Вірусний гепатит В

ВГВ (англ. НВV-infection, viral hepatitis В) — антроттонозна інфекція з групи ВГ із геїмоконтактним і вертикальним механізмами зараження, спричинювана вірусом з родини Hepadnaviridae, яка характеризується поліморфізмом гострого перебігу — від субютінічних форм до тяжкої печінкової недостатності з розвитком ГПЕ й печінкової коми, доволі частим розвитком хронічного перебігу з формуванням цирозу печінки, ГЦК.

ВСТУП. Як самостійне захворювання ВГВ (застарілі терміни: парентеральний гепатит, сироватковий гепатит, шприцевий гепатит, посттрансфузійний гепатит) був виділений із групи інфекційного (епідемічного) гепатиту лише в 1938 р., коли англійські вірусологи Д. Фіндлей і Ф. Маккалум, аналізуючи причини епідемії, тцо виникла серед англійських військовослужбовців через 2—3 міс. після щеплення проти жовтої гарячки, дійшли такого висновку: захворювання спричинив вірус, який потрапив у вакцину із сироваткою крові людини, що входила до її складу. Детцо пізніше аналогічні висновки зробили й інші дослідники, які вив чапи подібні спалахи. Хоча спалахи гепатиту, пов’язані з медичними маніпуляціями, були відомі набагато раніше. Починаючи з 1853 р., коли англійський лікар А. Буд за

ВІРУСНІ ГЕПАТИТИ З ГЕМОКОНТАКТНИМ МЕХАНІЗМОМ ПЕРЕДАЧІ

патентував і ввів до медичного обігу багаторазову голку для підшкірного впорскування, спостерігали збільшення їх частоти. Широко відома епідемія, описана німецьким лікарем А. Люрманом у 1883— 1884 рр., коли в Бремені серед ревакцинованих проти віспи 1289 працівників портової верфі 191 особа захворіла на жовтяницю. А. Люрман виділив інкубаційний період цієї жовтяниці — від кількох тижнів до кількох місяців, однак ніхто тоді не зробив висновок про можливість парентеральної передачі такого гепатиту. І тільки в 1926 р., коли шведські лікарі

А. Флаум, X. Мальмрос і Е. Перссон спостерігали спадах ВГ у клініці дія хворих на цукровий діабет у Лунді, ними було вперше наголошено на тому, що передача інфекції відбувалася через заражені ланцети дія взяття крові, голки і шприци під час уведення інсуліну. Найбільші епідемії ВГВ відмічено серед вакцинованих проти жовтої гарячки. Під час однієї з таких епідемій в армії США у період Другої світової війни в 1942 р. захворіти 28 585 військовослужбовців, 62 загинули. Через 40 років в осіб, які тоді перехворіли, було виявлено антитіла до ВГВ. Дані про природні контактні шляхи зараження HBV з’явилися, коли стали відомими групи ризику, до яких належать статеві партнери хворих на ВГВ, повії, чоловіки з нетрадиційною сексуальною орієнтацією, й описані випадки вродженого гепатиту серед народжених від матерів, які під час вагітності хворіли на ВГВ. У 1962 р. американський лікар С. Кругман уперше остаточно розмежував ВГВ і ВГА. Сучасна назва ВГВ була присвоєна хворобі в 1973 р.

Історія відкриття збудника хвороби пов’язана з дослідженнями американського біохіміка і вірусолога Б. Бламберга і англійського генетика Е. Алісона, які у 60-і роки XX ст. вивчали поліморфізм сироваткових битків у різних регіонах світу. При цьому в 1964 р. Б, Бламберг виявив у крові австралійського аборигена невідомий білок, який назвав австралійським антигеном. Подальші дослідження показали, що австралійський антиген є часткою вірусу — збудника ВГВ (HBsAg — поверхневий антиген ВГВ). У 1970 р. англійські вірусологи Д.С. Дсйн, К. Каме-рон і М. Бріггз за допомогою імуноелектронної мікроскопії виявили в сироватці крові хворих на ВГВ різні морфологічні варіанти часточок, що мали імунологічну активність HBsAg. Серед них були утвори складної будови із зовнішньою оболонкою й оптично щільним ядром. Ці частинки виявилися вірусом HBV (“частинки Денна”). Згодом Б. Бламберг розробив скринінг-тест, вакцину проти ВГВ, а в 1976 р. отримав Нобелівську премію за відкриття нових механізмів походження й поширення інфекційних захворювань (разом із дослідником пріонової хвороби куру К. Гайдушеком).

ВГВ належить до найпоширеніших інфекційних захворювань. Згідно з даними ВООЗ. у світі ним заражено близько 2 млрд людей, а 350 млн мають хронічну форму ВГВ. Від фульмінантного перебігу і наслідків хронічного ураження ВГВ у світі щорічно гинуть мільйони людей. Близько 25 % дорослих осіб, інфікованих ВГВ у дитинстві, пізніше помирають від раку або цирозу печінки. Інфекційний потенціал ВГВ у 50—100 разів вище, ніж ВІЛ. Рівень захворюваності у різних регіонах різниться. Частота виявлення HBsAg у практично здорових осіб у Північній Америці та Західній Європі варіює від 0,1 до 0,6 %, а у тропічній зоні Африки, Південно-Східної Азії та на Далекому Сході — від 5 до 20 %. Високу інфікованість реєструють у країнах Середньої Азії — від 3 до 16 %. Відносно помірна інфікованість (близько 1 % населення) характерна для України.

ВІРУСНІ ПЛАТИТИ

СТІОЛОГІЯ. Збудник хвороби HBV — ДНК-вмісний вірус, що належить до роду Orthohepadnavirus, родини Hepadnaviridae (назва походить від англ. hepar— печінка, DNA — ДНК). Відомо 8 генотипів вірусу. Вірус складної будови, сферичної форми; має зовнішню оболонку, білки якої є поверхневим антигеном збудника (HBsAg), щільну серцевину (нуклсокапсид), що містить внутрішній (ядерний, серцевинний) антиген HBV — HBcAg, ДНК і ДНК-полімеразу (мал. 40, див. кольорову вклейку).

Геном HBV — ДБОланцюгова (L—S) кільцева ДНК, одне кільце — недамкненс (незавершене), складається із 3200 нуклеотидів (L); зовнішній мінус-ланцюг довший за внутрішній плюс-ланцюг на ЗО %\ має чотири гени (S, С, Р, X).

Реплікація HBV вважається найскладнішою серед ДНК-вмісних вірусів, однак вона достатньо вивчена і її принципова схема мас такий вигляд. Спочатку шляхом вбудовування нуклеотидів до незамкненого плюс-ланцюга добудовується 5(+)-ланцюг HBV ДНК. Далі процес може відбуватися за одним із двох можливих варіантів: реплікативним (продуктивним) або інтегративним.

При реплікативному варіанті транскрипція починається синтезом пре геном-ної РНК, яка, своєю чергою, стає матрицею для синтезу L(—)-лннцюга ДНК. Цей процес здійснюється за допомогою ферменту ревертази (зворотної транскрилта-зи). Потім на матриці Ц—)-ланцюга відбувається синтез 8(+)-ланцюга ДНК, після чого починається трансляція білків капсиду та його складання. Отже, реплікація HBV відбувається за унікальною схемою: ДНК -* PH К -> ДНК. Особливість полягає в тому, що зворотній транскрипції передує синтез РНК із подальшим синтезом Ц—)-ланцюга й утворенням неповної подвійної кільцевої (L—S) ДНК. При реплікативному варіанті утворюються повноцінні віріони.

При інтегративному варіанті трансляція геному захоплює ту його частину, яка кодує HBsAg. У результаті скспресується HBsAg, але повноцінні віріони не утворюються, вільної ДНК вірусу в крові немає, тобто відбувається вибірковий синтез дефектних вірусних частинок. Тільки наявність у крові вірусної ДНК свідчить про активну реплікацію вірусу.

Антигенний комплекс HBV включає HBsAg — білок, що входить до ліпопро-теїдної оболонки вірусу (продукт S-гена HBV), та ядерні білки: серцевинний HBcAg, HBeAg (продукти генА С) і HBxAg. HBsAg синтезується у цитоплазмі ге-патопитів. На побудову вірусу йде лише третина антигену, решта у вигляді дефектних вірусних частинок циркулює в крові. Кількість HBsAg може сягати концентрації нормальних білків сироватки крові. Антиген легко ідентифікується і тому слугує важливим маркером ВГВ. Містить два полі пептид них фрагменти: preS, якому притаманні виражені імуногенні властивості (рекомбінантний продукт можна використовувати для приготування вакцинних препаратів) і preS2 — поліглобуліновий рецептор, який прикріплює вірус на поверхні гепатоцита. Має 14 антигенних детермінант (aJ, а2, аЗ, \vl, w2, w3, \v4, x, f, t, n, g, k), що визначають субтипн вірусу. HBcAg, з якого побудоване ядро (нуклеокапсид), і HBeAg — найпотужніші антигени збудника. У вільному вигляді HBcAg у крові відсутній, виявити його вдається лише в гепатоиитах або сироватці крові після оброблення її детергентом для руйнування віріонів. Синтез білка, ініційованого соге-геном, призводить до утворення секреторного поліпептиду, який потрапляє в кров, — імунологічно ідентифікуються як HBeAg (до складу капсиду не входить). Секреторний HBeAg з’являється у крові одночасно з HBsAg і свідчить про реплікацію

ВІРУСНІ ГЕПАТИТИ З ГЕМОКОНТАКТНИМ МЕХАНІЗМОМ ПЕРЕДАЧІ

HBV (маркер реплікації). HBxAg кодує регуляторні протеїни, які відіграють роль у реплікації вірусу й індукують процеси канцерогенезу.

Особливості реплікації HBV зумовлюють різноманітні генетичні модифікації збудника. Унаслідок мутацій можливі розвиток і подальший відбір (селекція) штамів, резистентних до захисних сил організму та окремих противірусних препаратів. Мутації, наслідком яких є резистентність до імунної відповіді, одержали назву “мутанти імунної втечі5»; зміни, якими супроводжується резистентність до терапії, — “мутанти терапевтичної втечі”. З появою штамів HBV із мутацією

S-гена HBsAg може змінюватися настільки, що на нього перестають реагувати антитіла (анти-HBs), а імунокомпетентні клітини можуть втрачати здатність виявляти антиген. Такі мутації значно ускладнюють ідентифікацію HBsAg і відповідно діагностику’ ВГВ. Мутації соге-гена часто призводять до припинення синтезу HBeAg. Через втрату найімуногеннішого антигену починає формуватися толерантність до збудника хвороби, зменшується імунний апоптоз, сповільнюється кліренс HBV. Мутація впливає на подальший розвиток хвороби та ускладнює лікування хронічного ВГВ.

HBV за кімнатної температури не втрачає вірулентності протягом 6 міс., при заморожуванні — до 20 років. Малочутливий до органічних розчинників і широковживаних дезінфекційних розчинів, чутливий до 70 % розчину етилового спирту, Характерною ознакою є термостабільність: витримує прогрівання за температури 60 °С протягом 4 год, 100 °С — 1 хв; сухий жар (160 СС) — І год. Оброблення бетопропіолактоном разом із УФО значно зменшує інфекційність плазми.

ЕПІДЕМІОЛОГІЯ. Джерелом інфекції є хворі на гострий і хронічний ВГВ й так звані здорові вірусоносії. Хворі заразливі із середини інкубаційного періоду і протягом усієї хвороби, до звільнення організму від збудника (елімінація вірусу може затягуватися на невизначений час). Частим джерелом інфекції є хворі на цироз печінки і ГЦК, якщо останні етіологічно пов’язані з ВГВ. Значну небезпеку становлять особи із безсимптомним перебігом інфекційного процесу. Кількість їх значно перевищує зареєстровану захворюваність. Вірус у великій кількості міститься в крові, багатьох рідинах і тканинах організму, може виділятися з потом, слиною, менструальною кров’ю, спермою.

Нині провідний механізм зараження HBV — гемоконтактний, який реалізується як природними, так і штучними шляхами. До природних шляхів передачі натежить статевий шлях; сюди також слід віднести й забруднення інфікованим матеріалом шкіри зі свіжими травмами (подряпинами, ранами тощо), яке відбувалося раніше в історії людства під час воєн, катастроф тощо, трапляється і тепер. Особливе значення в сучасній епідеміологічній ланці ВГВ належить саме штучним шляхам передачі, які забезпечили значне поширення вірусу в світі за останні два століття. Зараження HBV нерідко зумовлено передачею з кров’ю та її компонентами через недостатньо якісне обстеження донорів. Кількість артифіціальних заражень ВГВ у медичних установах останніми роками значно зменшилася, проте захворюваність, пов’язана зі штучними шляхами передачі, залишається високою. Нерідко зараження відбувається через порушення правил санітарної безпеки медичними працівниками і їхню подальшу недбалу професійну діяльність. Власне через зв’язок ВГВ зі штучними (артифіціальними) зараженнями у багатьох медичних установах (протитуберкульозних, ендокринологічних, гематологічних, відділеннях гемодіалізу та ін.) часто реєструють захворювання на ВГВ. Споживачі

ВІРУСНІ ГЕПАТИТИ

ін’єкційних наркотиків також створюють велику групу ризику зараження парентеральними гепатитами і ВІЛ-інфекцією. Штучні зараження можливі під час косметичних процедур, татуювання, ритуальних обрядів тощо, шо супроводжуються порушенням цілості шкірних покривів і слизових оболонок. У побуті штучна ге-моконтактна передача HBV може відбуватися при користуванні спільними із хворим ріжучо-колючими предметами (наприклад, лезом для гоління).

Механізм зараження плода і новонародженої дитини від вагітної і породіллі — вертикатьяий, його частота залежить від інтенсивності реплікації збудника. Від вагітних, хворих на HBeAg-позитивний хронічний ВГВ (рештікативна форма інфекційного процесу), інфікується 80—90 % новонароджених. Абсолютна більшість усіх заражень припадає на інтранатадьний період, чому сприяє материнсько-плодова спільна інфузія, мікротравмування шкірних покривів (мацерація шкіри), аспірація навколоплідних вод тощо. На зараження в антенатальний період (транспланентарна передача) припадає лише 10—15 %, у постнатальний — 5—7 % загальної кількості інфікованих дітей.

До груп ризику зараження через природні шляхи передачі належать статеві партнери вірусоносіїв, особи, шо ведуть невпорядковане статеве життя, повії, гомосексуалісти, а також діти, народжені від матерів, які хворіли на ВГВ у III триместр вагітності або страждають на хронічний ВГВ. До груп із підвищеним ризиком зараження належать хворі, які отримують препарати крові (хворі на гемофілію та ін.) або часто піддаються парентеральним втручанням (хворі на цукровий діабет, туберкульоз тощо). Високий рівень захворюваності реєструють серед пацієнтів, які через тяжку ниркову недостатність повторно отримують процедури гемодіалізу.

Після перенесеного гострого ВГВ формується, як правило, тривалий стійкий імунітет. При хронічному ВГВ природний постінфекнійний імунітет відсутній.

ПАТОГЕНЕЗ. Сучасні уявлення про патогенез ВГВ грунтуються на тому, що HBV не справляє пряму цитопатогенну дію: організація геному вірусу дає змогу потрапляти до клітини-хазяїна і відтворювати запрограмовані процеси, не порушуючи суттєво життєдіяльність в інфікованій клітині. На сьогодні ВГВ розглядається як хвороба імунної відповіді. Прояви ВГВ пов’язані з експресією на поверхні гепатопитів антигенів вірусу (HBcAg, HBeAg), які є мішенню для імунної відповіді. Саме імунна відповідь на антигени збудника призводить до запальних клітинних реакцій та інфекційного апоптозу — процесів, які спрямовані на руйнування інфікованих клітин. Виникає цитоліз із посиленням перекисного окис-нення ліпідів клітинних мембран, руйнуванням мітохондрій, втратою клітинами калію і збільшенням внутрішньоклітинного вмісту натрію й кальцію з розвитком порушень клітинного метаболізму.

Значення специфічної реактивності в патогенезі ВГВ переконливо підтверджують численні дані про зв’язок між перебігом хвороби і напруженістю імунної відповіді. Доведено, що при адекватній імунній відповіді розвивається гострий ВГВ, проте в разі генетично детермінованого або вторинного імунодефіциту виникає вірусоносійетво або частіше — хронічний ВГВ із мінімальними проявами. У багатьох хронічних носіїв HBsAg з відсутністю або слабкою вираженістю змін у печінці спостерігають ознаки толерантності до антигенів HBV різного ступеня. Особливо сильний тип імунної відповіді (гілерергічна реакція) призводить до тяжкого перебігу гострого ВГВ, а при генетично детермінованій слабкості клітин-

ВІРУСНІ ГЕПАТИТИ З ГЕМО КОНТАКТНИМ МЕХАНІЗМОМ ПЕРЕДАЧІ

них мембран — може бути причиною фульміиантного ВГВ і розвитком ГПЕ і печінкової коми.

Провідним механізмом ураження гепатоцитів є імунний апоптоз. Під впливом імунних процесів, насамперед реакцій клітинного імунітету, гепатоцити руйнуються, тобто організм звільняється від вірусу за рахунок власних клітин. Сенсибілізація Т-цитотоксичних лімфоцитів, які дезорганізують мембрани гепато-тштів, зумовлює розвиток автоімунних процесів. Антигеном у цьому випадку стають субстанції поверхневих структур і компоненти клітинних органел, модифіковані під впливом вірусу, і продукти метаболізму інфікованої клітини.

Прогресуванню імунопатологічних процесів сприяє також утворення імунних комплексів, цитотоксичну дію яких пов’язують із фіксацією комплементу’ (анти-комплементарна активність сироватки крові). В осіб з ослабленим клітинним імунітетом до антигенів збудника втрачається здатність ефективно руйнувати інфіковані клітини, і процес затримується на етапі імунної відповіді. Якщо персис-тенція вірусу триває понад 6 міс., то хвороба вважається хронічного.

КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ. Клінічні форми ВГВ представлені в розділі “Вірусні гепатити. ‘Загальна характеристика”. Серед маніфестних випадків ВГВ найчастішим є гострий циклічний перебіг із клінічно вираженою жовтяницею на тлі синдрому цитолізу. Вирізняють такі періоди (стадії) хвороби: інкубаційний, продромальний (дожовтяничний), період розпаду (або жовтяничний) і період реконвалесценції.

Інкубаційний період триває 40—180 днів, найчастіше — 60—90 днів. У цей період, за 1—2 тиж. до появи клінічних симптомів, можна виявити першу ознаку» патологічного процесу — підвищену активність АлАТ у сироватці крові.

Дожовтяничний період зазвичай починається поступово і триває до 4—8 тиж. При гострому’ ВГВ спостерігають різні варіанти продромального періоду: артралгіч-ний, астеновегетативний, диспепсичний, висипний, які дуже часто поєднуються.

Артралгічний варіант вважається характерним для ВГВ, його спостерігають у 25—30 % хворих. Проявляється болем у суглобах, що триває від кількох днів до

4—6 тиж., інколи довше. Найчастіше біль виникає у багатьох суглобах, зазвичай великих (колінних, гомілкових, плечових), однак можуть уражуватися й одиничні; можливий біль у хребті. Біль різної інтенсивності, в окремих випадках сильний, стійкий, хоча може бути миттєвого характеру, летючий. У більшості хворих суглоби зовні не змінюються, іноді спостерігають почервоніння, припухлість.

Астеновегетативний варіант проявляється астенією, загальною слабістю, швидкою втомлюваністю, зниженням як фізичної, так і розумової працездатності, сонливістю, рідше порушеннями сну, дешо підвищеною пітливістю. Можуть виникати головний біль, запаморочення. Скарги хворого неконкретні, тому діагноз часто встановлюють лише з розвитком жовтяниці.

Диспепсичний варіант при ВГВ характеризується погіршенням апетиту, частим болем або відчуттям важкості у ділянці правого підребер’я, дискомфортом у надчеревній ділянці. Рідше можуть з’являтися нудота, блювання, інколи багаторазове, а також відрижка, нетривалий пронос або закреп. Іноді виникають зміни смакових відчуттів, гіркота в роті.

Висипний варіант виникає рідко, він часто поєднується з артралгічним. Можуть виникати свербіж шкіри, поліморфна екзантема (петехіальна, еритематозна та переважно уртикарна, в окремих хворих за типом кропив’янки).

Інфекційні хвороби: підручник / За ред. О.А. Голубовської