Вплив на водний обмін

Надниркова недостатність супроводжується нездатністю до виділення води. Виділення зрештою відбувається, проте так повільно, що є небезпека водної інтоксикації. Тільки глюкокортикоїди здатні подолати цей ефект. У пацієнтів з наднирковою недостатністю, які не одержували глюкокортиїдів, вливання глюкози може спричинити сильну лихоманку (глюкозна лихоманка), яка супроводжується колапсом і смертю. Можливо, глюкоза метаболізу-ється, вода розводить плазму, внаслідок чого осмотичний градієнт між плазмою і клітинами спонукає клітини тер

морегуляторних центрів у гіпоталамусі збільшуватись до такого ступеня, що їхнє функціювання переривається. ‘

Причина патологічного водного виділення в разі надниркової недостатності остаточно не з’ясована. Рівень вазопресину у плазмі в цьому випадку підвищений і зменшується внаслідок глюкокортикоїдної терапії. Швидкість клубочкової фільтрації низька, що, ймовірно, робить внесок у недостатність водовиділення. Вибіркова дія глюкокортикоїдів на патологічне водовиділення пояснюється тим, що мінералокортикоїди поліпшують фільтрацію, відновлюючи об’єм плазми, а також значно збільшують швидкість клубочкової фільтрації.

                                                                                                                                                                  

Вплив на кров’яні клітини і лімфатичні органи

Глюкокортикоїди зменшують кількість циркулювальних еозинофілів, збільшуючи їхню секвестрацію у селезінці та легенях. Вони також зменшують кількість базофілів у кровообігу і збільшують кількість нейтрофілів, тромбоцитів та еритроцитів (табл. 20-4).

Крім того, глюкокортикоїди зменшують кількість циркулювальних лімфоцитів та розмір лімфатичних вузлів і тимуса, блокуючи лімфоцитомітотичну активність. їхня здатність зменшувати секрецію цитокінів шляхом інгібування дії NF-KB у ядрі розглянута у Розділі 33. Зменшена секреція цитокіну ІЛ-2 зумовлює зменшення лімфоцитів (див. Розділ 27), і ці клітини піддаються апоптозу.

                                                                                                                                                                  

Стійкість до стресу

Коли тварина або людина піддається будь-якому з багатьох шкідливих або потенційно шкідливих подразнень, то простежується збільшена секреція АКТГ і, як наслідок, збільшення рівня глюкокортикоїдів, що циркулюють у крові. Це підвищення суттєве для виживання. Тварини, що піддані гіпофіз- або адреналектомії і перебувають на підтри-мувальних дозах глюкокортикоїдів, помирають унаслідок дії тих самих шкідливих подразників.

Сельє назвав шкідливі подразники, що збільшують секрецію АКТГ, стресорами, сьогодні ж їх об’єднують загальним терміном стрес, який визначає будь-які подразники, що доведено призводять до збільшення секреції АКТГ у нормальних тварин і людей.

Досі причина збільшення рівня глюкокортикоїдів у крові, яка суттєва для опору стресу, остаточно невідома. Більшість стресових подразників, які посилюють секре-

Таблиця 20-4. Типовий вплив кортизолу на лейкоцити й еритроцити крові людини

Клітина

Норма

Лікування

кортизолом

Лейкоцити Загальна кількість

9000

10 000

Нейтрофіли

5760

8330

Лімфоцити

2370

1080

Еозинофіли

270

20

Базофіли

60

ЗО

Моноцити

450

540

Еритроцити

5 млн

5,2 млн

цію АКТГ, також активізують симпатичну нервову систему, і додатковою функцією циркулювальних глюкокорти-коїдів може бути забезпечення судинної реактивності до катехоламінів. Глюкокортикоїди теж потрібні для потенціювання повної ВЖК-мобілізувальної активності катехоламінів. Однак піддані симпатектомії тварини порівняно легко переносять стрес. За іншою теорією глюкокортикоїди попереджують деякі стресіндуковані зміни.

                                                                                                                                                                  

ФАРМАКОЛОГІЧНІ ТА ПАТОЛОГІЧНІ ЕФЕКТИ ГЛЮКОКОРТИКОЇДІВ

                                                                                                                                                                  

Синдром Кушінґа

Клінічну картину, зумовлену тривалим збільшенням рівня глюкокортикоїдів у плазмі, описав Генрі Кушінґ, її називають синдромом Кушінґа (рис. 20-14). Цей синдром буває АКТГ-незалежний або АКТГ-залежний. Призначення великих доз екзогенних гормонів (наприклад, у разі ревматоїдного артриту), глюкокортикоїдопродукувальні адренокортикальні пухлини та надниркова гіперплазія зумовлюють АКТГ-незалежний синдром Кушінґа. Синдром Кушінґа, спричинений попередніми пухлинами гіпофіза, часто називають хворобою Кушінґа, тому що саме ці пухлини були причиною випадків, описаних Ку-шінгом. Однак не зовсім правильно вважати хворобу Кушінґа підтипом синдрому Кушінґа, тому що різниця значно більша.

Пацієнти з синдромом Кушінґа є протеїновиснажені внаслідок надлишкового білкового катаболізму. Шкіра і підшкірні тканини тонкі, м’язи погано розвинені. Рани загоюються погано. Волосся рідке і тонке. Багато пацієнтів

СИНДРОМ КУШІНҐА

Рис. 20-14. Типові прояви синдрому Кушінґа (відтворено за дозволом з Forsham PH, Di Raimondo VC: Traumatic Medicine and Surgery for the Attorney. Butterworth, 1960).

з цією хворобою мають збільшене оволосіння і велику кількість вугрів, однак це зумовлено збільшеною секрецією надниркових андрогенів, що часто супроводжує збільшену глюкокортикоїдну секрецію.

Жирова тканина перерозподілена так: кінцівки тонкі, а жир збирається у черевній стінці, обличчі та верхній частині спини, утворюючи “горб бізона”. Оскільки тонка шкіра черевної порожнини розтягнута зі збільшеними підшкірними жировими відкладеннями, то простежується підшкірне руйнування тканин з утворенням помітних червоно-фіолетових стрічок — стрій. Вони виникають кожного разу, коли відбувається швидке розтягування шкіри (наприклад, навкруги грудей дівчат у статевій зрілості або в черевній стінці під час вагітності), проте у нормі ці смуги звичайно не помітні.

Багато з амінокислот, які вивільняються під час катаболізму білків, перетворюються у глюкозу в печінці, що спричинює гіперглікемію. Зменшення периферійної утилізації глюкози може призвести до інсуліностійкого діабету, особливо у пацієнтів, спадково схильних до цієї хвороби. Внаслідок діабету виникають гіперліпемія і кетонемія, однак ацидоз звичайно помірний.

У разі синдрому Кушінґа глюкокортикоїди наявні у таких великих кількостях, що можуть спричинити потенціювання ефектів мінералокортикоїдів. Секреція дезокси-кортикостерону також збільшена внаслідок гіперсекреції АКТГ. Затримка солі й води разом з лицевим ожирінням зумовлюють появу характерного круглого обличчя (місяце-подібного), суттєвого зменшення К+і слабкості. Приблизно 85% пацієнтів із синдромом Кушінґа є гіпертоніками. Гіпертонія може бути спричинена гіперсекрецією дезокси-кортикостерону й ангіотензиногену або прямою дією глюкокортикоїдів на кров’яні судини (див. Розділ 33).

Надлишок глюкокортикоїдів веде до порозності кістки внаслідок зменшення остеогенезу і збільшення кісткового поглинання. Це призводить до остеопорозу, зменшення кісткової маси, а в кінцевому підсумку сприяє руйнуванню хребта й інших наслідків. Механізми, за допомогою яких глюкокортикоїди спричинюють ці кісткові ефекти, описані у Розділі 21.

Глюкокортикоїди у надлишку прискорюють основні енцефалографічні ритми і зумовлюють психічні розлади, а саме: збільшення апетиту, безсоння, ейфорію і психози. Як зазначено вище, недостатність глюкокортикоїдів пов’язана з психічними симптомами, однак симптоми, спричинені надлишком глюкокортикоїдів, ще серйозніші.

                                                                                                                                                                  

Протизапальні й антиалергічні ефекти гл юкокорти коїд і в

Глюкокортикоїди гальмують запальну відповідь на пошкодження тканини, а також зменшують прояви алергічної хвороби, які з’являються внаслідок виходу гістаміну з тканини. Обидва ці ефекти потребують високих рівнів циркулювальних глюкокортикоїдів і не можуть бути досягнуті призначенням стероїдів, не зумовивши проявів ознак надлишку глюкокортикоїдів. Крім того, великі дози екзогенних глюкокортикоїдів блокують секрецію АКТГ і, по суті, після припинення терапії можливе виникнення небезпечної надниркової недостатності. Однак місцеве застосування глюкокортикоїдів (тобто введення у вогнище

МОЗКОВА РЕЧОВИНА І КОРА НАДНИРКОВИХ ЗАЛОЗ / 341

запалення або біля подразненого нерва) зумовлює високу місцеву концентрацію стероїду часто без значного його поглинання організмом і серйозних побічних ефектів.

Дія глюкокортикоїдів у хворих з бактеріальними інфекціями яскрава, проте небезпечна, наприклад у разі пневмококової пневмонії або активного туберкульозу лихоманкова реакція, токсикоз легко зникають; однак якщо антибіотики не приймають у той самий час, то інфекція поширюється по цілому тілу. Треба пам’ятати, що симптоми попереджують про наявність хвороби. Коли вони замасковані використанням глюкокортикоїдів, то можуть бути серйозні або навіть фатальні затримки у діагностуванні і початку лікування антимікробними ліками.

Коли деякі типи антитіл зв’язуються з їхніми антигенами, то спричинюють вихід гістаміну з мастоцитів різних тканин, що, відповідно, провокує багато симптомів алергії. Глюкокортикоїди блокують вихід гістаміну і завдяки цьому зменшують симптоми у випадку астми та алергічних реакцій, тому їх можна використати також у разі імуноглобу-лінозалежних хвороб, наприклад, у випадку серологічної хвороби.

Протизапальні й антиалергічні ефекти глюкокортикоїдів пояснюють також блокуванням виходу цитокінінів унаслідок інгібування руху NF-KB до ядра (див. вище і Розділ 33). Додатковою дією, що протидіє локальному місцевому запаленню, є інгібування фосфоліпази А . Це зменшує вихід арахідонової кислоти з фосфоліпідів тканини і, відповідно, зменшує утворення лейкотрієнів, тромбоксанів, простагландинів і простацикліну (див. рис. 17-33).

                                                                                                                                                                  

Інші ефекти

Великі дози глюкокортикоїдів сповільнюють ріст, зменшуючи секрецію гормону росту (див. Розділ 22), стимулюють фенілетаноламін-А-метилтрансферазу (PNMT) і зменшують секрецію ТТГ. Упродовж ембріонального періоду глюкокортикоїди прискорюють дозрівання сурфак-танту в легенях (див. Розділ 34).

                                                                                                                                                                  

РЕГУЛЮВАННЯ ГЛЮКОКОРТИКОЩНОЇ СЕКРЕЦІЇ

                                                                                                                                                                  

Роль АКТГ

Базальна секреція глюкокортикоїдів і підвищена секреція, спричинена стресом, залежить від АКТГ передньої частки гіпофіза. Ангіотензин II також стимулює кору надниркових залоз, проте його ефект полягає головно у стимулюванні секреції альдостерону. Великі дози багатьох інших природних речовин, у тім числі вазопресину, серотоніну та ВІП, здатні безпосередньо стимулювати надниркову залозу, однак немає даних про те, що ці речовини відіграють будь-яку роль у фізіологічному регулюванні глюкокортикоїдної секреції.

                                                                                                                                                                  

Хімія та метаболізм АКТГ

АКТГ — це поліпептид, що містить 39 амінокислотних залишків у простому ланцюгу. Його утворення з проопіо-меланокортину (ПОМК) в гіпофізі описано в Розділі 22. Перші 23 амінокислоти ланцюга формують активне “ядро” молекули; 24-39 амінокислоти — “хвіст”, який стабілізує

молекулу і дещо змінюється за складом амінокислот залежно від виду (рис. 20-15). Ізольований АКТГ активний у всіх видах.

АКТГ інактивується в крові in vitro повільніше, ніж in vivo; період його піврозпаду у кров’яному руслі людей приблизно 10 хв. Головна частина введеної дози АКТГ міститься у нирках, однак ні нефректомія, ні евісцерація помітно не збільшує його обмін in vivo.

                                                                                                                                                                  

Вплив АКТГ на надниркову залозу

Після гіпофізектомії глюкокортикоїдний синтез і виділення зменшується упродовж 1 год до дуже незначного рівня, хоча деяка кількість гормону надалі виділяється. Упродовж короткого часу після введення АКТГ (у собак менш ніж через 2 хв) виділення глюкокортикоїдів збільшується (рис. 20-16). У випадку низьких доз АКТГ є лінійна залежність між логарифмом дози і збільшенням глюкокортикоїдної секреції. Однак максимальний ступінь виділення глюкокортикоїдів досягається швидко; і в собак доза понад 10 мОД тільки пролонгує період максимальної секреції. Подібна “межа на виході” є і в людей. Вплив АКТГ на морфологію надниркових залоз і збільшення стероїдної секреції описаний вище.

                                                                                                                                                                  

Надниркова реактивність

АКТГ не тільки спричинює моментальне збільшення глюкокортикоїдної секреції, а також збільшує чутливість надниркових залоз до наступних доз АКТГ. Навпаки, окремі дози АКТГ не збільшують секреції глюкокортикоїдів у хронічних тварин з гіпозектомією і хворих з гіпопітуїта-ризмом, і повторне або тривале АКТГ потрібне для відновлення нормальної надниркової відповіді на АКТГ.

Рис. 20-15. Структура АКТГ. У різних видів амінокислотний склад змінюється лише у положеннях 25, 31 і 33 (відтворено за дозволом з Li СН: Adrenocorticotropin 45: Revised amino acid sequences for sheep and bovine hormones. Biochem Biophys Res Commun 1972;49:835).

Час після внутрішньовенного введення АКТІ», хв

Рис. 20-16. Зміни у секреції глюкокортикоїдів наднирковими залозами в гіпофізектомованих собак після внутрішньовенного (IV) введення різних доз АКТП

Зменшену реактивність також спричинюють дози глюкокортикоїдів, які інгібують секрецію АКТГ. Послаблена надниркова реактивність до АКТГ виявляється в межах 24 год після гіпофізектомії і прогресивно посилюється з часом (рис. 20-17). Це простежується, коли надниркова залоза атрофована, однак перед тим були видимі зміни в її розмірі і морфології. Є свідчення, що чутливість у двох внутрішніх і клубочковій зонах до АКТГ збільшена завдяки аміно-кінцевій частині молекули ПОМК (див. Розділ 22), яка виділяється разом з АКТГ.

Рис. 20-17. Втрата чутливості до АКТГ унаслідок зменшення його секреції у людей. 1-24-Амінокислотну послідовність АКТГ уводили внурішньовенно дозою 250 мкг протягом 8 год; Н — особи у нормі; ДМ — 0,75 мг дексаметазону кожні 8 год протягом трьох днів; КСТ — довготривала кортикостероїдна терапія; НГ-недостатність попереднього гіпофіза (відтворено за дозволом з Kolanowski J et al; Adrenocortical response upon repeated stimulation with corticotropin in patients lacking endogenous corticotropin secretion. Acta Endocnnol [Kbh] 1977;85: 595).

                                                                                                                                                                  

Циркадний ритм

Упродовж дня АКТГ виділяється у вигляді нерегулярних викидів, і рівень плазмового кортизолу має тенденцію до підвищення або зниження у відповідь на ці викиди (рис. 20-18). У людей викиди АКТГ найчастіше простежуються рано вранці, приблизно 75% щоденного продукування кортизолу відбувається між 4- та 10-ю годинами ранку. Вечірні викиди трапляються зрідка. Цей добовий (циркадний) ритм секреції АКТГ виникає у пацієнтів з наднирковою недостатністю, які одержують постійні дози глюкокортикоїдів. Таке явище зумовлене не стресом від ранкового прокидання, а пояснюється збільшенням секреції АКТГ перед пробудженням. Якщо добу подовжено експериментально більше ніж на 24 год, тобто якщо особу в експерименті ізолювати і добовий цикл розтягнути більше ніж на 24 год, то наднирковий цикл також подовжиться, проте збільшення секреції АКТГ все ж таки відбуватиметься під час періоду сну. Біологічний годинник, що відповідає за добовий ритм АКТГ, розташований у надперехресто-вому ядрі гіпоталамуса (див. Розділ 14).

                                                                                                                                                                  

Відповідь на стрес

Зранку концентрація АКТГ у плазмі здорової людини у стані спокою дорівнює приблизно 25 пг/мл (5,5 пмоль/л). Рівні АКТГ і кортизолу за різних патологічних станів показані на рис. 20-19. Під час важкого стресу кількість утвореного АКТГ перевищує кількість, потрібну для продукування максимальної кількості глюкокортикоїдів. Однак тривале виділення АКТГ у випадку станів типу ектопічного АКТГ синдрому збільшує наднирковий максимум.

Збільшення секреції АКТГ з метою підготовки до надзвичайних ситуацій відбувається практично винятково через гіпоталамус завдяки виділенню КРГ. Цей поліпептид

с;

2

s

2

00

со

с;

с

<

200-180 -160 -140-120 -100 —

80

60Ь

40

20

0

./V*

ьг

г

І

Перекуска

Обід Вечеря Перекуска Сон

f, ■■і і*, і .ті Гі і

12

16 20

0

?

А

vV

* %

*

• \

*. Чь

с;

се

25 ^

»ї

00

,г Я 161

10 * І

_ о

Сніданок

fPPl Г

0

8 12 год

Рис. 20-18. Коливання рівнів АКТГ і глюкокортикоїдів протягом дня у нормальної дівчини (вік 16 років). АКТГ визначали за допомогою імунологічного аналізу, а глюкокортикоїди — за 11-оксистероїдами (11-ОНКС). Зверніть увагу, що рівень АКТГ і глюкокортикоїдів збільшений зранку перед пробудженням (відтворено за дозволом з Krieger DT et al: Characterization of the normal temporal pattern of plasma corticosteroid levels. J Clin Endocnnol Metab 1971;32:266).

МОЗКОВА РЕЧОВИНА І КОРА НАДНИРКОВИХ ЗАЛОЗ / 343

Стан

Норма, ранок Норма, вечір Норма, дексаметазон Норма, метирапон Норма, стрес Хвороба Аддісона Гіпопітуїтаризм

Вроджена надниркова гіперплазія Синдром Кушінґа, гіперплазія Синдром Кушінґа, дексаметазон Синдром Кушінґа, постадреналектомія Синдром Кушінґа, ектопічний АКТГ Синдром Кушінґа, пухлина наднирника

АКТГ плазми, Кортизол плазми, пг/мл мкг/дл

0 5 50 500 5000 0 12 25 50 100

Рис. 20-19. Концентрація АКТГ і кортизолу в плазмі у разі різних клінічних станів (відтворено за дозволом з Liddle G: The adrenal cortex. In: Textbook of Endocrinology, 5th ed. Williams RH [editor]. Saunders, 1974).

продукують нейрони в паравентрикулярних ядрах. Він виділяється у серединному підвищенні і транспортується через зворотну гіпофізну судину у передню частку гіпофіза, де стимулює секрецію АКТГ (див. Розділ 14). Якщо серединне підвищення зруйноване, то збільшена секреція у відповідь на багато різних стресових ситуацій блокована. Аферентні нервові шляхи від багатьох частин мозку сходяться у паравентрикулярних ядрах. Нервові волокна від мигдальних ядер у відповідь на емоційний стрес і страх спричинюють збільшення секреції АКТГ. Надперехресні ядра забезпечують підтримування добового ритму. Збільшення імпульсів до гіпоталамуса через больові нервові шляхи і ретикулярну формацію зумовлює секрецію АКТГ у відповідь на поранення (рис. 20-20). Є також інгібуваль-ний вхід від барорецепторів через ядро поодинокого шляху. Протилежно до попередньо запропонованих теорій, адреналін і норадреналін, що циркулюють, не збільшують секреції АКТГ у людей, тому що адренокортикальна та адре-номедулярна секреції незалежно регульовані гіпоталамусом.

                                                                                                                                                                  

Глюкокортикоїдний зворотний зв’язок

Вільні глюкокортикоїди інгібують секрецію АКТГ, і його ступінь щодо гіпофіза пропорційний до рівня цирку-лювальних глюкокортикоїдів. Інгібувальний ефект виявляється на гіпофізарному і гіпоталамусному рівнях. Інгібування відбувається перш за все завдяки дії на ДНК, для розвитку максимального блокування потрібно декілька годин, хоча, крім того, є швидший зворотний зв’язок. АКТГ-інгібувальна активність різноманітних стероїдів відповідає їхній глюкокортикоїдній активності. Зниження рівня кортикоїдів у спокої стимулює секрецію АКТГ, і в разі хронічної надниркової недостатності простежується збільшення ступеня синтезу і секреції АКТГ.

Отже, ступінь секреції АКТГ визначений двома протилежними чинниками: сума невральних і, можливо, інших подразників, що сходяться у гіпоталамусі, збільшує сек

рецію АКТГ; іншою є гальмівна дія глюкокортикоїдів на секрецію АКТГ, яка пропорційна до їхнього рівня у крові, що циркулює (див. рис. 20-20).

Заслуговує на увагу можлива небезпека припинення тривалого лікування протизапальними дозами глюкокор-

Травмау Емоції через

Рис. 20-20. Контроль секреції кортизолу та інших кортикостероїдів за механізмом зворотного зв’язку. Штрихові стрілки показують інгібувальні, а суцільні — стимулювальні ефекти ядер солітарного тракту (ЯСТ). Порівняйте з рис. 18-3, 22-11, 23-24 і 23-38.

тикоїдів. Крім того, що надниркова залоза атрофована і не чутлива після такого лікування, гіпофіз навіть якщо чутливість відновлена за допомогою ін’єкцій АКТГ, може бути нездатний утворювати нормальні кількості АКТГ упродовж місяця. Можливою причиною недостатності є зменшення синтезу АКТГ, після чого простежується повільне збільшення кількості АКТГ до супранормального рівня. Це, відповідно, стимулює надниркові залози, і рівень виділення глюкокортикоїдів за принципом зворотного зв’язку поступово зменшує збільшені рівні АКТГ до норми (рис. 20-21). Ускладненням раптового припинення стероїдної терапії можна запобігти, повільно зменшуючи дозу стероїдів упродовж достатньо тривалого періоду.

                                                                                                                                                                  

ЕФЕКТИ МІНЕРАЛОКОРТИКОЇДІВ ДІЇ

Альдостерон та інші стероїди з мінералокортикоїдною активністю збільшують реабсорбцію Na+ з сечі, поту, слини та шлункового соку Отже, мінералокортикоїди зумовлюють затримку Na~ у ПКР, що збільшує її об’єм. У нирках вони перш за все діють на головні клітини (Р-клітини -від англ. principal — головний) збірних проток (див. Розділ 38), а також можуть збільшувати рівень KJ і зменшувати рівень Na y м’язових і мозкових клітинах. Під дією альдостерону збільшені кількості Na+ обмінюються на К^ і Н+ у ниркових канальцях, спричинюючи Кт-діурез (рис. 20-22) і збільшення кислотності сечі.

                                                                                                                                                                  

Механізм дії

Альдостерон зв’язується з внутрішньоклітинними міне-ралокортикоїдними рецепторами (див. рис 1-36). Це впливає на ДНК закріплювальний домен рецептора, і наступне закріплення на ДНК зумовлює утворення мРНК, які, відповідно, сприяють утворенню нових білків (див. рис. 1-35). У головних клітинах альдостерон збільшує кількість

0 2 4 6 8 10 12

Місяці після припинення глкжокортикоїдної терапії

Рис. 20-21. Приклад концентрації АКТК і кортизолу в плазмі пацієнтів, які виздоровлюють після тривалого Лікування великими дозами глюкокортикоїдів (з дозволу R Ney).

Час, хв

Рис. 20-22. Вплив альдостерону (одноразова внутрішньо-аортна ін’єкція дозою 5 мкг) на виведення електролітів у собак після адреналектомії. Шкала для кліренсу креатину праворуч.

відкритих епітеліальних №+-каналів NaEK в апікальних мембранах, збільшуючи котранспортування Na+ у них (див. рис. 38-24). Простежується також збільшення кількості базолатеральних мембран Na-K-АІФ-ази, молекули яких перепомповують Na+ з клітин, однак це, напевне, вторинний ефект. Білок, індукований альдостероном, може посилювати відкриття апікальних Na’-каналів або новоутворення їх у мембрані. Один з генів, що швидко активізує альдостерон, — це ген для натрій- і глюкокортикоїдо-регулювальної кінази (SgK — від англ. sodium and glucocorticoid regulated kinase), серинтреонінпротеїнкінази; коли цей ген активований поряд з генами для трьох підгруп NaEK, то простежується ефективне збільшення у активності NaEK, однак точний механізм, за яким білки, індуковані альдостероном, спричинюють зміни у Na+-TpaHC-портних молекулах, не з’ясований.

Очевидно, що альдостерон зв’язаний клітинною мембраною і завдяки швидкій негеномній дії збільшує активність мембранного Na+-K+-o6MiHy. Це зумовлює збільшення внутрішньоклітинного Na+, і іншим задіяним посередником є, напевне, ІФГ У будь-якому випадку головний ефект альдостерону на №+-транспортування виявляється упродовж 10-30 хв або більше (див. рис. 20-22), що свідчить про залежність цього процесу від синтезу нового білка за геномним механізмом.

                                                                                                                                                                  

Зв’язок мінералокортикоїдів з глюкокортикоїдними рецепторами

Цікаво те, що in vitro мінералокортикоїдний рецептор значно більше споріднений з глюкокортикоїдами, ніж

МОЗКОВА РЕЧОВИНА І КОРА НАДНИРКОВИХ ЗАЛОЗ / 345

глюкокортикоїдний рецептор, а глюкокортикоїди наявні у великих кількостях in vivo. Тому постає питання: чому глюкокортикоїди не зв’язуються з мінералокортикоїдними рецепторами у нирках та інших місцях і не зумовлюють ефектів мінералокортикоїдів. Частково це пояснюють тим, що нирки та інші чутливі до мінералокортикоїдів тканини містять також ензим 11р-гідроксистеро*ідодегідрогеназу типу 2. Цей ензим не змінює альдостерон, однак перетворює кортизол у кортизон (див. рис. 20-13) і кортико-стерон у його 11-оксипохідні, що не зв’язуються з рецепторами.

                                                                                                                                                                  

Видимий надлишок мінералокортикоїдів

Роль 11 p-гідроксистероїдодегідрогенази типу 2 у попередженні стимулювання мінералокортикоїдних рецепторів кортизол ом описана вище. Якщо цей ензим інгібований або його нема, то кортизол виявляє ефекти мінералокортикоїдів. Такий синдром називають видимим надлишком мінералокортикоїдів (ВНМ). Пацієнти у такому стані мають клінічну картину гіперальдостеронізму, однак рівень альдостерону плазми, як і активність реніну, низька. Цей стан може бути спричинений вродженою відсутністю ензиму або тривалим уживанням лакриці (вона містить гліцир-хітінову кислоту, яка інгібує ензим).

                                                                                                                                                                  

Інші мінералокортикоїди

Альдостерон є головним мінералокортикоїдом, що його виділяють надниркові залози, хоча і кортикостерон утворюється у достатніх для прояву незначного мінералокор-тикоїдного ефекту кількостях (див. табл. 20-1,20-2). Дезок-сикортикостерон, який утворюється у помітних кількостях тільки в разі патологічних ситуацій, має лише близько 3% активності альдостерону Великі кількості прогестерону і деяких інших стероїдів спричинюють натрійурію. Однак є деякі свідчення того, що вони відіграють деяку роль у контролюванні виділення Na+B неп атол огічному стані.

                                                                                                                                                                  

Ефект адреналектомії

У випадку надниркової недостатності рівень Na+ у сечі низький, К+— незмінний, а у плазмі — підвищений. Коли надниркова недостатність розвивається швидко, то кількість втраченого Na+ у ПКР перевищує ту кількість, що виділяється з сечею, а це свідчить про те, що Na+ переходить у клітини.

Якщо ушкоджена задня частка гіпофіза, то сольова втрата перевищує втрату води, і рівень Na+ у плазмі знижується (табл. 20-5). Однак об’єм плазми також зменшується, що призводить до гіпотензії, недостатності кровообігу і в кінцевому підсумку закінчується фатальним шоком. Ці зміни можна частково попередити, збільшивши кількість споживання NaCl. Щурі виживають у разі використання додаткової солі, однак у собак і більшості людей ця кількість додаткової солі настільки велика, що практично колапс і смерть попередити неможливо, якщо не проводити одночасно мінералокортикоїдну терапію.

                                                                                                                                                                  

Вторинні ефекти надлишку мінералокортикоїдів

Недостатність К+, спричинена тривалим К+-діурезом, є помітною особливістю тривалого надлишку мінерало-

Таблиця 20-5. Типовий рівень електролітів плазми у нормальних людей і пацієнтів з адренокортикальними захворюваннями

Електроліти плазми, мекв/л

Стан

Na+

К+

сі-

НС03

Норма

142

4,5

105

25

Надниркова

недостатність

120

6,7

85

25

Первинний

гіперальдостеронізм

145

2.4

96

41

кортикоїдів (див. табл. 20-5). У сечі також зменшується вміст Н+. Кількість Na+ не змінюється, однак у плазмі його рівень тільки дещо збільшений, тому що вода зберігається з осмотично активними йонами Na+. Як наслідок, об’єм ПКР збільшений і кров’яний тиск підвищений. Якщо збільшення об’єму ПКР досягає певної межі, то виділення Na+ звичайно збільшується, незважаючи на тривалий вплив мінералокортикоїдів на ниркові канальці. Це явище виходу (рис. 20-23) можливе, напевно, завдяки збільшеній секреції ПНП (див. Розділ 24). Унаслідок збільшеного виділення Na+, коли об’єм ПКР великий, мінералокортикоїди не спричинюють набряку в нормальних осіб та пацієнтів з гіперальдостеронізмом. Однак виділення не може відбуватися у деяких патологічних станах і в такому випадку тривале збільшення об’єму позаклітинної рідини призводить до набряку (див. Розділ 38).

                                                                                                                                                                  

РЕГУЛЮВАННЯ СЕКРЕЦІЇ АЛЬДОСТЕРОНУ Подразники

Головні подразники, які збільшують секрецію альдостерону, наведені у табл. 20-6. Деякі з них також збільшують глюкокортикоїдну секрецію; інші селективно впливають на утворення альдостерону. Первинними регуляторними факторами є АКТГ гіпофіза, ренін ниркового походження через ангеотензин II, а також прямий стимулювальний ефект збільшеної концентрації К у плазмі на кору надниркових залоз.

Таблиця 20-6. Типові стимули, що збільшують секрецію альдостерону

Глюкокортикоїдна секреція також збільшена

Хірургічне втручання Неспокій Фізична травма Крововилив

Глюкокортикоїдна секреція природна

Посилене всмоктування калію Послаблене всмоктування натрію Стискання нижньої порожнистої вени Вертикальне положення

Вторинний гіперальдостеронізм (у деяких випадках застійної серцевої недостатності, цирозу і нефрозу)

Чоловік, 29 років Двостороння адреналектомія Дексаметазон, 0,25 мг/6 год

ДОКСА 10 мг ВМ кожні 12 год

К+сечі, мекв/24 год

К+ сироватки, мекв/л

Маса тіла, кг

ПКР

ЗОК

ОЕ

ОП

Дні 1 3 5 7 9 11 13 15 17

Рис. 20-23. “Вихід” з натрійутримувального ефекту дезоксикортикостеронацетату (ДОКСА) а адреналектомізованих хворих; ПКР — об’єм позаклітинної рідини; ЗОК — загальний об’єм крові; ОЕ — об’єм еритроцитів; ОП — об’єм плазми (з дозволу TG Biglieri).

                                                                                                                                                                  

Ефект АКТГ

У випадку першого введення АКТГ стимулює виділення альдостерону, як і глюкокортикоїдних та статевих гормонів. Хоча кількість АКТГ, необхідна для збільшеного виділення альдостерону, дещо більша, ніж кількість, яка стимулює максимальну глюкокортикоїдну секрецію (рис. 20-

24), проте вона є в межах ендогенної секреції АКТГ. Цей ефект минає, і навіть якщо секреція АКТГ підвищена, виділення альдостерону зменшується через один-два дні, а виділення дезоксикортикостерону посилене. Хронічні захворювання зі зменшеним виділенням альдостерону частково пов’язані з послабленням секреції реніну та вторинною гіперволемією (див. нижче), однак, можливо, що деякі інші фактори також зменшують перетворення кортикосте-рону в альдостерон. Після гіпофізектомії основний рівень секреції альдостерону нормальний. Збільшення нормального продукування під час операції та інших стресів не зафіксовано. Не простежується деякий час збільшення альдостерону і в разі обмеження солі у дієті. Пізніше, у разі тривалого гіпопітуїтаризму, атрофія клубочкової зони ускладнює картину і може призвести до втрати солі та гіпо-альдостеронізму.

У нормі глюкокортикоїдна терапія не зменшує секреції альдостерону. Однак недавно описано цікавий синдром —

глюкокортикощноподібний альдостеронізм (ГПА). Це

автосомальне домінуюче порушення, за якого збільшення секреції альдостерону, зумовлене АКТГ, нетривале. Гіпер-секреція альдостерону і супровідна гіпертонія зникають, коли секреція АКТГ супресована завдяки призначенню глю-кокортикоїдів. Гени, що кодують альдостеронсинтазу і 11(3-гідроксилазу, ідентичні на 95% і містяться поряд на 8-й хромосомі. В осіб з ГПА є нееквівалентний кросенговер, так що 5 «-регулювальна ділянка гена 11 (3-гідроксилази з’єднується з кодувальною ділянкою альдостеронсинтази. Це створює гібридний ген АКТГ-чутливої альдостеронсинтази.

                                                                                                                                                                  

Ефекти ангіотензину II та реніну

Октапептид ангіотензин II утворюється в організмі з ангіотензину І, який вивільняється внаслідок впливу реніну на ангіотензиноген, що циркулює в крові (див. Розділ 24). Введення ангіотензину II стимулює адренокортикальну секрецію і в малих дозах перш за все секрецію альдостерону (рис. 20-25). Ділянки дії ангіотензину II містяться на шляхах біосинтезу стероїдів. Початковою дією є перетворення холестеролу у прегненолон, кінцевою — перетворення кортикостерону в альдостерон (див. рис. 20-9). Ангіотензин II не зумовлює збільшення секреції дезоксикортикостерону, яку контролює АКТГ.

МОЗКОВА РЕЧОВИНА І КОРА НАДНИРКОВИХ ЗАЛОЗ / 347

виділенні

альдостер

нг/хв

№ собак (4) (8) (6) (3) (10)

Зміни у виділенні 17-гідрокси-кортикоїдів, мкг/хв

шшшш

8

6

4

2

0

0,042 0,083 0,167 0,42 1,67

25

20

15

10

5

-0

Зміни у виділенні альдостерону, нг/хв

Доза ангіотензину II, мкг/хв

№ собак (5)* (2) (8) (7) (7)

кількість альдостерону для трьох собак

Рис. 20-24. Зміни у наднирковому венозному виділенні стероїдів, продукованих під дією АКТІ», у гіпофізектомізованих собак.

Рис. 20-25. Зміни у наднирковому венозному виділенні стероїдів, продукованих під дією ангіотензину II, у нефро- та гіпофізектомізованих собак.

Ренін утворюється у юкстагломерулярних клітинах, які оточують ниркові аферентні артеріоли, оскільки вони є в клубочках (див. Розділ 24). Секреція альдостерону регульована через ренін-ангіотензинну систему за типом зворотного зв’язку (рис. 20-26). Зменшення об’єму ПКР або внутрішньоартеріального судинного об’єму призводить до рефлекторного збільшення іннервації нирки і зниження ниркового артеріального тиску. Обидві зміни збільшують секрецію реніну, і ангіотензин II, що утворюється внаслідок дії реніну, підвищує ступінь секреції альдостерону. Альдостерон призводить до затримки Na» і води, збільшення об’єму ПКР припинює подразнення, яке ініціалізує збільшення секреції реніну.

Крововилив стимулює секрецію АКТГ і реніну. Подібно до крововиливу перетискання нижньої грудної вени зменшує внутрішньоартеріальний судинний об’єм. Обмеження солі у харчовому раціоні також збільшує секрецію аль

достерону через ренін-ангіотензинну систему (рис. 20-27). Таке обмеження зменшує об’єм ПКР, однак секреція альдостерону і реніну збільшена завдяки передусім зменшенню кров’яного тиску. Отже, початкове збільшення секреції реніну, зумовлене обмеженням споживання натрію, ймовірно, пов’язане з активністю ниркових нервів. Збільшення кількості циркулювального ангіотензину II, спричинене сольовим виснаженням, відновлює ангіотензин II рецептори у корі надниркових залоз, унаслідок чого збільшується відповідь на ангіотензин II, тоді як у кровоносних судинах простежується зниження чутливості.

                                                                                                                                                                  

Електроліти та інші фактори

Різке зменшення рівня Na+ у плазмі близько 20 мекв/л стимулює секрецію альдостерону, проте такі зміни трапляються зрідка. Однак рівень К~ у плазмі, щоб стимулювати секрецію альдостерону, треба підвищити лише до 1 мекв/л,

Ангіотензин-

перетворювальний ензим Ангіотензин II

надниркової залози

Альдостерон

Підвищення середнього артеріального тиску в нирках, зменшене подразнення ниркових нервів

Збільшення об’єму позаклітинної рідини

Зменшене виділення Na+ (і води)

Рис. 20-26. Механізм зворотного зв’язку, що регулює секрецію альдостерону. Штрихова стрілка позначає інгібування.

Рис. 20-27. Вплив низько-, нормально- і високосольових дієт на натрієвий метаболізм, активність реніну плазми, альдостерон, вазопресин і ПНП в людей у нормі (дані з Sagnella GA et al: Plasma atrial natriuretic peptide: Its relationship to changes in sodium intake plasma renin activity and aldosterone in man. Clin Sci 1987;72:25).

і тимчасове збільшення його рівня може відбутися після приймання їжі, збагаченої К+. Подібно до ангіотензину II, К+ стимулює перетворення холестеролу у прегненолон і перетворення кортикостерону у альдостерон. Це, вірогідно, можливе внаслідок деполяризації клітини, яка відкриває потенціалозалежний кальцієвий канал, збільшуючи внутрішньоклітинний Са2+. Чутливість клубочкової зони

до ангіотензину II і, відповідно, до гіпонатрієвої дієти зменшується під дією низькокалієвої дієти.

У нормальних осіб простежується збільшення концентрації альдостерону в плазмі у певні періоди доби, коли особа перебуває у вертикальному положенні. Це збільшення зумовлене зменшенням ступеня видалення альдостерону з кровообігу печінкою і збільшенням секреції альдостерону внаслідок постурального збільшення секреції реніну. Особи, які в експериментальних умовах постійно перебувають у ліжку, мають циркадний ритм секреції альдостерону і реніну з найвищим рівнем вранці перед пробудженням.

ПНП інгібує секрецію реніну і зменшує чутливість клубочкової зони до ангіотензину II (див. Розділ 24).

Механізми, за якими АКТГ, ангіотензин II і К+ стимулюють секрецію альдостерону, наведені в табл. 20-7.

                                                                                                                                                                  

РОЛЬ МІНЕРАЛОКОРТИКОЇДІВ У РЕГУЛЮВАННІ СОЛЬОВОГО БАЛАНСУ

Зміна в секреції альдостерону є лише одним з багатьох факторів, що впливають на виділення Na+. Інші головні фактори такі: ступінь клубочкової фільтрації, ПНП, наявність або відсутність осмотичного діурезу і зміни в каналь-цевій реабсорбції Na+, незалежній від альдостерону. Для дії альдостерону потрібний деякий час. Отже, коли особа, яка лежала, встає, то секреція альдостерону збільшується, і простежується затримка Na+; проте зменшене виділення Na+ настає занадто швидко, щоб пояснити його винятково збільшенням секреції альдостерону. Первинною функцією альдостеронопродукувального механізму є захист внут-рішньосудинного об’єму, однак це лише один із задіяних гомеостатичних механізмів.

                                                                                                                                                                  

РЕЗЮМЕ ЕФЕКТІВ АДРЕНОКОРТИКАЛЬНИХ ГІПЕР- ТА ГІПОФУНКЦІЙ У ЛЮДЕЙ

Обговорення станів організму, пов’язаних з проявами надлишку і недостатності адренокортикальних гормонів у людей, — зручний спосіб підсумувати різноманітні і складні прояви цих стероїдів. Характерний клінічний синдром пов’язаний з надлишком секреції гормонів кожного типу. Надлишкова андрогенна секреція спричинює маскулі-зацію (адреногенітальний синдром), передчасно розвинуту псевдостатеву зрілість або жіночий псевдогермафро-дитизм.

Надлишок глюкокортикоїдної секреції призводить до утворення місяцеподібного обличчя, ожиріння щиї, фіо-

Таблиця 20-7. Вторинні речовини, залучені у регулювання секреції альдостерону

Речовина

Внутрішньоклітинний трансмітер

АКТГ

Ангіотензин II К+

Циклічний АМФ, протеїнкіназа А Діацилгліцерол, протеїнкіназа С Са2+ через потенціалозалежні Са2+-канали

МОЗКОВА РЕЧОВИНА І КОРА НАДНИРКОВИХ ЗАЛОЗ / 349

летових черевних стрій, гіпертонії, остеопорозу, гіпопро-теінемії, розумової слабості і часто діабету (синдром Ку-шінґа). Причини синдрому Кушінґа описані вище.

Надлишок мінералокортикоїдної секреції призводить до К+-виснаження і Ма+-затримки, звичайно без набряку, проте зі слабістю, гіпертонією, тетанією, поліурією і гіпокаліє-мічним алколозом (гіперальдостеронізм). Такий стан може бути зумовлений первинною хворобою надниркових залоз (первинний гіперальдостеронізм), такою як аденома клубочкової зони (синдром Конна), одностороння або двостороння гіперплазія, рак надниркових залоз або ГПА (див. вище). У пацієнтів з первинним гіперальдо-стеронізмом секреція реніну знижена. Вторинний гіперальдостеронізм з великою активністю плазмового реніну спричинюваний цирозом, серцевою недостатністю і нефрозом. Збільшена секреція реніну виявлена також в осіб з солевтратною формою адреногенітального синдрому (див. вище), що пояснюють низьким об’ємом ПКР у них. У пацієнтів з підвищеною секрецією реніну внаслідок стискання ниркової артерії секреція альдостерону збільшена; якщо ж секреція реніну не підвищена, то секреція альдостерону в нормі. Зв’язок між альдостероном і гіпертонією розглянутий у Розділі 33.

Первинну недостатність надниркових залоз, зумовлену патологічними процесами, які знищують кору надниркових залоз, називають хворобою Аддісона. Раніше цей стан був ускладненням туберкульозу, а тепер звичайно настає внаслідок автоімунного запалення надниркових залоз. Хворі помітно худнуть, слабшають і страждають на хронічну гіпотензію. Вони мають маленькі розміри серця, напевне тому, що гіпотензія зменшує роботу серця. В кінцевому підсумку в них розвивається серйозна гіпотензія і шок (гостра недостатність кори надниркових залоз, Ад-дісонова криза). Це призводить не тільки до мінералокортикоїдної, а й до глюкокортикоїдної недостатності. У випадку гіпоглікемічного голодування або будь-якого стресу можливий колапс. Вода в організмі затримується, що завжди становить небезпеку водної інтоксикації. Рівень циркулювального АКТГ збільшений. Тонка шкіра та плямиста пігментація є характерними ознаками хронічної глюкокортикоїдної недостатності (рис. 20-28), яка, можливо, частково зумовлена МСГ-активністю АКТГ у крові (див. Розділ 22). Незначні місячні дисфункції простежуються у жінок, проте недостатність кортикальних статевих гормонів здебільшого незначно впливає у разі нормальної функції яєчників.

Рис. 20-28. Піґментація у разі хвороби Аддісона. А — загар і вітиліго; В — піґментація рубців від ушкоджень, які виникли після розвитку захворювання; С — піґментація шкіри на згинах; D — піґментація навколососкових кілець; Е — піґментація точок натискання; F — піґментація ясен (відтворено за дозволом з Forsham PH, Di Raimondo VC: Traumatic Medicine and Surgery for the Attorney. Butterworth, 1960).

Вторинну недостатність надниркових залоз спричинюють хвороби гіпофіза, які зменшують секрецію АКТГ, а третинна недостатність надниркових залоз зумовлена гіпоталамічною дисфункцією, яка блокує КРГ-секрецію.

У цих випадках звичайно недостатність надниркових залоз помірніша, ніж у разі первинної, тому що метаболізм електролітів пов’язаний з ними менше. Крім того, нема пігментації, бо в обох станах рівень АКТГ плазми є низьким.

Випадки ізольованої недостатності альдостерону зафіксовано також у пацієнтів з нирковою хворобою і низьким рівнем циркулювального реніну (гіпореніновий гіпоаль-достеронізм). Крім того, псевдогіпоальдостеронізм виникає у випадку стійкості до дії альдостерону. У хворих з такими синдромами простежується гіперкаліємія, втрата солі і гіпотензія, а також можливий розвиток метаболічного ацидозу.

Вільям Ф. Ґанонґ. Фізіологія людини