Генетическая предрасположенность к РМЖ

Как упоминалось выше, идентификация генов BRCA1 и BRCA2 по праву считается главным достижением онкологии 90-х гг. XX века. Наследственные мутации в BRCA1 и BRCA2 причастны

ЕН. Имянитов, К.П. Хансон

к возникновению большинства «семейных» раков молочной железы; таким образом, на их долю приходится до 5% общей заболеваемости РМЖ. Установлено, что гены BRCA участвуют в поддержании целостности генома; по-видимому, их инактивация приводит к возникновению хромосомной нестабильности (см. выше) [Lengauer et al., 1998; Welcsh et al., 2000; Imyanitov, Hanson, 2003].

Пенетрантность наследственных мутаций BRCA1 и BRCA2 определяется как их внутригенной локализацией, так и сопутствующими факторами. Показано, что повреждения в генах BRCA, как правило, сопровождаются появлением аномального стоп-кодона, что приводит к транскрипции укороченного продукта. Соответственно, чем ближе расположен стоп-кодон кточке начала транскрипции, тем большей функциональной неполноценностью обладает белок, и, следовательно, тем выше пенетрантность наследственной мутации.

Под сопутствующими факторами, модифицирующими пенетрантность повреждений генов BRCA, специалисты обычно подразумевают совокупность особенностей генетического фона индивидуума и воздействий окружающей среды. По-видимому, риск возникновения РМЖ и/или рака яичников у носителей мутаций BRCA находится в пределах 65—90%, т. е. не является абсолютно фатальным. Частота но-сительства составляет около 0,1%, хотя в некоторых популяциях, например у евреев европейского происхождения, этот показатель приближается к 2%. Диагностика дефектов BRCA1 и BRCA2 остаётся чрезвычайно трудоёмкой и дорогостоящей, так как для выявления мутаций, как правило, необходимо секвенирование всей кодирующей последовательности упомянутых генов [Frank, 1999; Imyanitov et al., 2004].

Большинство случаев РМЖ не связано с наследованием зародышевых мутаций. Тем не менее эпидемиологические данные указывают на безусловное существование генетического компонента в патогенезе спорадических карцином молочной железы. Однако, интенсивные попытки выявить полиморфные РМЖ-ассоциированные гены не принесли ощутимых результатов; получено немало обнадёживающих данных, однако все они отличаются удручающе низкой воспроизводимостью.

Исследования роли «редких» аллелей гена HRAS1 в формировании риска РМЖ уже вошли в историю молекулярной онкологии.

Молекулярная онкология: клинические аспекты

В 1986 г. R. Lidereau et al. опубликовали сенсационное сообщение, демонстрирующее присутствие нестандартных вариантов HRAS1 у 41% больных РМЖ [Lidereau et al., 1986]. К сожалению, последующие многочисленные исследования не подтвердили этой закономерности. Впрочем, некоторая роль полиморфизма HRAS1 в патогенезе РМЖ всё же не исключается [Weston et al., 1996; Greene, 1997; Imyanitov et al., 2004].

Ассоциация риска РМЖ с фенотипическими особенностями репродуктивных и эндокринных функций организма является настолько убедительной, что она вошла в учебники и научно-популярную литературу. Поэтому изучение полиморфизма генов стероидного метаболизма в контексте предрасположенности к РМЖ представляется чрезвычайно рациональным направлением. Отдельные обнадёживающие результаты были получены в отношении генов CYP17, CYP19, CYP1A1, СОМТ, ER, однако ни одна из найденных корреляций не продемонстрировала хорошую воспроизводимость [Берштейн, Имянитов, 1999; Dunning et al., 1999; Feigelsonetal., 1997; Imyanitovetal., 2004; Iwaseetal., 1996; Kristensenetal., 1998; Lavigne et al., 1997; Taioli et al., 1995].

Менее обоснованными представляются попытки связать риск РМЖ с интенсивностью метаболизма химических канцерогенных агентов. Как известно, химические канцерогены играют в патогенезе опухолей молочной железы значительно меньшую роль, чем в возникновении неоплазм лёгких, мочевого пузыря, толстой кишки и т. д. Тем не менее аллельный полиморфизм генов метаболизма канцерогенов (GSTM1, GSTT1, GSTP1, CYP2D6, CYP2E1, NAT1, NAT2) изучался у больных РМЖ достаточно интенсивно. Многие из перечисленных выше генов продемонстрировали различное распределение аллелей у пациенток и здоровых доноров в отдельных исследованиях. Однако результаты мета-анализа работ в этой области носят скорее негативный характер [D’Erricoetal., 1996; Dunning et al., 1999; Imyanitov et al., 2004].

Изучение нормальных полиморфных вариантов гена BRCA1 не выявило каких-либо закономерностей [Dunning А.М. et al., 1997]. Интересные результаты получены в отношении белков семейства hsp и TNF-alpha, однако они нуждаются в подтверждении [Chouchane et al., 1997].

*> -20«A

Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон

Вероятно, изучение генетических факторов предрасположенности к РМЖ осложняется чрезвычайно высокой гетерогенностью механизмов заболевания. По-видимому, для существенного прогресса в этом направлении необходим поиск принципиально новых подходов, так как экстенсивное наращивание мощности молекулярно-эпидемиологических исследований не принесло ожидаемых результатов.

Молекулярная онкология, клинические аспекты, Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон