Гены, вовлечённые в патогенез РТК

Патогенез РТК включает как активацию онкогенов, так и инактивацию супрессорных генов. Примерно в половине РТК отмечаются мутации в «горячих» кодонах гена KRAS. Мутация KRAS препятствует отщеплению фосфатной группы от ко-фактора данного белка, гуанозин-трифосфата (ГТФ), т. е. нарушает механизм негативной ауторегуляции его активности. В результате мутированный KRAS инициирует митогенный сигнал, что способствует безостановочному делению стволовых клеток кишечного эпителия. Наиболее известным супрессорным геном, вовлечённым в развитие РТК, является р53. Ген р53 отвечает за стабильное состояние генома; при возникновении повреждений ДНК происходит активация р53, что в конечном счёте приводит к суициду клетки-хозяина — апоптозу. Инактивация гена р53 позволяет клетке накапливать мутации, в том числе повреждения, которые активируют онкогены и инактивируют антионкогены. Мутации в гене р53, как правило, носят

«точковый» характер, хотя могут наблюдаться и его делении. С инактивацией гена р53 принято связывать частую встречаемость потерь гетерозиготности хромосомы 17р в РТК [Houlston, 2001; Grady, Markowitz, 2002].

Другим характерным для РТК повреждением является инактивация гена АРС, расположенного на хромосоме 5q. Ген АРС участвует в процессах клеточной адгезии и является составляющей сигнального каскада Wnt. В РТК с интактным АРС часто отмечается повреждение другого участника Wnt-каскада — гена р-катенина. Перечисленные нарушения в конечном счёте приводят к активации транскрипции ряда онкогенов, например MYC и CCND1. Делеции хромосомы 18q раньше связывали с инактивацией супрессорного гена DCC. За последнее время к генам-кандидатам, расположенным в этом регионе, прибавились SMAD2 и SMAD4 [Houlston, 2001; Grady, Markowitz, 2002].

Следует отметить, что РТК является идеальной моделью для изучения фундаментальных аспектов канцерогенеза. Для РТК в наивысшей степени характерна стадийность морфологической трансформации, которая, в свою очередь, обусловлена стадийностью накопления РТК-ассоциированных мутаций в онкогенах и супрессорных генах (рис. 4). Работы, посвящённые молекулярным закономерностям прогрессии неопластических изменений кишечного эпителия, стали классикой молекулярной онкологии [Fearon, Vogelstein, 1990; Houlston, 2001; Feamhead et al., 2002].

Рис. 4. Стадийность молекулярного патогенеза рака толстой кишки. Этот рисунок заимствован из работы Fearon and Vogelstein (1990), которая очень быстро стала исторической. В честь автора генетической модели колоректального туморогенеза Берта Фогельштайна (Bert Vogelstein), данную схему иногда шутливо называют «фогельграммой».

Молекулярная онкология, клинические аспекты, Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон