Гонади:

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                

розвиток і функції репродуктивної системи

                                                                      

ВСТУП

Сучасна генетика й експериментальна ембріологія дали змогу з’ясувати, що у більшості видів ссавців множинні відмінності між чоловічим і жіночим організмами залежать головно від однієї хромосоми (Y-хромосоми) та однієї пари ендокринних структур, яєчок у чоловіків і яєчників у жінок. Диференціація незрілих гонад у яєчка чи яєчники генетично детермінована у людей під час внутрішньоутробного розвитку. Однак формування чоловічих геніталіїв залежить від наявності активних яєчок, якщо ж тестикулярної тканини нема, то відбувається розвиток за жіночим типом. Є докази, що статева поведінка осіб чоловічої статі у деяких видів та особливість секреції у них гонадотропіну зумовлені дією чоловічих гормонів на головний мозок під час раннього розвитку. Після народження гонади перебувають у стані спокою до настання періоду юності, коли вони активуються гонадотропінами передньої частки гіпофіза. Гормони, що їх виділяють гонади в цей період, спричинюють появу ознак, притаманних чоловіку чи жінці дорослого віку, і статевого циклу у жінок. Функція яєчників у жінок після багатьох років регресує, статеві цикли припиняються (настає менопауза). У чоловіків з віком функція гонад повільно загасає, однак змога стати батьком дітей і надалі є.

В осіб обох статей гонади виконують подвійну функцію: продукують зародкові клітини (гаметогенез) і сприяють виділенню статевих гормонів. Андрогени — це стероїдні статеві гормони, які мають маскулінізувальну дію, тоді як естрогени — фемінізувальну. У нормі ці види гормонів секретовані в осіб обох статей. Яєчка виділяють велику кількість андрогенів, найбільше тестостерон, а також естрогени. Яєчники ж виділяють багато естрогенів і невелику кількість андрогенів. Андрогени формуються у корі надниркових залоз і можуть перетворюватись в естрогени у жировій та інших тканинах. Яєчники також утворюють прогестерон — стероїд, який виконує спеціальні функції щодо підготовляння матки до вагітності. Під час вагітності яєчники виділяють поліпептидний гормон релаксин, який послаблює зв’язки лобкового симфізу і забезпечує розм’якшення шийки, сприяючи народженню дитини. В організмі осіб обох статей гонади виділяють й інші поліпептиди, наприклад, інгібін, який пригнічує виділення ФСГ.

Секреторна і гаметогенна функції гонад залежать від секреції передньою часткою гіпофіза гонадотропінів ФСГ, ЛГ. Статеві гормони та інгібін взаємодіють через механізми зворотного зв’язку, пригнічуючи виділення гонадотропіну. У чоловіків виділення гонадотропіну не циклічне, а в жінок у постпубертатному періоді воно регулярне і послідовне, необхідне для появи місячних, вагітності й лактації.

                                                                                                                                                                  

СТАТЕВА ДИФЕРЕНЦІАЦІЯ І РОЗВИТОК

                                                                                                                                                                  

ХРОМОСОМНА СТАТЬ Статеві хромосоми

На генетичному рівні стать визначена двома хромосомами, які називають статевими хромосомами, на відміну від соматичних хромосом (аутосом). У людей та багатьох ссавців статевими є X- та Y-хромосоми. Наявність Y-хромосоми потрібна і достатня для утворення яєчок; продукт гена, який визначає розвиток яєчка, називають SRY (від англ. sex determining region of the Y chromosome — ділянка Y-хромосоми, яка визначає стать). SRY — це регуляторний білок, який зв’язує ДНК. Він розгортає ДНК і діє як фактор транскрипції каскаду генів, необхідних для тестикулярної диференціації, охоплюючи ген для ІРМ (див. нижче). Ген SRY локалізований біля кінця короткого плеча Y-хромосоми людини. Чоловічі клітини з диплоїдним набором хромосом містять X- та Y-хромосоми (XY-набір), тоді як жіночі — дві Х-хромосоми (ХХ-набір). Під час гаметогенезу внаслідок мейозу кожна нормальна зріла яйцеклітина отримує одну Х-хромосому, проте одна половина нормальних сперматозоїдів містить Х-хромосому, а інша — Y-хромо-сому (рис. 23-1). Якщо сперматозоїд з Y-хромосомою запліднює яйцеклітину, то виникає XY-набір і зигота розвивається як генетично чоловіча стать. Коли у заплідненні бере участь Х-вмісний сперматозоїд, то формується ХХ-набір, і розвивається генетично жіноча стать. Клітинний поділ і хімічна природа хромосом розглянуті у Розділі 1.

                                                                                                                                                                  

Хромосоми людини

Хромосоми людини можна детально вивчити. Якщо клітини людини культивувати (in vitro), то за допомогою колхіцину можна припинити мітоз у метафазі. Під впливом гіпотонічного розчину хромосоми набухають і диспергують, що дає змогу виготовити цитологічні препарати. Флю-оресцентні та інші методи фарбування допомагають ідентифікувати окремі хромосоми і детально їх вивчити (рис. 23-2). Виділяють 46 хромосом: у чоловіків це 22 пари аутосом та X- і Y-хромосоми; у жінок — 22 пари аутосом та дві Х-хромосоми. Звичайно окремі хромосоми розміщені довільно (каріотип). Окремі пари аутосом позначають номерами 1-22 на підставі їхніх морфологічних ознак. Зазначимо, що Y-хромосома людини менша від Х-хро-мосоми; це дало змогу висловити таку гіпотезу: сперматозоїди з Y-хромосомою легші, тому здатні швидше плисти по статевих шляхах жінки і першими досягати яйцеклітини. На користь цієї гіпотези свідчить факт, що кількість народжених хлопців дещо перевищує кількість дівчат.

                                                                                                                                                                  

Статевий хроматин

• Після клітинного поділу, який починається під час ембріонального розвитку, одна з двох Х-хромосом соматичних клітин у здорових жінок втрачає активність. У разі відхилення від норми в осіб, які мають більше двох Х-хромосом, активність зберігає лише одна з них. Процес, який у нормі відповідає за таку інактивацію, індукований в Х-інакти-ваційному центрі хромосоми. Інактивування відбувається за допомогою гена Xist, який продукує беззмістовну мРНК, що виконує цей процес. Однак деталі процесу інактиву

вання поки що до кінця не зрозумілі. Вибір хромосоми, яка буде активною, очевидно, випадковий. Отже, в нормі у приблизно половини клітин активна одна Х-хромосома, а в решти — інша. Відбір також відбувається і під час наступних поділів клітин, унаслідок чого деякі соматичні клітини здорової жінки містять активну Х-хромосому батьківського походження, а інші — активну Х-хромосому, успадковану від матері.

У нормальних клітинах неактивна Х-хромосома конденсує, після чого її можна побачити у різних типах клітин переважно біля мембрани ядра як тільце Барра (рис. 23-3). Отже, у клітині кожній Х-хромосомі відповідає одне тільце Барра. Неактивна Х-хромосома виглядає як маленька барабанна паличка хроматину, що виступає з ядра 1-15% поліморфноядерних лейкоцитів жінок, її немає у чоловіків (див. рис. 23-3). Тільце Барра ще називають статевим хроматином.

                                                                                                                                                                  

ЕМБРІОЛОГІЯ РЕПРОДУКТИВНОЇ СИСТЕМИ ЛЮДИНИ

                                                                                                                                                                  

Розвиток гонад

Первинні гонади розвиваються з кожного боку ембріона із генітального гребінця — ущільненої тканини поблизу надниркової залози. У гонадах формується кора і мозкова речовина (рис. 23-4). До шести тижнів розвитку ці структури ідентичні в осіб обох статей. У генетичних чоловіків мозкова речовина розвивається у яєчка протягом сьомого і восьмого тижня, а кора регресує; з’являються клітини

Мейоз Запліднення Мейоз

22Х

Незріла

яйцеклітина

Зріла

яйцеклітина

Зигота

Зрілі

сперматозоїди

Первинний

сперматозоїд

Рис. 23-1. Генетична детермінація статі. У випадку двостадійного мейотичного поділу у жінок лише одна клітина виживає як зріла яйцеклітина. У чоловіків мейотичний поділ завершується утворенням чотирьох сперматозоїдів, причому два містять Х-, а два — Y-хромосоми. Внаслідок запліднення формується чоловіча зигота з 22 парами аутосом та X- і Y-хромосомами або жіноча з 22 парами аутосом і двома Х-хромосомами. Зазначимо, що для наочності тут, як і на рис. 23-5 та 23-8, не показано сучасної міжнародної класифікації каріотипів, яка відображає повний набір хромосом, після чого зазначено статеві хромосоми, тобто ХО означає 45,X; XY — 46,XY; ХХУ — 47,ХХУ і т.д.

ГОНАДИ: РОЗВИТОК І ФУНКЦІЇ РЕПРОДУКТИВНОЇ СИСТЕМИ / 379

Pi *

Л 1 II

* * s Ц

‘«• H

H

M

*» »■*

• *

1 2

3

4

5

V ^ ?

4 s*

** — • f*

fta «8

9 9

Ф* m

Ц

m

* «

m

6 7

8 9

10

11

12

§щ St

*

ft*

• .» * ^

ft 0*

u t

13 14

15

16

17

18

m

ф * m

Л * m л

m m

*

f 6

19 20

21

22

X Y

Рис. 23-2. Нормальний каріотип хромосом чоловіка. Хромосоми, зафарбовані за Гімзою, смугасті. Ця смугастість і характеристики, отримані за допомогою інших методів, дають змогу ідентифікувати окремі хромосоми з високою точністю (відтворено за дозволом з Conte FA, Grumbach MM: Abnormalities of sexual differentiation. In: Basic & Clinical Endocrinology, 5th ed. Greenspan FS, StewlerGL [editors]. Mc-Graw-Hill, 1997).

Лейдіґа і Сертолі, відбувається секретування тестостерону та інгібувальної речовини Мюллера (рис. 23-5). У генетичних жінок кора перетворюється в яєчник, а мозкова речовина регресує. Ембріональний яєчник не виділяє гормонів. Гормональне лікування матері не впливає на диференціацію гонад у людини (на відміну від диференціації проток і геніталіїв), хоча це простежується у деяких лабораторних тварин. Водночас простежується вплив статевих гормонів на диференціювання гонад та їхній розвиток у деяких лабораторних тварин.

                                                                                                                                                                  

Ембріологія геніталіїв

На сьомому тижні вагітності в ембріона наявні як чоловічий, так і жіночий генітальні канали (рис. 23-6). У нормального плоду жіночої статі протокова система Мюллера потім розвивається у маткові труби (яйцеводи) і матку; у нормального плоду чоловічої статі Вольфієва протокова система з кожного боку — у придатки яєчок і секреторний канал яєчок. До восьми тижнів усі зовнішні геніталії подібні, а надалі — можливі два шляхи розвитку (рис. 23-7). Після зникнення урогенітальної щілини формуються чоловічі геніталії, а якщо вона й надалі відкрита, — то жіночі.

У разі наявності яєчок в ембріона розвиваються зовнішні і внутрішні чоловічі геніталії. Клітини Лейдіга яєчок плоду виділяють тестостерон, а клітини Сертолі — інгібу-вальну речовину Мюллера (ІРМ, або регресійний фактор Мюллера (РФМ)). ІРМ — це 536-амінокислотний гомоди-мер, який є членом надродини трансформувальних факторів росту типу Р-ТФР, що охоплює також інгібіторні активатори (див. нижче). За впливом на внутрішні геніталії ІРМ і тестостерон подібні. ІРМ зумовлює регресію проток Мюллера шляхом апоптозу з того боку, з якого він виділяється, а тестостерон сприяє розвитку екскреторного каналу яєчок і споріднених структур з вольфіївських проток. Метаболіт тестостерону дигідротестостерон (див. нижче) спричинює формування чоловічих зовнішніх геніталіїв і вторинних чоловічих статевих ознак (див. рис. 23-5).

Клітини Сертолі виділяють ІРМ до рівня 48 нг/мл у плазмі одно-дворічних хлопчиків. Відтоді концентрація гомодимеру зменшується до часу настання статевої зрілості й утримується на низькому, проте визначальному рівні протягом усього життя. ІРМ також продукують гранульозні клітини в малих фолікулах у яєчниках, однак його концентрація у плазмі дуже низька чи невизначальна до періоду статевого дозрівання. Надалі концентрація ІРМ у плазмі приблизно така ж, як у дорослого чоловіка, тобто становить близько 2 нг/мл. Функція ІРМ після закінчення періоду ембріонального життя невідома, проте він, імовірно, задіяний у процесі дозрівання зародкових клітин обох статей та у регулюванні опущення яєчок у хлопців (див. нижче).

                                                                                                                                                                  

Розвиток головного мозку

Принаймні у деяких видів ссавців розвиток головного мозку, як і зовнішніх геніталіїв, підпадає під вплив андро-

Рис. 23-3. Ліворуч: тільце Барра (стрілка) в епідермальному остистому клітинному шарі. Праворуч: ядерний відросток (барабанна паличка) позначений стрілкою у білих клітинах крові (відтворено за дозволом з Grumbach MM, Barr ML: Cytologyc tests of chromosomal sex in relation to sex anomalies in man. Recent Prog Horm Res 1958; 14:255).

ЯЄЧКО

Рис. 23-4. На діаграмі показано розвиток яєчника з кори та яєчка з мозкового шару біпотенціальних примордіальних гонад людини (відтворено за дозволом з Grumbach М in: Clinical Endocrinology І. Astwood ЕВ [editor]. Grune & Stratton, 1960).

генів на ранніх етапах життя. У щурів короткий вплив андрогенів під час перших днів життя сприяє появі особливостей поведінки чоловічої статі і становленню відповідних особливостей гіпоталамічного контролювання за виділенням гонадотропіну для розвитку після періоду статевого дозрівання. Без андрогенів розвиваються жіночі ознаки (див. Розділ 15). У мавп такий самий вплив на статеву поведінку зумовлений дією андрогенів внутрішньо-утробно, однак виділення гонадотропіну і надалі циклічне. Ранній вплив андрогенів на плоди жіночої статі у людини також спричинює легкий, проте помітний маскулінізуваль-ний ефект. У жінок з адреногенітальним синдромом і вродженою недостатністю адренокортикального ензиму (див. Розділ 20) нормальний місячний цикл настає після лікування кортизоном. Отже, у людей, як і у мавп, зберігається циклічність виділення гонадотропіну, незважаючи на внутрішньоутробний вплив андрогенів.

                                                                                                                                                                  

АБЕРАНТНА СТАТЕВА ДИФЕРЕНЦІАЦІЯ

                                                                                                                                                                  

Хромосомні порушення

З огляду на зазначене вище можна очікувати, що порушення статевого розвитку зумовлене генетичними чи гормональними порушеннями, а також іншими неспецифічними тератогенними чинниками. Головні групи таких порушень наведені у табл. 23-1.

Визначеним дефектом у гаметогенезі є нерозходження хромосом — феномен, за якого пара хромосом не може

розділитися, тому під час мейозу до однієї з дочірніх клітин потрапляють обидві хромосоми. Чотири ненормальні зиготи, які можуть утворитися через нерозходження однієї з Х-хромосом під час оогенезу, показані на рис. 23-8. В осіб з хромосомним набором ХО гонади рудиментарні або їх нема, а зовнішні жіночі статеві органи розвинені. Зріст у

Таблиця 23-1. Класифікація головних порушень статевої диференціації у людини. Багато з цих синдромів можуть мати різні форми залежно від ступеня та проявів

Хромосомні порушення

Дисгенезія гонад (ХО і різновиди)

“Супержінки” (XXX)

Дисгенезія сім’явивідних канальців (XXY і різновиди) Справжній гермафродитизм Порушення розвитку Жіночий псевдогермафродитизм Вроджена гіперплазія надниркових залоз плоду із вірилізацією

Надмір андрогенів у матері Пухлина яєчників із вірилізацією Ятрогенний: лікування андрогенами чи синтетичними прогестеронами Чоловічий псевдогермафродитизм Резистентність до андрогенів Неповноцінний розвиток яєчок Вроджена недостатність 17а-гідроксилази Вроджена гіперплазія надниркових залоз, зумовлена блокадою утворення прегненолону Різні негормональні порушення

ГОНАДИ: РОЗВИТОК І ФУНКЦІЇ РЕПРОДУКТИВНОЇ СИСТЕМИ / 381

ЧОЛОВІК

&

ЖІНКА

X + 22

44V

Біпотенціальна первинна клітина

Відсутність внутрішніх жіночих статевих органів

Біпотенціальна

гонада

Біпотенціальна первинна клітина

Внутрішні чоловічі статеві органи

Зовнішні чоловічі статеві органи

Ембріональний

яєчник

Внутрішні жіночі статеві органи

Зовнішні жіночі статеві органи

«Чоловіче

мислення”

Вторинні чоловічі статеві ознаки

Яєчник

жінки

Естрогени

«Жіноче

мислення”

Вторинні жіночі статеві ознаки

Рис. 23-5. Статева детермінація, диференціація і розвиток людини в нормі (схематичне зображення); ІРМ — інгібувальна речовина Мюллера; Т — тестостерон; ДГТ — дигідротестостерон.

них малий, часто наявні інші вроджені вади, а у відповідний період не настає статевого дозрівання. Цей синдром називають дисгенезією гонад, агенезією яєчників, або синдромом Тернера.

Особи з набором XXY — найпоширенішим порушенням статевих Х-хромосом — мають нормальні чоловічі статеві органи. Під час періоду статевого дозрівання виділення тестостерону у них цілком достатнє для розвитку чоловічих ознак, проте формуються ненормальні сім’яні каналь-ці, крім того, серед них частіші випадки розумового відставання. Цей синдром відомий як дисгенезія сім’яних канальців, чи синдром Кляйнфельтера. Набір XXX (супержінка) на другому місці за частотою після набору XXY; його навіть можна вважати найпоширенішим у загальній популяції, хоча цей набір не поєднується з іншими характерними вадами. Набір YO, очевидно, летальний.

Мейоз є двоетапним процесом; нерозходження переважно трапляється під час першого мейотичного поділу, однак може відбутися і під час другого, спричинюючи складніші хромосомні порушення. Крім того, нерозходження чи проста втрата статевої хромосоми може статися під час ранніх мітотичних поділів після запліднення. У ранньої зиготи наслідком помилкових мітозів є виникнення мозаїки — наявність в особи двох чи більше популяцій клі

тин з різними хромосомними комплектами. Справжній гермафродитизм — стан, за якого в особи одночасно наявні яєчники та яєчка, — ймовірно зумовлений XX/XY-моза-їцизмом і подібними мозаїчними наборами, хоча можливі й інші генетичні аберації.

Хромосомні порушення також охоплюють транслока-цію частин хромосом на інші хромосоми. Зрідка у генетичних чоловіків виявляють каріотип XX, який з’являється внаслідок того, що коротке плече батьківської Y-хромо-соми транслоковане на батьківську Х-хромосому під час мейозу, і вони отримали цю Х-хромосому разом із їхньою материнською. Подібно делеція малої частини Y-хромо-соми, що містить SRY, спричинює формування жінки з каріотипом XY.

Звичайно, порушення статевих Х-хромосом не єдине, що пов’язане із хворобливими станами; відомі також нерозходження деяких аутосомних Х-хромосом. Наприклад, нерозходження 21 хромосоми зумовлює трисомію 21 -хромосомне порушення, пов’язане з синдромом Дауна (монголізм). У більшості випадків нерозходження виникає в яєчниках, а не в яєчках, тому частота випадків синдрому Дауна збільшується з віком матері.

Є багато інших Х-хромосомних порушень, як і численних хвороб, спричинених дефектом одного гена. Ці стани можна діагностувати внутрішньоутробно, аналізуючи

Фімбрія

Первинна

нирка

Протока Вольфа

Г онада

Напрямна зв’язка

Протока Мюллера

Над’яєчко

, Придаток (гідатида) яєчка

-Яєчко

Сім’явиносна протока

Сечовий міхур

Яєчник

Над’яєчник

Сечостатевий

синус

Сім’яний міхурець N

► J Ш

£ 1 Ш

11 Щ

Маткова труба —Ц—1

f;u Щ

ІНДИФЕРЕНТНИЙ \\

і Я і Я і Я

-1 Ж

і і liU-‘-—

Напрямна зв’язка

Напрямна -—; зв’язка t ь

1 Л-.І %

і \ щ 11 і , Е і Щ і В \ Я І

X 1 і

Е :г 1 Щ

Матка / »|

1 і І

Передміхурова’ залоза

-Рудимент піхви

Сечівник

Протока Ґартнера

ЧОЛОВІК

ЖІНКА

Рис. 23-6. Ембріональна диференціація чоловічих та жіночих внутрішніх статевих органів (генітальних трактів) з чоловічого (Вольфа) та жіночого (Мюллера) зачатків (відтворено за дозволом з Grumbach М, Conte FA in: Williams Textbook of Endocrinology, 7th ed. Wilson JD, Foster DW [editors]. Saunders, 1985).

клітини плоду в зразках амніотичної рідини, отриманої шляхом пункції голкою через черевну стінку (амніо-центез), чи на ранніх термінах вагітності, досліджуючи клітини плоду, отримані шляхом біопсії голкою ворсин хоріона (хоріонцентез).

                                                                                                                                                                  

Гормональні порушення

У нормі зовнішні чоловічі статеві органи розвиваються в генетичних чоловіків завдяки дії андрогенів, що їх виділяють ембріональні яєчка. Однак статевий розвиток за чоловічим типом може також відбуватися у генетичних

ГОНАДИ: РОЗВИТОК І ФУНКЦІЇ РЕПРОДУКТИВНОЇ СИСТЕМИ / 383

Статевий валик

Пруте нь

J/J& Щілина сечівника

Хвіст

ЧОЛОВІК

ІНДИФЕРЕНТНА СТАДІЯ

Голівка

Статевий горбик

Сечостатева

щілина

Сечівникова

складка

Губокалитковий

валик

ЖІНКА

Задній прохід

СЬОМИЙ-ВОСЬМИЙ ТИЖДЕНЬ

Рис. 23-7. Диференціація чоловічих та жіночих зовнішніх статевих органів з індиферентних зародкових структур ембріона.

жінок під впливом андрогенів із деяких інших джерел протягом 8-13 тижнів вагітності. Синдром, який у цьому разі виникає, називають жіночим псевдогермафродитиз-мом. Псевдогермафродит — це особа із генетичною конституцією та гонадами однієї статі й статевими органами іншої. Відомо, що після 13-го тижня статеві органи повністю сформовані, проте вплив андрогенів може спричинити гіпертрофію клітора. Жіночий псевдогермафроди-тизм може бути зумовлений як уродженою гіперплазією надниркових залоз із вірилізацією (див. Розділ 20), так і призначенням андрогенів матері. І, навпаки, розвиток жіночих статевих органів у генетичних чоловіків (чоловічий псевдогермафродитизм) виникає в разі неповноцінності ембріональних яєчок. Оскільки яєчка також виділяють

ІРМ, то генетичні чоловіки із неповноцінними яєчками мають внутрішні жіночі статеві органи.

Ще однією причиною чоловічого псевдогермафроди-тизму є резистентність до андрогенів, за якої внаслідок різних уроджених порушень чоловічі гормони не повністю впливають на тканини. Одна з форм резистентності до андрогенів — недостатність 5а-редуктази, за якої знижується рівень ензиму, що відповідає за утворення дигідротестос-терону — активної форми тестостерону. Наслідки цієї недостатності розглянуто у частині про чоловічу статеву систему. Інші форми резистентності до андрогенів зумовлені різними мутаціями гена рецепторів до андрогенів, причому порушення функції рецепторів коливаються від легких до важких. Легкі порушення спричинюють неплід-

Яйцеклітина Зигота Сперматозоїд

Ненормальний мейоз і

і

і

і

Смерть

22Х

<2)—

22Y

Дисгенезія сім’яних канальців

Рис. 23-8. Короткий опис чотирьох можливих порушень унаслідок материнського нерозходження статевих хромосом під час мейозу. Хромосомний набір YO уважають летальним, він спричинює внутрішньоутробну смерть плоду.

ність із гінекомастією чи без неї (див. нижче). Якщо втрата рецепторної функції суттєва, то виникає тестикулярний синдром фемінізації. За цього стану ІРМ наявний, і виділення тестостерону нормальне чи навіть посилене. Зовнішні статеві органи є жіночими, однак піхва закінчується сліпо, оскільки жіночих внутрішніх статевих органів нема. В осіб із цим синдромом під час статевого дозрівання розвиваються збільшені молочні залози, і їх уважають нормальними жінками, аж доки не обстежать з приводу відсутності місячних.

Зазначимо, що генетичні чоловіки з вродженою блокадою утворення прегненолону, є гермафродитами, оскільки тестикулярні, як і андрогени надниркових залоз, у нормі утворюються з прегненолону. Чоловічий псевдогермафро-дитизм також виникає у разі вродженої недостатності 17а-гідроксилази (див. Розділ 20).

                                                                                                                                                                  

ПЕРІОД СТАТЕВОГО ДОЗРІВАННЯ

Як зазначено вище, посилене виділення тестостерону плодом чоловічої статі відбувається ще до народження (рис. 23-9). Під час неонатального періоду простежується подальше зростання, роль якого невідома, однак після цього активність клітин Лейдіга послаблюється. Далі у всіх ссавців настає період, коли гонади обох статей неактивні, аж доки їх не індукують гонадотропіни гіпофіза для завер

Рис. 23-9. Концентрація тестостерону в плазмі чоловіка залежно від віку.

шеного дозрівання репродуктивної системи. Період завершеного дозрівання відомий як підлітковий; його ще називають пубертатним, або періодом статевого дозрівання; у цей час ендокринні та гаметогенні функції гонад уперше досягають стану, коли можливе розмноження. У дівчат першою подією є телархе (розвиток молочних залоз), далі настає пубархе (ріст аксилярного та лобкового волосся), і, нарешті, менархе (перший місячний цикл). Як звичайно, перші цикли ановуляторні, а регулярна овуляція настає приблизно через рік.

На відміну від осіб дорослого віку, у дітей після народження і до періоду статевого дозрівання простежується незначне підвищення виділень гонадотропіну, тобто виділення гонадотропіну не залежить від статевих гормонів. У дітей віком від 7 до 10 років повільне збільшення виділень естрогенів та андрогенів передує швидшому росту в ранньому юнацькому віці (рис. 23-10).

Вік настання статевого дозрівання непостійний. У Європі та Північній Америці він знижується на один-три місяці за десятиліття протягом понад 175 років. У Східній Європі (включно з Україною) останніми роками час статевого дозрівання припадає на вік від 8 до 13 років у дівчат та від 9 до 14 у хлопців.

Іншим явищем, що простежується у людини в період статевого дозрівання, є збільшене виділення андрогенів наднирковими залозами (рис. 23-11). Його називають адре-нархе. Це явище буває у віці 8-10 років у дівчат та 10-12 років у хлопців. Найвищі показники ДГЕА зафіксовані у віці 25 років серед жінок, що дещо пізніше, ніж у чоловіків. Після 60 років вони повільно зменшуються.

Секреція андрогенів наднирковими залозами під час адренархе збільшується без будь-яких змін у виділенні кортизону чи АКТГ. Це може бути зумовлене зміною в системі ензимів у надниркових залозах, завдяки чому більше прегненолону відходить в андрогеновий шлях (див. Розділ 20). З іншого боку, є докази, що цей процес спричинений збіль-

ГОНАДИ: РОЗВИТОК І ФУНКЦІЇ РЕПРОДУКТИВНОЇ СИСТЕМИ / 385

1 2 3 4-5 Дорослий

Стадія пубертату

7,7 12 13,7 15,7 Кістковий вік

1 2 3 4 5

Стадія пубертату

7,0 10,5 11,6 13,0 14,0 Кістковий вік

Рис. 23-10. Зміни концентрацій гормонів у плазмі під час статевого дозрівання у хлопців (угорі) та дівчат (унизу). Стадія 1 періоду статевого дозрівання — це передпідростковий період в обох статей. У хлопців стадії 2 відповідає початкове збільшення яєчок, стадії 3 — збільшення прутня, стадії 4 — ріст залоз прутня, стадії 5 — зрілі статеві органи. У дівчат стадії 2 — поява грудей, стадії 3 — підвищення та збільшення грудей, стадії 4 — виділення ареол, стадії 5 — зрілі груди (модифіковано і відтворено за дозволом з Grumbach MM: Onset of puberty. In: Puberty: Biologic and Psychosocial Components. Berenberg SR [editor]. HE Stenfoert Kroese BV, 1975).

шенням секреції гормону, який стимулює виділення андрогенів наднирковими залозами (AASH — від англ. adrenal androgen-stimulating hormone) з гіпофіза.

                                                                                                                                                                  

Регулювання статевого дозрівання

У дітей статеві залози можуть бути стимульовані гона-дотропінами, що їх містить гіпофіз; у гіпоталамусі ж є ГнРГ (див. Розділ 14). Проте в цей період гонадотропіни не виділяються. У незрілих мавп нормальні місячні цикли можна спричинити пульсаційним уведенням ГнРГ; вони триватимуть доти, доки вводитимуть гормон.

Зазначимо, що ГнРГ виділяється пульсаційним способом внутрішньоутробно. Отже, зрозуміло, що протягом періоду від народження до настання статевої зрілості ней-ромеханізм спрямований на запобігання нормальному пульсаційному виділенню ГнРГ. Природа механізму пригнічення пульсаційного генератора ГнРГ сьогодні не з’ясована.

Вік, роки

Рис. 23-11. Зміни рівня дегідроепіандростеронсульфату (ДГЕАС) у сироватці залежно від віку. Середня лінія — значення, а штрихові — ±1,96 від стандартних відхилень (відтворено за дозволом з Smith MR et al: A radioimmunoassay for the estimation of serum dehydroepiandrosterone sulfate in normal and patyological sera. Clin Chim Acta 1975; 65:5).

                                                                                                                                                                  

Вплив лептину

Деякий час уважали, що є критична маса тіла, після досягнення якої настає період пубертату. Наприклад, молода жінка, яка займається важкою атлетикою, втрачає масу, і місячні у неї припиняються. Так трапляється і з дівчатками, що мають нервову анорексію: якщо вони починають нормально їсти і набирати масу, то місячні в них відновлюються, тобто вони повертаються до періоду пубертату. Тепер виявлено, що лептин — гормон, що його надмірно продукують жирові клітини (див. Розділ 14), — може бути ланкою між масою тіла та періодом пубертату. Миші з ожирінням і генотипом ob/ob, які не здатні виробляти лептин, є безплідними, а здатність до розмноження у них відновлюється після введення лептину. Лікування лептином зумовлює також передчасне статеве дозрівання у незрілих мишей жіночої статі. Поки що не з’ясовано, як лептин за-діяний у загальному регулюванні статевого дозрівання.

                                                                                                                                                                  

ПЕРЕДЧАСНЕ ТА ЗАПІЗНІЛЕ СТАТЕВЕ ДОЗРІВАННЯ

                                                                                                                                                                  

Передчасне статеве дозрівання

Головні причини передчасного статевого розвитку у людини наведені у табл. 23-2. Ранній розвиток вторинних статевих ознак без гаметогенезу зумовлений патологічною дією андрогенів на незрілих осіб чоловічої та естрогенів на незрілих осіб жіночої статі. Цей синдром називають передчасним псевдопубертатом, щоб розрізняти його від справжньог о передчасного статевого дозрівання, спричиненого раннім, однак нормальним пубертатним станом виділення гонадотропіну гіпофізом (рис. 23-12).

Описано чимало випадків, коли настання передчасного пубертату було ендокринним симптомом гіпоталамічної хвороби (див. Розділ 14). Цікаво, що у деяких піддослідних тварин та людей ураження вентрального гіпоталамуса біля

Таблиця 23-2. Класифікація причин передчасного статевого розвитку у людини

Справжній передчасний пубертат Конститутивний

Церебральний: розлади, пов’язані із заднім гіпоталамусом Пухлини Інфекції

Аномалії розвитку

Гонадотропінонезалежне передчасне дозрівання Передчасний псевдопубертат (без сперматогенезу чи розвитку яєчників)

Надниркових залоз

Вроджена гіперплазія надниркових залоз із вірилізацією

• Пухлини, що виділяють андрогени (у чоловіків) Пухлини, що виділяють естрогени (у жінок)

Надмір андрогенів у матері Гонадний

Пухлини клітин Лейдіґа яєчок Пухлини ґранульозних клітин яєчників •Змішані

задньої частки гіпофіза спричинює передчасний пубертат. Ураження може бути зумовлене розриванням нервових шляхів, пригніченням пульсаційного генератора ГнРГ або хронічним подразненням зони виділення ГнРГ завдяки створенню вогнища довкола ураження. Пухлини епіфіза деколи пов’язані із передчасним пубертатом, однак є докази, що це відбувається тільки у разі вторинного ураження гіпоталамуса. Передчасне дозрівання, зумовлене цими чи іншими ураженнями гіпоталамуса, трапляється з однаковою частотою в осіб обох статей, хоча його конститутивна форма частіше буває у дівчат. Крім того, передчасний гаметогенез та стероїдогенез можуть виникати і без пубертатної форми виділення шнадотропіну (гонадотропінонезалежне передчасне дозрівання). За цього стану принаймні у деяких випадках чутливість ЛГ рецепторів до гонадотропінів збільшується внаслідок активованої мутації в G-білку, який з’єднується із рецепторами аденілатциклази.

                                                                                                                                                                  

Пізній пубертат чи його відсутність

У нормі віковий період настання юнацьких змін такий широкий, що пубертат не вважають патологічно пізнім до настання менархе у 17 років чи розвитку яєчок до 20 років. Затримка дозрівання внаслідок пангіпопітуїтаризму поєднується із карликовістю та іншими ендокринними порушеннями. Пацієнти із хромосомним набором ХО і дисге-незією гонад також низькорослі. У деяких осіб пубертат затримується навіть за наявності гонад та збереження інших ендокринних функцій. У чоловіків виявлені клінічні зміни називають євнухоїдизмом; у жінок — первинною аменореєю (див. нижче).

                                                                                                                                                                  

Менопауза

Із віком яєчники жінок стають нечутливими до гонадотропінів, і їхня функція послаблюється, тому припиняються статеві цикли (менопауза). Ця нечутливість поєднується з і, ймовірно, зумовлена зменшенням кількості при-мордіальних фолікулів, які перестають діяти під час мено-

Рис. 23-12. Конститутивна форма передчасного пубертату у трирічної дівчинки. У пацієнтки з’явилося лобкове волосся та почалися місячні у віці 17 місяців (відтворено за дозволом з Jolly Н: Sexual Precocity. Thomas, 1955).

паузи (рис. 23-13). Яєчники більше не виділяють прогестерон та 17(3-естрадіол у потрібних кількостях; естрогени в незначній кількості утворюються тільки шляхом ароматизації андростенедіону у кровообігу (див. Розділ 29). Матка та піхва поступово атрофуються. Завдяки негативному або зворотному зв’язку внаслідок зменшення естрогенів і прогестерону збільшується виділення ФСГ та ЛГ; концентрація ФСГ і ЛГ у плазмі досягає високих рівнів. Старі особи жіночої статі у мишей та щурів мають тривалий період діеструсу (від грец. dia — між і astros — потяг, час між періодами статевого потягу у ссавців жіночої статі) та підвищений рівень гонадотропінів, однак чіткої мено-паузи у цих тварин поки що не описано.

У жінок місячні, як звичайно, стають нерегулярними і припиняються у віці від 45 до 55 років. Від початку XX століття середній вік настання менопаузи збільшився і тепер становить 52 роки.

Після припинення функції яєчників часто простежується відчуття жару, яке поширюється від тулуба до обличчя (припливи жару), нічна пітливість і різноманітні фізичні симптоми. Припливи жару бувають у 75% жінок з менопау-зою і можуть тривати з перервами протягом 40 років. їх також фіксують у випадку ранньої менопаузи, яка виникає після двостороннього видалення яєчників. Лікують цей симптом естрогенами. Крім того, припливи жару бувають

ГОНАДИ: РОЗВИТОК І ФУНКЦІЇ РЕПРОДУКТИВНОЇ СИСТЕМИ / 387

X 100 000 —

10 000 —

о

-8-

с;

аз

с[

Q-

О

2

S

О.

с=

1000

100 —

10

А

_І_І_І_і_А АА_L

10 20 ЗО 40 50 60

Вік, роки

Рис. 23-13. Кількість примордіальних фолікулів у яєчнику жінок різного віку. Зафарбовані квадратики — це премено-паузальні жінки (регулярні місячні); чорні квадратики — пери-менопаузальні (нерегулярні місячні принаймні рік); чорні трикутники — постменопаузальні жінки (нема місячних принаймні рік). Зазначимо, що вертикальний масштаб логарифмічний, а показники наведені для одного, а не двох яєчників (відтворено за дозволом з Richardson SJ, Senikas V, Nelson JF: Follicular depletion during the menopausal transition: Evidence for accelerated loss and ultimate exhaustion. J Clin Endocrinol Metab 1987;65:1231).

у чоловіків після кастрації; причина їхнього виникнення невідома, хоча вони збігаються з періодами виділення ЛГ, що відбувається епізодично з інтервалом 30-60 хв чи більше (епізодична секреція); без гонадних гормонів ці періоди збільшуються. Кожний приплив жару починається із настанням виділення. Однак сам по собі ЛГ не відповідає за симптоми, оскільки вони можуть бути і після видалення гіпофіза. З’ясовано, що певний естрогеночутливий чинник у гіпоталамусі ініціює виділення ЛГ та період припливу жару.

Хоча функція яєчок з віком повільно згасає, та наукові докази свідчать, що нема чоловічої менопаузи (клімакс), яка буває у жінок.

                                                                                                                                                                  

ГІПОФІЗАРНІ ГОНАДОТРОПІНИ ТА ПРОЛАКТИН

                                                                                                                                                                  

Хімічна будова

Як ФСГ, так і ЛГ складаються із ос- та (3-субодиниць, будова яких описана у Розділі 22. Вони є глікопротеїнами, які містять гексози: манозу та галактозу, гексозаміни N-ацетилгалактозамін та N-ацетилглікозамін і метилпенто-зову фукозу, а також сіалову кислоту. Вуглеводи у молекулах гонадотропіну збільшують його активність, помітно сповільнюючи метаболізм. Період півжиття ФСГ людини становить 170 хв; а ЛГ — приблизно 60 хв. Підтверджені

мутації у (3-субодиниці ФСГ виявляють тепер у чоловіків із гіпогонадизмом та у жінок із пізнім пубертатом і гіпого-надизмом.

Гіпофізарний пролактин людини містить 199 амінокислотних залишків, три дисульфідні мостики (рис. 23-14) і має помітну структурну подібність до гормону росту людини та ХСл. Період півжиття для пролактину, як і для гормону росту, — 20 хв. Структурно подібні пролактини виділяють ендометрій та плацента (див. нижче).

                                                                                                                                                                  

Вільям Ф. Ґанонґ. Фізіологія людини