ХВОРОБА ТА СИНДРОМ ШЕГРЕНА

Хвороба Шегрена, або первинний синдром Шегрен.і (Sjogren), — системне аутоімунне захворювання, яке характеризується лімфоплазмоклітинною інфільтрацією секретуючих епітеліальних залоз з максимально частим залученням слинних і сльозових зало і Виділяють також синдром Шегрена (або вторинний синдром — у світовій літературі) — ураження епітеліальних залоз, переважно сльозових, супутні РА, СЧВ та іншим дифузним хворобам сполучної тканини, захворюванням гепатобіліарної зони та іншим аутоімунним патологіями. ХШ — найчастіше захворювання серед інших дифузних захворювань сполучної тканини, співвідношення жінки : чоло віки — 10—25 : 1, найчастіше виникає у віці 20—50 років, поширеність — 0,6—0,8% населення, а в геріатричній практиці — близько 2,5%. Виділяють переважно ознаки, пов’язані з ураженням секретую чих епітеліальних залоз (сльозових, слинних, легеневих, травною та сечостатевого трактів), та незалозові системні прояви (артрити, міозит, лімфаденопатія, доброякісна лімфома, пневмоніт і пневмо фіброз, канальцевий ацидоз, синдром Рейно, гломерулонефри і, рецидивна гіпергаммаглобулінемічна та кріоглобулінемічна пургіурд. некротизуючий васкуліт, нейропатії, цереброваскуліт). Перебії хвороби може бути підгострим або хронічним, розрізняють 3 ступені активності (за класифікацією Інституту ревматології РАН). Клінічнії діагностика базується на критеріях: 1) сухий кератокон’юнктиіш, 2) паренхіматозний паротит; 3) лабораторні ознаки системною імунного запалення. Діагноз ХШ може бути встановлено за наявнеє 11 перших 2 критеріїв та на підставі виключення інших дифузних захворювань сполучної тканини, насамперед СЧВ та РА, а також аутоімунних захворювань жовчних проток та печінки. Діагно і можливої ХШ можна встановити за наявності третього критерію ід одного з перших двох.

Етшлогія та імунопатогенез. Етіологія точно не відома. Halt більше прихильників має концепція появи ХШ унаслідок розвитку імунопатологічних реакцій на вірусні антигени (мал. 50). Як етіолп

т

іі’іііі фактори виступають EBV, цитомегаловірус, вірус гепатиту, іі-риесу, ретровірус імунодефіциту людини. Це підтверджують подібні клінічні прояви ретровірусних інфекцій та ХШ, підвищена частота псіанньої в інфікованій HIV-популяції (в 2,5 разу), ізоляція вірусних елементів з культури клітин слинних залоз при ХШ, підвищення ріння у хворих перехресно реагуючих антиретровірусних антитіл, виявлення антигенів, що реагують з моноклональними антитілами т> антигенів ретровірусів у лімфоїдних інфільтратах хворих на ЧІМ. Опосередкованим доказом вірусної природи ХШ є подібність імунологічних порушень (поліклональна В-клітинна активація, велика кількість ЦІК, зниження вмісту в крові р2-мікроглобуліну, підвищена кількість кислотонестійкого у-ІНФ, зниження вмісту ІЛ-2 та ПК-кдітин у периферійному кровообігу) до проявів деяких ретровірусних іін|іскцій, зокрема СНІДу, але повної аналогії та прямих доказів вірусної етіології ХШ не існує.

Я €

*

к.

4\

Mm. МІ. Патогенез хвороби та синдрому Шегрена

484

Найбільш визнаною є гіпотеза аутоімунного генезу ХШ та СІМ однак має значення і генетична схильність. Наявність сімейній випадків захворювання, значне поширення в сім’ях з ХШ інших аутоімунних порушень, часте виявлення HLA-DR3, -DQ1, -І)(,).’ HLA-B8 дають змогу припустити генетичну детермінованії:11 захворювання. У хворих на ХШ та СШ також виявлено нещодавно описану мутацію — алель IL-1RN*2 рецептора до ІЛ-1 — ознаку, шо визначає тяжкість перебігу аутоімунного захворювання і пов’язана з парадоксальним підвищенням продукції моноцитами розчиниш рецепторів до ІЛ-1 (IL-1RA), їхнім рівнем у крові та низьким вмістом у слині. Також у крові цих хворих підвищені рівні обох стимуляторів продукції IL-1RA — СРБ та ТФР-Р, що дало підстави вважати ню мутацію генетичним маркером тяжкого перебігу захворювання Fox R.I. (1997) виділяє такі основні етапи імунопатогенезу XIII 1) неможливість видалення аутореактивних Т-лімфоцитів на рівні тимічної селекції; 2) “гоумінг” аутореактивних Т-клітин до слинних та сльозових залоз; 3) клональна експансія Т-клітин у залозах; 4) піки лення експресії молекул ГКС та адгезії епітеліальними клітинами у залозах; 5) секреція прозапальних цитокінів як лімфоцитами, так і епітеліальними клітинами; 6) зменшення іннервації залоз; 7) секре торна недостатність з наступною атрофією залоз; 8) недостатній і. механізмів імунного апоптозудля елімінації аутореактивних Т-клітин із залоз. Усі ці етапи перебувають також під впливом взаємодії клітин з матриксом, продукції цитокінів та факторів росту, стиму ляції мембранних рецепторів, “вторинних” цитоплазматичних сигналів та ядерних факторів транскрипції. В імунопатогенезі маю і1, значення порушення обох ланок імунної відповіді — клітинної і.і гуморальної. У хворих знайдено широкий спектр органоспецифічних та неорганонеспецифічних антитіл. Діагностичну цінність макш. \ першу чергу антитіла до ядерних нуклеопротеїдів анти-SSA/RO і.і анти-SSB/La, причиною утворення яких останнім часом вважаю и. порушення процесів апоптозу клітин, що призводить до утворені пі антитіл. Окрім їх преципітувальних різновидів діагностичне значен ня при ХШ та СШ мають також непреципітувальні антитіла, які визначають у 19% хворих, але які асоційовані з низьким рівнем загального IgG та ревматоїдного фактора. Класичному перебпу притаманні високі рівні поліклонального IgG, частіше підвищенії я IgG, та зниження IgG2. Загальний рівень IgG анти-SSA/RO стінки паралельний рівню IgGl5 специфічних антитіл у підфракції Іц( і, немає, підвищуються також рівні специфічних IgG3 та IgG,, н і фоні їхнього нормального загального вмісту. Це свідчить про іе, що продукція специфічних антитіл IgG, 3 4 підкласів відбувається ні

485

рахунок активації антигенами суворо обмежених клонів плазматичних клітин, що є спільним з гаммапатіями та пояснює ускладнення перебігу ХШ у деяких випадках формуванням злоякісної лімфоми. Корейські дослідники довели, що рівень анти-SSA/RO паралельний і я ж кості клінічного перебігу у 64,7% випадків, особливо це стосується протеїну 52kD і є більш характерним для ХШ, ніж для СШ. Анти-SSA/RO також присутні в слині, яку, за даними стоматологів, можна шікористовувати з діагностичною метою для визначення їхнього ріння та встановлення діагнозу. Аналогічно як маркер ураження очей крім клініко-біохімічних тестів можна використовувати аналіз рівнів IgA, IgM, IgG у сльозовій рідині. У хворих з антицентромерними штитілами (16—17%) частіше діагностують синдром Рейно, рідше лейкопенію, поліклональну гаммапатію й анти-SSA/RO, які часто ірлнсформуються в класичну ССД, але без злоякісної лімфоми. Визначення анти-SSA/RO рекомендується проводити в жінок з кальцієвими, гіпоцитратними конкрементами у сечовивідних шляхах, viк і в даному разі можуть бути зумовлені прихованим перебігом XIII. Ці антитіла виявляють також в органах-мішенях — слинних і сльозових залозах. При ХШ та СШ часто визначають антитиреоїдні ні і итіла, а також інфільтрацію щитоподібної залози Т-лімфоцитами и співвідношенням CD4+/ CD8+ — 2:1, що експресують молекули її. і ивації HLA класу II, CD25+. Це призводить до супутніх клінічних проявів у 37% випадків, з них 20% припадає на хворобу Грейвса, 7% — на тиреоїдит Хашімото, 29% — на первинну мікседему, з чого деякі дослідники дійшли висновку про імунопатогенетичну і порідненість даних захворювань. Антитіла до протеїну теплового шоку (hsp 65kD) частіше зустрічаються в хворих із вторинними .ір іритами.

Окрім гуморальних зареєстровано численні зміни клітинної імунної відповіді за домінуючим Thl-типом. У циркулюючій крові кількість Т-хелперів знижена без якісних аномалій за рахунок, у першу чергу, С04+2Н4+-популяції — індукторів супресорів, меншою мірою — індукторів хелперів (CD4+4B4+). Циркулюючі цитотоксичні лімфоцити (CD8+) у своїй більшості експресували маркери активації 1111 .A-DR). Було помічено посилення продукції IJI-6 та розчинних рецепторів. Окрім цього, відзначено низький порівняно з нормою рівень проліферативної відповіді на ФГА як CD4+, так і С08+-клітин ї ї експресії CD25+. Периферійні лімфоцити також гіперекспресують молекули адгезії ранні та пізні (максимально LECAM-1 та CD44+). И.іжлііиим моментом імунних уражень є здатність Т- і В-клітин (які, по речі, активно експресують антиапоптотичний маркер bcl-2) проникати до слинних, сльозових та інших залоз після експресії

486

останніми білка ламініну й утворювати in situ типові макрофагалмн і лімфоцитарні інфільтрати та нові гермінативні фолікулополібш центри, які активно продукують специфічні антитіла. У свою чергу ендотелій та епітелій уражених залоз активно експресуюп. селектини Е, Р, L та молекули II класу, що зумовлює їх подальше пошкодження активними лейкоцитами. Як морфологічний маркер ХШ пропонується імунопероксидазне визначення специфічною секреторного компонента на епітеліальних клітинах, який при XIII можна виявити у 83% осіб. У формуванні атрофії залоз важливу роль відіграє також дефіцит трофічних факторів — епідермальною ростового фактора та ТФР-а, який формується, незважаючи на нормальний рівень рецепторів до них. Таким чином, ХШ можна трактувати як аутоімунний епітеліт, що об’єднує цю хворобу і первинним біліарним цирозом печінки, який також має імунну природу.

Клінічна картина. Клінічні прояви можна розділити на 2 групи пов’язані з ушкодженням епітеліальних секретних залоз (сухий керато кон’юнктивіт, збільшення слинних та сльозових залоз, ксеростоміи рецидивуючий паротит, сухість слизових оболонок носа, дихаль них шляхів, статевих органів, атрофічний гастрит із секреторною недостатністю, хронічний панкреатит) та системні прояви аупю-імунного процесу (артралгії, рецидивуючий гастрит без ерозій, міозит, генералізована лімфаденопатія, псевдолімфома, інтерсти ційна пневмонія, альвеолярний фіброз легенів, гломерулонефріп. синдром Рейно, рецидивуюча гіпергаммаглобулінемічна та кріп-глобулінемічна пурпура, виразково-некротичний васкуліт, полі неврит, цереброваскуліт). Оскільки хворобу та синдром Шегрена ще визначають як «сухий» синдром, найбільш значущими клінічними проявами є комбінація сухості та секреторної недостатності слизових оболонок різного ступеня тяжкості.

Імунодіагностика. Визначають у крові рівень специфічних ауто антитіл SSA/R0 та анти-SSB/La методами ELISA, кількісного імуио електрофорезу, імуноблотингу або методом радіальної імунодифузії в цільній слині, сечі та розведеній 1:10 сльозовій рідині. Велике значення має імуногістохімічний аналіз уражень слинних та сльозових залоз: визначення наявності антигенів SSA/R0 та SSB/La у протоках залоз, лімфоцитарних інфільтратів з активних клітин, утворення и залозах нових гермінативних центрів. Неспецифічними критеріями і висока ШОЕ, лейкопенія, гіпергаммаглобулінемія (80—90%), наявнісі і РФ та АНФ (переважно крапельного світіння), гіперпродукція ЦІК, ІЛ-6 та його розчинних рецепторів, кріоглобулінемія, відсутнісп. споживання комплементу.

487

Лікування. Сучасні напрямки лікування ХШ нещодавно були підсумовані R. Jonsson (1999): І) призначення статевих гормонів;

супресія прозапальних цитокінів; 3) приймання антизапальних іпігокінів; 4) регуляція функцій Т-лімфоцитів; 5) індукція/посилення (исрорально) толерантності до анти-RO/La; 6) локальна генна і грація. З’явилися певні дані щодо позитивного ефекту лікування II ІУ1+-хворих зидовудином. За відсутності ознак системності шікористовують невеликі дози ГКС (5—10 мг преднізолону) у поєднанні з амінохіноліновими препаратами (плаквенілу 0,4 г або 0, .*5 г делагілу) протягом багатьох років. За умов прогресування іахворювання терапію посилюють за рахунок хлорбутину (6—14 мг и.і тиждень). При дуже активному перебігу захворювання можливе проведення пульс-терапії преднізолоном та циклофосфаном (1 г одноразово). Якщо захворювання ускладнюється некротизуючим маскулітом, використовують екстракорпоральні методи: плазмаферез, іічдпійну фільтрацію плазми, кріоадсорбцію. Важливе значення має місцева антибактеріальна, замісна та трофічна терапія порушень секреції залоз.

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік