме-тацин, інгібують циклооксигенази, не торкаючись шляхів каталізу ліпоксигенази та CYP-ензимів (див. рис. 17-34). Інгібування СОХ-1 в експериментальних тварин спричинює шлунково-кишкові та ниркові аномалії, тоді як інгібування СОХ-2 послаблює біль, запалення та лихоманку. Аспірин, індометацин та більшість інших клінічно доступних НСПЗЗ блокують одночасно і СОХ-1, і СОХ-2, однак важливою є розробка COX-2-інгібіторів із метою зменшення шлунково-кишкових та ниркових побічних ефектів у разі застосування названих препаратів для лікування болю, запалень та артриту.

Лейкотрієни є трансмітерами алергічної відповіді та запалення. їхнє вивільнення спричинене приєднанням специфічних алергенів до IgE-антитіл на поверхні гладких м’язових клітин. Лейкотрієни зумовлюють бронхоконст-рикцію, звужують артеріоли, збільшують судинну проник-

Таблиця 17-6. Рецептори простагландинів та тромбоксанів

1 пгі2

IP

пге2

ЕР 1, ЕР2, ЕРЗ, ЕР 4

nrF2a

FP

Тромбоксан А

ТР

ність та притягують нейтрофіли й еозинофіли до місць запалень. У нокаутних мишей зі зруйнованим геном 5-ліпоксигенази розвиток та загальний стан нормальні, однак є резистентність до деяких форм запалення. У людей розвиток астми, псоріазу синдрому розладу дихання в дорослих, алергічного риніту, хвороби Крона та виразкового коліту пов’язують з нокаутом такого гена.

Два рецептори лейкотрієнів. що містять цистеїн, -CysLTj та CysLT2, схарактеризовані фармакологічно, хоча їхні структури і досі невідомі. Рецептор лейкотрієну В4 -ВЛТ — є серпентиновим рецептором, з’єднаним із G-білком. Рецептор CysLTj опосередковує бронхоконстрикцію, хемотаксис та підвищену судинну проникність, рецептор CysLT2 — скорочення гладких м’язів судин легенів, а рецептор BLT — переважно хемотаксис. Зв’язок цих рецепторів з астмою розглянуто в Розділі 37.

Ліпоксин А розширює малі судини, ліпоксин А та ліпо-ксин В зменшують цитотоксичний ефект справжніх клітин-убивць (див. Розділ 27). Проте їхнє фізіологічне значення досі не з’ясоване.

Зазначимо, що 12-ГЕТС, кілька дигідроксипохідних ейкозатетриєнової кислоти (ДГТ) та кілька епоксиейкоза-триєнових кислот (ЕЕТ) утворені з арахідонової кислоти цитохром Р450 (CYP) монооксигеназами (див. рис. 17-33). Роль цих продуктів невідома, однак ДГТ та ЕЕТ впливають на екскрецію нирками солей та води, що може мати важливе фізіологічне значення. Цитохром Р450 є дивовижною групою з понад 300 ензимів, що каталізують окис-нення, епоксидування, аліфатичне гідроксилювання та інші реакції. У ссавців вони задіяні не лише в метаболізмі ейко-заноїдів, а й у синтезі стероїдних гормонів, метаболізмі ліків та окисненні жирних кислот. їх розподілено на родини та підродини за гомологічною послідовністю (CYP1, CYP2, CYP3 і т.д.), у людини виявлено 12 родин.

                                                                                                                                                                  

Ожиріння

Ожиріння — найпоширеніший та найдорожчий з харчових розладів у країнах з високим розвитком. Воно вже вразило 33% дорослого населення і поширюється далі. Пов’язують його з підвищеним ризиком атеросклерозу, діабету та хвороб жовчного міхура. Нормальні відклади жиру становлять 12-18% від маси тіла в чоловіків і 18-25% — у жінок. Про ожиріння говорять, коли ці значення перевищують 20% у чоловіків та 25% у жінок. Також широко використовують таблицю норм росту та маси. Однак показником, що найліпше пов’язаний з жиром тіла, є індекс маси тіла; він дорівнює масі тіла (у кілограмах), поділеній на квадрат зросту (у метрах). Нормальне значення цього індексу становить 20-25 кг/м2. Маса тіла зростає і є стабільною під час третього десятиліття життя, потім дещо збільшується, а у похилому віці зменшується. Якщо споживання їжі з віком не зменшується, то виникає ожиріння. Окрім того, із віком знижується основний обмін речовин.

У людей простежується виражений генетичний компонент в ожирінні, однак на нього також впливають і чинники навколишнього середовища. Наприклад, у США ожиріння серед жінок з вищих соціально-економічних груп трапляється набагато рідше, ніж серед жінок із нижчих груп. Зв’язок ожиріння з діабетом розглянуто в Розділі 19, а з контролем споживання їжі — у Розділі 14.

но он

но-

+ Глутамінова кислота

Рис. 17-35. Метаболізм арахідонової кислоти ліпоксигеназами; ПЛАБ — 5-ліпоксигеназоактивувальний білок.

                                                                                                                                                                  

ХАРЧУВАННЯ

Мета науки про харчування — визначення видів і кількості їжі, що забезпечує здоров’я та благополуччя. Це охоплює

не лише проблеми недоїдання, а й переїдання, смаку та доступності. Деякі речовини є незамінними складовими дієти людини. Багато з них уже названо, однак коротке резюме незамінних та бажаних компонентів дієти наведено нижче.

ЕНЕРГЕТИЧНИЙ БАЛАНС, МЕТАБОЛІЗМ І ЖИВЛЕННЯ / 287

                                                                                                                                                                  

Незамінні компоненти дієти

Оптимальна дієта, окрім достатньої кількості води (див. Розділ 38), передбачає відповідну кількість калорій, білка, жиру, мінералів та вітамінів (табл. 17-7).

                                                                                                                                                                  

Споживання та розподіл калорій

Як зазначено вище, для підтримання сталої маси тіла калорійність спожитої їжі повинна приблизно дорівнювати енергії, витраченій у вигляді тепла та роботи. Якщо споживання калорій недостатнє, то запаси білків і жирів в організмі зменшуються, якщо ж споживання є надлишковим, то настає ожиріння. Окрім необхідних для підтримання життєвих процесів 2000 ккал/добу, щоденна активність потребує 500-2500 ккал/добу (чи більше).

Розподіл калорій між вуглеводами, білком і жиром частково визначена фізіологічними чинниками, а частково -смаком та економічними міркуваннями. Для того, щоб забезпечити постачання восьми незамінних та інших амінокислот, бажане щоденне споживання білка з розрахунку 1 г/кг маси тіла.

Важливе також походження білка. Білки першого класу — тваринні білки м’яса, риби та яєць — містять амінокислоти в співвідношеннях, близьких до необхідних для синтезування білка й інших потреб. Деякі рослинні білки також належать до першого класу, однак більшість із них — до другого класу, оскільки забезпечують різні пропорції амінокислот, а деякі не містять однієї чи більше незамінних амінокислот. Білкові потреби може задовольняти суміш білків другого класу, проте їхнє споживання повинно бути високим з огляду на нестачу незамінних амінокислот.

Жир — найкомпактніша форма їжі, він дає 9,3 ккал/г. Та часто він є найдорожчим. Справді, у всьому світі простежується позитивний взаємозв’язок між споживанням жиру та життєвим рівнем. У минулому західні дієти містили багато (100 г/добу чи більше) жиру. Докази, які свідчать про те, що високе співвідношення ненасичених/насичених жирів у їжі є важливим для запобігання атеросклерозу, можуть змінити теперішній інтерес до профілактики ожиріння.

В центрально- та південноамериканських індіанських общинах, де головним продуктом харчування є зернові (вуглеводи), люди живуть без ознак хвороб роками, споживаючи мало жирів. Отже, якщо задовольняти потреби в незамінних жирних кислотах, то низький рівень споживання жирів не є шкідливим, і бажане харчування з низьким умістом насичених жирів.

Вуглеводи є найдешевшим джерелом калорій і забезпечують 50% чи більше калорій у багатьох дієтах. У харчуванні американця з середнього класу близько 50% калорій надходить з вуглеводів, 15% — з білків та 35% — з жирів. Під час підрахунку споживчих потреб варто насамперед враховувати потреби в білку, а решту необхідних калорій розділяти між вуглеводами та жирами залежно від смаку, доходів та інших чинників. Наприклад, чоловік із масою 65 кг і помірною активністю потребує 2800 ккал/добу. Йому щоденно варто споживати принаймні 65 г білків, що дадуть 267 (65×4,1) ккал, причому деякі з них повинні бути білками першого класу. Прийнятним значенням для жирів є 50-60 г, тоді як решту потреб у калоріях повинні забезпечувати вуглеводи.

                                                                                                                                                                  

Мінеральні речовини

Для підтримання здоров’я щоденно треба споживати певну кількість мінералів. Окрім тих, про які йшлося в рекомендованих дієтичних нормах (див. табл. 17-7), варто застосовувати різноманітні мікроелементи, тобто елементи, що містяться в тканинах у найменших кількостях. Ті з них, які вважають необхідними для життя, принаймні в піддослідних тварин, наведені в табл. 17-8. У людей дефіцит заліза спричинює анемію (див. Розділ 26). Кобальт є частиною молекули вітаміну В12, а дефіцит вітаміну В12 призводить до мегалобластної анемії (див. Розділ 26). Нестача йоду зумовлює тиреоїдні розлади (див. Розділ 18); нестача цинку — шкірні виразки, пригнічення імунних відповідей та гіпогонадну карликовість; дефіцит міді — анемію, зміни в окостенінні, та, можливо, підвищення рівня холестеролу в плазмі; нестача хрому — резистентність до інсуліну; нестача фтору — підвищення ризику виникнення зубного карієсу. Дефіцит мікроелементів трапляється зрідка, оскільки будь-яке харчування, що відповідає іншим вимогам, легко забезпечує ці потреби.

Водночас деякі мінерали можуть бути токсичними, якщо вони наявні в надлишку. Наприклад, надмірна кількість заліза спричинює гемохроматоз (див. Розділ 25), надлишок міді — пошкодження мозку (хворобу Вільсона, див. Розділ 12), а отруєння алюмінієм у пацієнтів, у яких відмовили нирки і які проходять курс діалізу, зумовлює швидко прогресуюче слабоумство, що призводить до хвороби Альцгеймера (див. Розділ 16).

Натрій і калій також є незамінними елементами, однак про них не йтиметься, оскільки дуже важко приготувати безнатрієву чи безкалієву їжу. Низькосольову дієту легко переносити протягом тривалого часу завдяки компенсаторним механізмам, що зберігають Na+.

                                                                                                                                                                  

Вітаміни

Вітаміни виявили тоді, коли помітили, що харчування з достатньою кількістю калорій, незамінних амінокислот, жирів та мінералів не здатне забезпечити здоров’я. Сьогодні термін вітамін застосовують до будь-якої органічної складової їжі, що потрібна для життя, здоров’я та росту і яка не виконує функції постачання енергії.

Оскільки є незначні відмінності в метаболізмі різних видів, то деякі сполуки є вітамінами в одних видів, однак втрачають значення в інших. Джерела та функції головних вітамінів у людей наведені в табл. 17-9, а їхні рекомендовані добові дози — у табл. 17-7. Більшість вітамінів виконують важливі функції у проміжному чи спеціальному метаболізмі різних систем органів. Водорозчинні вітаміни (комплекс вітамінів В, вітамін С) поглинаються легко, а жиророзчинні (вітаміни A, D, Е та К) — слабко, якщо нема жовчі

Таблиця 17-8. Мікроелементи, що необхідні для життя

Ванадій

Мідь

Залізо

Молібден

Йод

Нікель

Кобальт

Селен

Кремній

Фтор

Марганець

Хром

Миш’як

Цинк

Таблиця 17-7. Компоненти харчування та дієтичні норми, рекомендовані Національною академією наук (США) і Національною науково-дослідною радою (США)

(переглянуті у 198912)

Жиророзчинні вітаміни

Водорозчинні вітаміни

Мінеральні речовини

Вік,

рибо

ніа-

віта

роки

А,

Е,

тіа

фла

цин,

■є-

о

мін

каль

фос-

маг

залі

се

чи

Маса,

Зріст1 2 3,

Білок,

мкг

д,

мг

к,

с,

мін,

він,

мг

в*

лат,

в12.

цій,

фор,

ній,

зо,

цинк,

йод,

лен,

Категорія

стан

кг

см

г

РЕ4

мкг5

аТЕ6

мкг

МГ

мг

мг

НЕ7

мг

мкг

МКГ

мг8

мг

мг

мг

мг

мкг

мкг

Ново-

0,0-0,5

6

60

13

375

7,5

3

5

ЗО

0,3

0,4

5

0,3

25

0,3

400

300

40

6

5

40

10

народжені

0,5-1,0

9

71

14

375

10

4

10

35

0,4

0,5

6

0,6

35

0,5

600

500

60

10

5

50

15

Діти

1-3

13

90

16

400

10

6

15

40

0,7

0,8

9

1,0

50

0,7

800

800

80

10

10

70

20

4-6

20

112

24

500

10

7

20

45

0,9

1,1

12

1,1

75

1,0

800

800

120

10

10

90

20

7-10

28

132

28

700

10

7

ЗО

45

1,0

1,2

13

1,4

100

1,4

800

800

170

10

10

120

ЗО

Чоловіки

11-14

45

157

45

1000

10

10

45

50

1,3

1,5

17

1,7

150

2,0

1200

1200

270

12

15

150

40

15-18

66

176

59

1000

10

10

65

60

1,5

1,8

20

2,0

200

2,0

1200

1200

400

12

15

150

50

19-24

72

177

58

1000

10

10

70

60

1,5

1,7

19

2,0

200

2,0

1200

1200

350

10

15

150

70

25-50

79

176

63

1000

5

10

80

60

1,5

1,7

19

2,0

200

2,0

800

800

350

10

15

150

70

51 +

77

173

63

1000

5

10

80

60

1,2

1,4

15

2,0

200

2,0

1200

800

350

10

15

150

70

Жінки

11-14

46

157

46

800

10

8

45

50

1,1

1,3

15

1,4

150

2,0

1200

1200

280

15

12

150

45

15-18

55

163

44

800

10

8

55

60

1,1

1,3

15

1,5

180

2,0

1200

1200

300

15

12

150

50

19-24

58

164

46

800

10

8

60

60

1,1

1,3

15

1,6

180

2,0

1200

1200

280

15

12

150

55

25-50

63

163

50

800

5

8

65

60

1,1

1,3

15

1,6

180

2,0

800

800

280

15

12

150

55

51 +

65

160

50

800

5

8

65

60

1,0

1,2

13

1,6

180

2,0

1500

800

280

10

12

150

55

Вагітні

60

800

10

10

65

70

1,5

1,6

17

2,2

400

2,2

1200

1200

320

ЗО

15

175

65

Жінки, що го

Перші шість місяців

65

1300

10

12

65

95

1,6

1,8

20

2,1

280

2,6

1200

1200

355

15

19

200

75

дують грудьми

Другі шість місяців

62

1200

10

11

65

90

1,6

1,7

20

2,1

260

2,6

1200

1200

340

15

16

200

75

1 Змінено й відтворено за дозволом з Recommended Dietary Allowances, 10th ed, National Academy Press, 1989. Copyright © 1989 by the National Academy of Sciences. Courtesy of the National Academy Press, Washington, D.C.

2 Норми, виражені як середнє денне споживання протягом часу, можуть мати індивідуальні відхилення серед більшості нормальних осіб, які живуть у CI1IA, під дією звичних навколишніх чинників. Дієти повинні передбачати багато різних страв, щоб забезпечити постачання інших харчових компонентів, людські потреби в яких гірше вивчені.

3 Зріст і маса дорослих осіб є середніми для популяції людей певного віку в США. Наведені середні значення зросту та маси осіб до 19 років не обов’язково є ідеальними.

4 РЕ — ретинолові еквіваленти. 1 ретиноловий еквівалент = 1 мкг ретинолу або 6 мкг (3-каротину.

5 Як холекальциферол. 10 мкг холекальциферолу = 400 МО (міжнародних одиниць) вітаміну Д.

6 Еквіваленти а-токоферолу. 1 мг d-а токоферолу = 1 а-ТЕ.

71 НЕ (ніациновий еквівалент) дорівнює 1 мг ніацину чи 60 мг харчового триптофану.

8 Значення для кальцію збільшуються після 50 років.

ЕНЕРГЕТИЧНИЙ БАЛАНС, МЕТАБОЛІЗМ І ЖИВЛЕННЯ / 289

Таблиця 17-9. Незамінні чи можливо незамінні для людського харчування вітаміни. Холін синтезується в організмі у малих кількостях, однак нещодавно його додали до списку незамінних харчових речовин

Вітамін

Дія

Симптоми

дефіциту

Джерела

Хімія

А (А,, А2)

Складова зорових піґментів (див. Розділ 8); необхідний для ембріонального розвитку та розвитку клітин під час життя

Куряча

сліпота, сухість шкіри

Овочі та фрукти

Н,С СНз сн,

І ■

Н2С С-(СН=СН-С=СН),-СН2ОН

I II

Н2С С—СНз Ч/

| Спирт вітаміну А, (ретинол)

Н2

Комплекс вітамінів В Тіамін (вітамін

Кофактор у декарбоксилюванні

Хвороба бері-бері, неврит

Печінка,

неочищене

зерно

nh2

І /‘

>-CH2-*N

«і/ V-

СНз с

2сн2он

Рибофлавін (вітамін В2)

Складовий

флавопротеїнів

Глосит,

хейлоз

Печінка,

молоко

Н СН2(СНОН)3-СН2ОН Н3С-С^С^С •/N‘^C^N^C=0

I II І І

Н3С-С. С X N-H

^с^

I II Н 0

Ніацин

Складова НАД+ і НАДФ+

Пелагра

Дріжджі,

нежирне

м’ясо,

печінка

Ґ^ігСООН

Може синтезуватись в L У організмі з триптофану

Піридо-

ксин

(вітамін

в6)

Утворює просте-тичні групи деяких декарбоксилаз і трансаміназ. В організмі перетворюється в пірид-оксальфосфат і піридоксамін-фосфат

Конвульсії,

надподраз-

ливість

Дріжджі,

пшениця,

зерно,

печінка

СН2ОН

НО-іГ^^Ч-СНзОН

Н3сД ^

Пантоте-

нова

кислота

Складова КоА

Дерматит,

ентерит,

облисіння,

надниркова

недостатність

Яйця,

печінка,

дріжджі

Н СН3 Н 0 I I I II

но-с-с—C-C-N-CH2CH2COOH III I н сн3 он н

Біотин

Каталізує “фіксацію” С02 (у синтезі жирних кислот тощо)

Дерматит,

ентерит

Яєчний

жовток,

печінка,

помідори

о

II

H-N/C^N-H

І І

н-с-с-н

І І

Н2а СН—(Ch2)4COOH

Фолати (фолієва кислота) та близькі сполуки

Коензими для “1-вуглецевого” перенесення; задіяні в реакціях метилювання

Спру, анемія; дефекти нервової трубки в дітей, народжених матір’ю з дефіцитом фолатів

Листяні зелені овочі

V00C /N. .N.

i «■ r X VH

CH2-CHNH-C-<^ VNH-CH2-k^

COOH >=/ N X Фолієва кислота

Таблиця 17-9. Закінчення

Вітамін

Дія

Симптоми

дефіциту

Джерела

Хімія

Ціанко-

баламін

(вітамін

В,2)

Коензим у

метаболізмі

амінокислот;

стимулює

еритропоез

Злоякісна анемія (див. Розділ 26)

Печінка, м’ясо, яйця, молоко

Комплекс чотирьох заміщених пірольних кілець навколо атома кобальту (див. Розділ 26)

С

Підтримує простетичні метали в їхніх відновлених формах; усуває вільні радикали

Цинга

Цитрусові, фрукти, листяні зелені овочі

СН2ОН

І

НО—С—Н Аскорбінова кислота (синтезується в Усх ссавців, окрім морських свинок I \q_с/ та приматів, а також людини)

Н І І ОН ОН

Група D

Збільшує кишкове поглинання кальцію та фосфатів (див. Розділ 21)

Рахіт

Риб’яча

печінка

Родина стеринів (див. Розділ 21)

Група Е

Антиоксиданти, кофактори в ланцюгу перенесення електронів

Атаксія та інші симптоми спино-церебраль-них розладів

Молоко, яйця, м’ясо, листяні овочі

сн3 Н2

Н0ҐГР ^ ?Нз СИз

H3C-L JL /-(СН2)з-СН-(СН2)з-СН-(СН2)з-СН

сін ° СНз сн>

^ 3 а-Токоферол; |3- і у-токоферол також активні

Група К

Каталізує у-карбоксилювання залишків глута мі нової кислоти на білках, пов’язаних із зсіданням крові

Геморагічні

явища

Листяні зелені овочі

nY»

Вітамін К3; велика кількість |[ подібних сполук має О біологічну активність

чи панкреатичної ліпази. Для їхнього поглинання необхідне споживання з їжею деякої кількості жиру; однак у разі обструктивної жовтяниці чи хвороб підшлункової залози можуть розвинутись дефіцити жиророзчинних вітамінів навіть за умови їхнього достатнього споживання (див. Розділ 26). Вітаміни А і D транспортовані білками крові. Форма вітаміну Е — а-токоферол — зазвичай пов’язана з хіло-мікронами і потрапляє в печінці в ЛПДНЩ, звідки за допомогою а-токоферолотранспортного білка переноситься в тканини. Якщо цей білок є аномальним унаслідок мутації його гена, то в людини настає клітинний дефіцит вітаміну Е і розвивається стан, анологічний до атаксії Фрідрейха. Нещодавно виділено Иа+-залежні переносники L-аскорбі-нової кислоти. Один з них виявлений у нирках, кишці та печінці, а інший — у мозку та очах.

Хвороби, спричинені нестачею кожного з вітамінів, перелічені в табл. 17-9. З огляду на рекламні кампанії різних

вітамінів та додатків варто нагадати, що великі дози жиророзчинних вітамінів є токсичними. Гіпервітаміноз А супроводжується анорексією, болем голови, гепатоспле-номегалією, дратівливістю, лусковим дерматитом, гніздовою алопецією, кістковим болем та гіперостозом. Уперше гостру інтоксикацію вітаміном А описали дослідники Арктики, у яких розвинувся головний біль, діарея та запаморочення після споживання печінки полярного ведмедя, оскільки страва особливо багата на вітамін А. Гіпервітаміноз D пов’язаний з втратою маси, кальцифікацією багатьох м’яких тканин, та, врешті, відмовою нирок. Гіпервітаміноз К призводить до шлунко-кишкових розладів та анемії. Вважають, що великі дози водорозчинних вітамінів менше можуть спричинити проблеми, оскільки вони швидко виходять з організму. Проте виявлено, що введення надвеликих доз піридоксину (вітамін В6) може спричинити периферійну нейропатію.

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                

Вільям Ф. Ґанонґ. Фізіологія людини