Гормональне регулювання метаболізму кальцію та фізіологія кістки

                                                                      

ВСТУП

У регулюванні метаболізму кальцію задіяні головно три гормони. 1,25-Дигідроксихолекальциферол — це стероїдний гормон, утворений з вітаміну D шляхом гідрокси-лювання в печінці та нирках. Його первинною дією є збільшення абсорбції кальцію з кишки. Паратгормон (ПТГ) секретують паращитоподібні залози, його головна функція — мобілізація кальцію з кісток та збільшення екскреції фосфату з сечею. Кальцитонін, кальційзнижувальний гормон, що у ссавців секретують головно клітини щитоподібної залози, інгібує резорбцію кістки. І хоча роль каль-цитоніну здається другорядною, усі три гормони, очевидно, діють узгоджено з метою підтримання сталого рівня Са2+ у рідинах організму. Четвертий гормон, — пептид, подібний до паратгормону (РТНгР — від англ. parathyroid hormone-related protein), — діє на один з рецепторів паратгормону і є важливим для розвитку скелетних м’язів in utero. На метаболізм кальцію також можуть впливати гормони, що регулюють вміст фосфату, глюкокортикоїди, гормон росту, естрогени та різноманітні фактори росту .

                                                                                                                                                                  

МЕТАБОЛІЗМ КАЛЬЦІЮ ТА ФОСФОРУ Кальцій

Організм молодої дорослої людини містить близько 1100 г (27,5 моль) кальцію, з них 99% є в скелеті. Кальцій у плазмі за норми 10 мг/дл (5 мекв/л, 2,5 ммоль/л) частково зв’язаний з білками, а частково розчинний (табл. 21-1). Його розподіл у клітині описаний у Розділі 1.

Саме вільний, йонізований кальцій у рідинах організму — життєво важливий вторинний месенджер (див. Розділ 1), він потрібний для коагуляції крові, скорочення м’язів та діяльності нервів. Зменшення позаклітинного Са2+ спричинює кінцевий збуджувальний ефект у нервових і м’язових клітинах in vivo (див. Розділ 2). Результатом цього є гіпокал ьцісмічна тетанія, що супроводжується значними спазмами скелетних м’язів, у тім числі м’язів кінцівок та гортані. Ларингоспазм настільки сильний, що дихальні шляхи можуть повністю закриватися, і настає смертельна асфікція. Йони Са відіграють важливу роль у зсіданні

крові (див. Розділ 27); проте in vivo рівень Ca2f, за якого настає летальна тетанія, все ж вищий від рівня, за якого виявляються порушення зсідання крові.

Оскільки ступінь зв’язування Са24 білками плазми пропорційний до рівня білків у плазмі, то важливо знати цей рівень у разі оцінювання загального вмісту кальцію у плазмі. Йонізований кальцій у плазмі можна виміряти з використанням кальційчутливого електрода. На рівень Са2+ впливають електроліти та pH. Наприклад, симптоми тета-нії з’являються у разі значно вищих рівнів кальцію, коли пацієнт має гіпервентиляцію, що призводить до збільшення pH плазми. Білки плазми більше йонізовані за високих значень pH унаслідок утворення більшої кількості білкових аніонів для зв’язування Са%

Кальцій у кістках буває двох типів: легкообмінний резервуар та набагато більший пул стабільного кальцію, що здатний лише до повільного обміну. Є дві різні незалежні гомеостатичні системи, що взаємодіють і впливають на кальцій у кістках. Одна система регулює Са2+ у плазмі, за її допомогою щодня 500 ммоль Са2+ переходить через кістковий пул кальцію, що здатний до легкого обміну (рис. 21 -1). Інша система пов’язана з ремоделюванням кістки шляхом постійної взаємодії між резорбцією та утворенням кістки (див. нижче), і в дорослих людей вона на 95% відповідає за утворення кістки. Проте взаємообмін Са2+ між плазмою та цим стабільним пулом становить 7,5 ммоль за добу.

Велику кількість кальцію фільтрують нирки, однак 98-99% його реабсорбується. Близько 60% реабсорбції відбувається в проксимальних канальцях, а решта — у висхідній

Таблиця 21-1. Розподіл кальцію у плазмі крові людини в нормі, ммоль/л

Загальний дифузійний

Йонізований (Са2+) 1,18 У складі комплексів з НС03~ цитратом тощо 0,16

1,34

Загальний недифузійний (білокзв’язаний)

1,16

Зв’язаний з альбуміном

0,92

Зв’язаний з глобуліном

0,24

Загальний кальцій у плазмі

2,50

ГОРМОНАЛЬНЕ РЕГУЛЮВАННЯ МЕТАБОЛІЗМУ КАЛЬЦІЮ ТА ФІЗІОЛОГІЯ КІСТКИ / 351

25 ммоль з їжею

і

Шлунково-

кишковий

тракт

І

◄-

22,5 ммоль з випорожненнями

Абсорбція 15 ммоль

Секреція 12,5 ммоль

Реабсорбція 247,5 ммоль

і

Клубом ковий фільтрат 250 ммоль

і

Сеча

2,5 ммоль

Швидкий

обмін

500 ммоль

Приріст

7.5 ммоль

Реабсорбція

7.5 ммоль

Кістка

Здатний до обміну 100 ммоль

Стабільний 27 200 ммоль

Рис. 21-1. Метаболізм кальцію в дорослої людини, яка споживає 25 ммоль (1000 мг) кальцію за день.

частині петлі Генле та дистальних канальцях нефрону. Реабсорбцію в дистальних канальцях регулює паратгормон.

Абсорбція Са2+ зі шлунково-кишкового тракту описана в Розділі 25. Катіони Са2+ з кишки активно транспортує система посмугованої облямівки епітеліальних клітин, що охоплює кальційзалежну АТФ-азу; цей процес регулює 1,25-дигідроксихолекальциферол (див. нижче). Відбувається також деяка абсорбція шляхом пасивної дифузії. Коли поглинання Са2+ стає високим, то рівень 1,25-дигідрокси-холекальциферолу знижується внаслідок підвищення рівня Са2+ в плазмі. Зрештою, абсорбція Са2+ зазнає адаптації; тобто вона висока, якщо поглинання Са2+ низьке, і зменшується з підвищенням рівня Са2+. Абсорбція кальцію також зменшується під впливом речовин, що утворюють нерозчинні солі з Ca2f (наприклад, фосфати та оксалати), чи під дією лугів, які сприяють утворенню нерозчинних кальцієвих мил. Високобілкова дієта збільшує абсорбцію у дорослих людей.

                                                                                                                                                                  

Фосфор

Фосфат є в складі АТФ, цАМФ, 2,3-дифосфогліцерату, багатьох білків та інших життєво важливих сполук організму. Фосфорилювання та дефосфорилювання білків заді-яне в регулюванні клітинних функцій (див. Розділ 1). Тому не дивно, що метаболізм фосфату ретельно регульований. Загальний вміст фосфору в організмі становить 500-800 г (16,1-25,8 моль), 85-90% з нього міститься в скелеті. Загальний рівень фосфору в плазмі — близько 12 мг/дл, дві третини з нього є в складі органічних сполук, а решта неорганічного фосфору (Рі, з англ. inorganic phosphorus) наявна переважно у вигляді Р043 , НР042 , та Н2Р04~.

Кількість фосфору, що в нормі надходить у кістку, становить приблизно 3 мг (97 мкмоль)/кг/добу, вона еквівалентна кількості, що покидає її через реабсорбцію.

Фільтрування плазмового Рі відбувається в клубочках нефронів, а 85-90% відфільтрованого Рі реабсорбується. Активне транспортування у проксимальних канальцях відповідає за більшу частину реабсорбції, цей процес значно пригнічує дія паратгормону (див. нижче).

Абсорбція Рі в дванадцятипалій та тонкій кишках відбувається за допомогою як активного транспортування, так і пасивної дифузії. Проте, на відміну від абсорбції Са2+, абсорбція Рі лінійно пропорційна до його споживання з їжею. Багато чинників, які збільшують абсорбцію Са2+, у тім числі 1,25-дигідроксихолекальциферол, також підсилюють абсорбцію Рі.

                                                                                                                                                                  

ФІЗІОЛОГІЯ КІСТКИ Будова

У дорослих і дітей кістки бувають двох типів: компактна, або трубчаста, кістка, що формує зовнішній шар більшості кісток (рис. 21 -2) і становить 80% від кісток тіла; та губчаста, або трабекулярна, кістка всередині компактної, що становить решту 20% кісток в організмі людини. В компактній кістці співвідношення площі поверхні до об’єму низьке, а остеоцити — кісткові клітини в цьому типі кістки — малоактивні. Вони лежать у лакунах і отримують поживні речовини через кісткові канальці, розгалужені в компактній кістці (рис. 21-3). Трабекулярна кістка складена зі спікул, або пластинок з великим співвідношенням площі поверхні до об’єму та з великою кількістю клітин, розташованих на поверхні пластин. їй притаманна висока метаболічна активність. У губчастій кістці поживні речовини дифундують з позаклітинної рідини кістки в трабекули, тоді як у компактну їх постачають гаверсові канали (див. рис. 21-3), що містять кровоносні судини. Навколо кожного

кістки є аморфний фосфат кальцію, який не має зв’язаної структури, здатної до дифракції рентгенівських променів.

Рис. 21-2. Будова типової довгої кістки до (ліворуч) та після (праворуч) замикання зони росту епіфіза.

гаверсового каналу розміщений колаген у вигляді концентричних шарів, які утворюють циліндри, названі остеонами, чи гаверсовою системою.

Кістка є спеціальною формою сполучної тканини, побудованою з мікроскопічних кристалів фосфатів кальцію всередині матриксу з колагену Колаген, відповідно, організований у складну тривимірну систему. З огляду на високий вміст кальцію та фосфату кістка відіграє важливу роль у гомеостазі кальцію. Вона захищає життєво важливі органи, а створена нею міцність уможливлює переміщення та підтримання ваги проти дії сили тяжіння. Стара кістка постійно резорбує, а натомість утворюється нова (див. нижче), що дає змогу таким способом пристосовуватись до прикладених напружень та натягів. Це жива тканина, яка є добре васкуляризованою і має загальний кровоплин 200-400 мл/хв у дорослих людей.

Білок матриксу кістки — це здебільшого колаген першого типу, який також є головним структурним білком у сухожилках та шкірі. Колаген, що такий же міцний, як і сталь, складається з потрійної спіралі з міцно з’єднаних трьох поліпептидів. Два з них — ідентичні oCj-поліпептиди, кодовані одним геном, а третій — ос2-поліпептид, кодований іншим геном. Колагени — це родина структурно близьких білків, що забезпечують цілісність багатьох органів. Сьогодні їх визначено 15 типів, кодованих 20 різними генами.

Для підтримки нормальної структури кістки повинні надходити достатні кількості білків та мінеральних речовин. Кісткові кристали мають розмір 20±(3-7) нм і складаються переважно з гідроксіапатитів загальної формули Са10(РО4)6(ОН)2. Натрій та невеликі кількості магнію і карбонатів також наявні в кістці. Окрім того, одним з мінералів

                                                                                                                                                                  

Остеобласти та остеокпасти

Клітини, що безпосередньо пов’язані з утворенням та резорбцією кістки — це остеобласти та остеокласти. Обидва типи клітин походять із кісткового мозку. Остеобласти є кісткоутворювальними клітинами, що походять від попередників клітин кістковомозкової строми в кістковому мозку. Вони секретують великі кількості колагену першого типу, інших білків кісткового матриксу та лужної фосфатази. Клітини цього типу диференціюють в остеоцити.

Остеокласти є багатоядерними клітинами, що руйнують та резорбують попередньо утворену кістку. Вони формуються з гематопоетичних стовбурових клітин через моноцити (див. Розділ 27). Стовбурові клітини приєднуються до кістки за допомогою інтегринів у видовженні мембрани, названих замикальною зоною. Ця зона створює ізольовану ділянку між кісткою та частиною остеокласта (рис. 21-4). Після цього протонні помпи, що є Незалежними АТФ-азами, переміщуються з ендосом у клітинну мембрану, протилежну до ізольованої ділянки, і закиснюють це місце до pH 4. Подібні протонні помпи виявлені в ендосо-мах та лізосомах усіх еукаріотичних клітин (див. Розділ 1), однак вони лише в кількох інших випадках переміщуються в клітинну мембрану. Зверніть увагу, що замкнутий простір, утворений остеокластами, нагадує велику лізо-сому. Кисле pH розчиняє гідроксіапатит, а кислі протеази, що їх секретує клітина, руйнують колаген, утворюючи невелику порожнину в кістці. Продукти дегенерації після цього ендоцитуються і рухаються через остеокласт шляхом трансцитозу (див. Розділ 1) з вивільненням в інтерстиційну рідину. Продукти розпаду колагену містять піридинолінові структури, а піридиноліни можна вимірювати в сечі як показник швидкості резорбції кістки.

                                                                                                                                                                  

РІСТ кістки

Кістки черепа утворюються внаслідок скостеніння оболонок (внутрішньомембранне утворення кістки). Довгі кістки спершу формуються як хрящі, а потім перетворюються в кістку шляхом скостеніння, яке розпочинається в діафізі кістки (енхондральне утворення кістки).

Під час росту спеціалізовані ділянки на кінцях кожної довгої кістки (епіфізи) відділені від діафіза кістки пластинкою активно проліферувального хряща — епіфізарною пластинкою (див. рис. 21-2). Кістка видовжується, коли ця пластинка відкладає досередини нову кістку на краях діафіза. Ширина епіфізарної пластинки пропорційна до швидкості росту. На неї впливає низка гормонів, однак найпомітніше — гормон росту гіпофіза та ІФР-І (див. Розділ 22).

Лінійний ріст кістки може відбуватись доти, доки епіфіз відділений від діафіза кістки, однак припиняється, коли епіфізи з’єднуються з діафізом (замикання зон росту епіфіза). Епіфізи різних кісток замикаються в чіткій часовій послідовності, останні — після настання статевої зрілості. Нормальний вік, за якого відбувається закривання кожного епіфіза, відомий, тому “вік кістки” молодої особи можна визначити шляхом рентгенографії скелета і дослідженням того, які епіфізи відкриті, а які закриті.

ГОРМОНАЛЬНЕ РЕГУЛЮВАННЯ МЕТАБОЛІЗМУ КАЛЬЦІЮ ТА ФІЗІОЛОГІЯ КІСТКИ / 353

Остеони

Канал

Гаверса

Місця

резорбції

Трабекулярна

(губчаста)

кістка

Трубчаста (компактна) кістка

Рис 21-3. Будова компактної та трабекулярної кістки. Компактна кістка показана у горизонтальному (угорі) та вертикальному (ліворуч) перерізі (відтворено за дозволом з Williams PL et al (editors): Gray’s Anatomy, 37th edition, Churchill Livingstone, 1989).

                                                                                                                                                                  

Утворення кістки та резорбція

Протягом життя людини кістки постійно резорбують, а на їхньому місці утворюються нові. Кальцій у кістках оновлюється зі швидкістю 100% за рік у новонароджених та 18% за рік у дорослих. Ремоделювання кістки є переважно місцевим процесом, що відбувається на малих ділянках за допомогою клітин, названих ремоделювальними одиницями кістки. Спершу остеокласти резорбують кістку, а потім остеобласти у цій же ділянці відкладають нову. Цей цикл триває близько 100 днів. Однак ремоделювання дрейфує, у цьому разі форма кістки змінюється, оскільки

кістка резорбується в одному місці, а відкладається в іншому. Остеокласти проникають у трубчасту кістку, за ними надходять остеобласти; у трабекулярній кістці ремоделювання відбувається на поверхні. Близько 5% маси кістки дорослої людини щомиті ремодельовані двома мільйонами кістковоремоделювальних одиниць скелета людини. Швидкість оновлення кістки становить близько 4% за рік для трубчастої кістки і 20% — для трабекулярної. Ремоделювання частково пов’язане з тиском і розтягом скелета під дією сили тяжіння та інших чинників і регульоване гормонами, що циркулюють у крові, факторами росту та

Рис. 21-4. Остеокласт, що резорбує кістку. Краї клітини щільно з’єднані з кісткою, що уможливлює секрецію кислоти зі складчастої апікальної мембрани та наступне руйнування кістки під клітиною. Зверніть увагу на численні ядра (я) та мітохондрії (м) (з дозволу R Baron).

цитокінами. Попередники остеобластів секретують фактори, що впливають на розвиток остеокластів, і це не дивує, адже воно пояснює підтримання балансу між резорбцією та утворенням кістки. Деякі з факторів, що діють на остеобласти та остеокласти, наведені в табл. 21-2.

Деталі процесу, відповідального за кальцифікацію новоутвореного кісткового матриксу, незважаючи на інтенсивне вивчення, до кінця не з’ясовані. В цьому процесі задіяні кілька генів, і нокаут одного з них у мишей веде до утворення тварин з хрящовим скелетом без кісток у тілі. Остеобласти секретують лужну фосфатазу, що гідролізує фосфатні естери. Концентрація фосфатів, вивільнених внаслідок гідролізу складних ефірів, збільшується біля остеобластів, а це може спричинювати випадання осаду фосфату кальцію.

Сьогодні виділено та схарактеризовано, окрім колагену, ще кілька білків кістки. Кісткові морфогенні білки (BMPs — від англ. bone morphogenic proteins) стимулюють ріст кістки; тепер також відомо, що вони відіграють провідну роль у розвитку нервової системи та багатьох інших тканин у тілі. Білок Gla матриксу (MGP — від англ. matrix Gla protein) та білок Gla кістки (BGP — від англ. bone Gla protein, остеокальцин) містять у-карбоксильовані залишки глута-мінової кислоти (Gla), а у-карбоксилювання каталізоване вітаміном К (див. Розділ 17). Залишки Gla зв’язують Са2«, однак нестача вітаміну К зумовлює скелетні аномалії лише у плоду. Два додаткові білки — остеонектин та остеопон-тин — синтезовані остеобластами. Синтез остеокальцину та остеопонтину збільшується з початком кальцифікації. Проте точні функції усіх цих білків у кістці ще треба з’ясувати.

                                                                                                                                                                  

Поглинання інших мінералів

Свинець та деякі інші токсичні елементи кістка поглинає та вивільняє так само, як і кальцій. Швидке кісткове поглинання цих елементів інколи називають механізмом дето

Таблиця 21-2. Чинники, що впливають на остеобласти та остеокласти

Стимулюють остеобласти

Паратгормон

1.25- Дигідроксихолекальциферол ІЛ-1

т34

Гормон росту людини, ІФР-1 Простагландин Е2, (ПГЕ2)

ФНП

Естрогени?

Пригнічують остеобласти

Кортикостероїди Стимулюють остеокласти

Паратгормон

1.25- Дигідроксихолекальциферол ІЛ-6, ІЛ-11

Пригнічують остеокласти

Кальцитонін

Естрогени (пригнічуючи утворення певних цитокінів)

ТФР-Р

IFNcc

Простагландин Е2, (ПГЕ2)

ксикації, оскільки воно слугує для їхнього вилучення з рідин організму, що зменшує їхній токсичний вплив. Фторид, поглинутий кісткою, зумовлює утворення нової кістки. Він також входить в емаль зубів, а невеликі його кількості підвищують стійкість до карієсу. Проте великий вміст спричинює знебарвлення емалі (мармуровість емалі).

                                                                                                                                                                  

Вільям Ф. Ґанонґ. Фізіологія людини