Гены предрасположенности к РПЖ

Как отмечалось ранее, инициация гистологически обнаруживаемых изменений простаты представляет собой весьма частое явление, причем встречаемость данного процесса практически одинакова во всех географических регионах мира. Однако клиническая манифестация опухоли отличается в разных странах очень сильно, что, безусловно, указывает на важную роль факторов окружающей среды и индивидуальной восприимчивости к их влиянию. Особое внимание уделяется роли генетического фактора в формировании риска развития РПЖ.

В течение последнего десятилетия в онкологии наблюдался огромный прогресс в области изучения механизмов так называемых семейных раков. Случаи явной семейной агрегации были описаны и для новообразований простаты. Первоначально существенная роль в предрасположенности к семейному РПЖ отводилась генам наследственного рака молочной железы, BRCA1 и BRCA2. Подобные утверждения основывались на данных о повышении частоты рака простаты среди кровных родственников больных РМЖ, а также о случаях РПЖ среди носителей мутации в гене BRCA2. Однако дальнейшие широкомасштабные исследования установили, что значение наследственных повреждений генов BRCA1 и BRCA2 как при семейном, так и при спорадическом РПЖ весьма умеренно [Sinclair et al., 2000].

К настоящему моменту выявлено, что по крайней мере некоторые случаи семейного РПЖ связаны с зародышевыми мутациями в гене НРС1, локализованном в сегменте lq24-25 [Goode etal., 2000]. В других семьях обнаружены наследуемые дефекты гена ELAC2, расположенного на хромосоме 17р [Tavtigian etal., 2001]. В некоторых родословных передача предрасположенности к данному заболеванию сцеплена с локусом Xq27-28 [Peters et al., 2001]. Предполагается, что другие значимые гены могут располагаться на хромосомах 10, 12 и 14 [Gibbs et al., 2000]. Таким образом, семейный рак предстательной железы, по-видимому, представлен в популяции фе-нокопиями, т. е. группой заболеваний с одинаковыми клиническими признаками, но разными генетическими механизмами. Следует отметить, что в общей структуре заболеваемости РПЖ семейные формы данной патологии занимают весьма умеренное место.

Значительно большее внимание уделяется РПЖ-ассоциирован-ным полиморфизмам. К последним относятся неблагоприятные варианты нормальных генов, у носителей которых выявляется умеренное (в 1,5-3 раза) повышение риска развития РПЖ. Наиболее воспроизводимые данные получены для полиморфизма гена рецептора андрогенов. В частности, определённый риск связан с наследованием аллеля, обладающего малым количеством тринуклеотид-ных повторов CAG [Hsingetal., 2000]. Интенсивные исследования проводятся также в отношении полиморфизмов гена рецептора витамина D [Correa-Cerro et al., 1999]. Относительно недавно стали появляться сведения о предрасполагающей роли полиморфных вариантов таких участников стероидогенеза, как гены CYP17, CYP1B1, SRD5A2 и др. [Febbo et al., 1999; Habuchi et al., 2000; Tang et al., 2000]. Менее убедительными выглядят данные о роли ферментов метаболизма ксенобиотиков, хотя и для них отмечен ряд интересных эффектов [Kelada et al., 2000]. Следует заметить, что изучение роли аллельных полиморфизмов в патогенезе рака простаты обладает огромной перспективой, так как неблагоприятные аллели, по-видимому, участвуют в патогенезе подавляющего большинства случаев РПЖ.

Заключение

Как показывает анализ современного состояния проблемы, существует мощная цепь генетических и фенотипических изменений, лежащих в основе канцерогенеза предстательной железы человека. Имеются значительные географические, расовые и семейные различия, отражающиеся на частоте развития РПЖ, и указывающие на важный вклад как генетической предрасположенности, так и факторов окружающей среды. На основании подобной модели возможно выделить группы мужчин, заболевание у которых имеет шансы сохранить клинически контролируемый характер, и тех, кто имеет высокую степень риска развития метастатического РПЖ. Информативность большинства молекулярно-биологических тестов остается пока недостаточно ясной; они должны еще пройти испытания в строго контролируемых условиях, а также подвергнуться дальнейшим проспективным клиническим испытаниям и процедуре стандартизации.

Следует, однако, признать, что диагностика РПЖ и прогнозирование его течения и эффективности лечения ограничены генетической неоднородностью заболевания и целым рядом других причин, которые, по-видимому, сегодня неизвестны.

Молекулярная онкология, клинические аспекты, Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон