Хвороби кісток

Хвороби, спричинені вибірковими аномаліями клітин та процесів, розглянутих нижче, відображають взаємозв’язок між чинниками, що забезпечують нормальні функції кістки.

Різноманітні мутації в генах, які кодують колаген, роблять кістки крихкими, зумовлюючи недосконале кістко-утворення (хворобу крихких кісток), а також спричинюють різноманітні хондродисплазії й принаймні одну форму синдрому Елерса-Данлоса. Можливо, що деякі випадки остеопорозу (див. нижче), остеоартриту та аневризми аорти теж є наслідками мутацій у генах колагену. У випадку остеопетрозу, іншої рідкісної та часто важкої хвороби, остеокласти дефективні і нездатні до резорбції кістки, яку вони виконують за нормальних умов. Це призводить до рівномірного збільшення густини кістки, неврологічних розладів унаслідок звуження отворів, крізь які зазвичай проходять нерви, та гематологічних аномалій унаслідок витіснення порожнин кісткового мозку. У миші, що не має білка, кодованого негайним раннім геном c-fos, розвиваються ознаки остеопетрозу, який також простежується в мишей, що не мають фактора транскрипції PU.1, та в мишей з дефіцитом остеокальцину. Це наштовхує на думку, що усі три фактори задіяні в процесі нормального розвитку та діяльності остеокластів.

Стан, за якого кількість відкладення кальцію на одиницю кісткового матриксу недостатня, називають рахітом у дітей та остеомаляцією в дорослих. У разі остеопорозу

ГОРМОНАЛЬНЕ РЕГУЛЮВАННЯ МЕТАБОЛІЗМУ КАЛЬЦІЮ ТА ФІЗІОЛОГІЯ КІСТКИ / 355

відбувається втрата матриксу та мінералів і зменшення маси кістки (рис. 21-5) та її міцності, унаслідок чого збільшується частота переломів. Цю хворобу, на противагу остеопетрозу, характеризує сумарне переважання резорбції кістки над її утворенням. Вона має багато причин, однак найпоширенішою формою є інволюційний остеопороз, пов’язаний переважно зі старшим віком та менопаузою. Інволюційний остеопороз — поширена хвороба, він став головною проблемою для охорони здоров’я в Сполучених Штатах та Європі, тому що кількість людей старшого віку збільшилася.

В усіх нормальних людей кістки утворюються в ранньому періоді життя, під час росту. Після стабільного періоду з віком вони починають втрачати масу (рис. 21 -6). Якщо ця втрата прискорена або збільшена, як у разі остеопорозу, то це призводить до збільшення частоти переломів, зокрема передпліччя (переломів Колліса), тіл хребців та стегнових кісток. Усі ці ділянки мають високий вміст трабеку-лярної кістки; оскільки ж вона є метаболічноактивнішою, то й втрачається найшвидше. Переломи хребців зі здав-ленням спричинюють кіфоз з утворенням типового “горба вдови”, що поширений серед старших жінок з остеопо-розом. Травми стегна та ушкодження кульшового суглоба у старших осіб пов’язані з рівнем смертності у 12-20% випадків, а половина з тих, хто вижив потребують тривалого дорогого догляду.

Дорослі жінки мають меншу масу кісток, ніж дорослі чоловіки, і після менопаузи на початковій стадії втрачають її швидше, ніж чоловіки такого ж віку (див. рис. 21-6), з огляду на це вони більше схильні до розвитку серйозного остеопорозу. Першою причиною втрати маси кісток після менопаузи є нестача естрогену, тому лікування естрогеном дає змогу зупинити прогресування хвороби. Естрогени інгібують секрецію цитокінів, зокрема ІЛ-1, ІЛ-6 та ФНПа, які пришвидшують розвиток остеокластів. Естроген також стимулює утворення ТФР-Р, який, відповідно, збільшує апоптоз остеокластів. На остеобластах є рецептори естрогену і їх можна безпосередньо стимулювати. Великі дози естрогенів збільшують частоту інфарктів міокарда та інсультів, однак малі їхні дози, що ефективні у сповільненні втрати маси кісток, захищають від серцево-судинних хвороб. Естрогени також збільшують частоту ендометріаль-

Рис. 21-5. Нормальна трабекулярна кістка (ліворуч) порівняно з трабекулярною кісткою у разі остеопорозу (праворуч).

Рис. 21-6. Загальний рівень кальцію в організмі як показник маси кісток у чоловіків та жінок різного віку. Зверніть увагу на швидке збільшення цих рівнів у молодих дорослих людей (фаза І), неухильну втрату маси кістки з віком в обох статей (фаза III) та накладену, спершу прискорену, втрату у жінок після менопаузи (фаза II) (відтворено за дозволом з Riggs BL, Melton LJ III: Involutional osteoporosis. In Evans TG, Williams TF (editors): Oxford Textbook of Geriatic Medicine. Oxford Univ Press, London, 1992).

ного раку, та здається, цього можна уникнути, якщо естроген вживати з прогестином. З іншого боку, тривале лікування естрогенами може збільшити частоту раку молочної залози. Отже, тактика лікування жінок після менопаузи за допомогою естрогенів залежить від ретельного зважування всіх за і проти.

Збільшене поглинання кальцію, особливо з природних джерел, наприклад, молока, та помірні фізичні навантаження можуть також допомогти запобігти чи сповільнити прогресування остеопорозу, хоча їхній вплив не дуже сильний. Бісфосфонати, такі як етидронат, що інгібує остео-кластичну активність, збільшують мінеральний вміст кісток, якщо їх вживати за циклічною схемою, і зменшують частоту нових переломів хребців. Фторид стимулює остеобласти, роблячи кістку щільнішою, однак він не має важливого значення в разі лікування цієї хвороби.

У пацієнтів, що з якоїсь причини іммобілізовані, та у космонавтів (див. Розділ 33) резорбція кісток перевищує її утворення, і розвивається дифузний остеопороз. Рівень кальцію в плазмі не є помітно збільшеним, проте концентрація паратгормону та 1,25-дигідроксихолекальциферолу зменшується, і великі кількості кальцію виходять з сечею. Остеопороз також розвивається у пацієнтів з надлишковою секрецією глюкокортикоїдів (синдром Кушінґа; див Розділ 20).

                                                                                                                                                                  

ВІТАМІН D ТА

                                                                                                                                                                  

ГІДРОКСИХОЛЕКАЛЬЦИФЕРОЛИ

                                                                                                                                                                  

Хімія

Активне транспортування Са2+ та Р043 з кишки збільшується завдяки метаболіту вітаміну D. Термін вітамін D використовують для позначення групи близьких стеринів,

утворених під дією ультрафіолетового світла на деякі провітаміни (рис. 21-7). Вітамін D3, який ще називають холе-кальциферолом, виникає в шкірі ссавців з 7-дегідрохо-лестеролу під дією сонячного світла. Реакція полягає у швидкому утворенні провітаміну D3, який згодом повільніше перетворюється у вітамін D3 (холекальциферол). Вітамін D3 та його гідроксильовані похідні транспортуються в плазмі зв’язано з глобуліном вітамін D-зв’язувальним білком (DBP — від англ. vitamin D-binding protein), який також відомий як Ос-білок і зв’язує G-актин (див. Розділ 1). Крім того, він підсилює стимулювання хемотактичної активності нейтрофілів, індукованих комплементом. Спорідненість DBP до провітаміну D3 низька, а до вітаміну D3 висока, отже, DBP переносить вітамін D3 зі шкіри в кров’яне русло. Вітамін D3 також надходить з харчовими продуктами.

Метаболізують вітамін D3 ензими, що є членами над-родини цитохрому Р450 (CYP) (див. Розділи 17 і 20). У печінці вітамін D3 перетворюється в 25-гідроксихолекаль-циферол (кальцидіол, 25-OHD3), а той у клітинах проксимальних канальців нирок — в активніший метаболіт 1,25-дигідроксихолекальциферол, який ще називають каль-цитріолом, чи l,25-(OH)2D3. Також 1,25-дигідроксихоле-кальциферол утворюється в плаценті, у кератиноцитах шкіри та в макрофагах. У пацієнтів з саркоідозом 1,25-дигід-роксихолекальциферол утворюють легеневі альвеолярні макрофаги, очевидно, в разі стимулювання у-інтерферо-ном. Нормальний рівень у плазмі 25-гідроксихолекальци-феролу становить близько ЗО нг/мл, а рівень 1,25-ди-

гідроксихолекальциферолу — 0,03 нг/мл (100 пмоль/л). Менш активний метаболіт — 24,25-дигідроксихолекальци-ферол — теж утворюється в нирках (див. рис. 21-7).

Вітамін D3 та його похідні є секостероїдами, тобто стероїдами з одним відкритим кільцем, у нашому випадку це В-кільце (див. рис. 21-7). Крім того, 1,25-дигідроксихоле-кальциферол є гормоном, оскільки утворюється в організмі, впливає на клітини-мішені, і його переносить кров.

                                                                                                                                                                  

Механізм дії

Оскільки 1,25-дигідроксихолекальциферол є стероїдом, то не дивно, що він діє через рецептор, який належить до надродини рецепторів, через які стероїди, тиреоїдні гормони та багато інших сполук зумовлюють зміни в експресії генів (див. Розділ 1). Зв’язування стероїду з рецептором впливає на ДНК-зв’язу вальну ділянку, і результатом цього є посилення транскрипції одних мРНК та пригнічення — інших.

                                                                                                                                                                  

ДІЇ

Унаслідок дії 1,25-дигідрохолекальциферолу утворюються мРНК, які контролюють утворення білків родини кальбіндинів-D. Вони є представниками надродини тро-поніну С — Са-зв’язувальних білків, що також містять кальмодулін (див. Розділ 1). Кальбіндин-Ds знайдений у кишці, мозку та нирках людини, а також у багатьох різних тканинах щурів. В епітелії кишки та інших тканинах індукуються два кальбіндини: кальбіндин D9K, який має

Сонячне світло

7-Дигідрохолестерол ■

-► Провітамін D3

Вітамін D3 (холекальциферол)

ШКІРА

Інші

метаболіти

24,25-Дигідроксихолекальциферол 1,25-Дигідроксихолекальциферол

24 26

1,25-Дигідроксихолекальциферол

Рис. 21-7. Утворення та гідроксилювання вітаміну D3; 25-гідроксилювання відбувається в печінці, а інші типи — головно в нирках. Наведені також формули 7-дигідроксихолестеролу, вітаміну D3 та 1,25-дигідроксихолекальциферолу.

ГОРМОНАЛЬНЕ РЕГУЛЮВАННЯ МЕТАБОЛІЗМУ КАЛЬЦІЮ ТА ФІЗІОЛОГІЯ КІСТКИ / 357

молекулярну масу 9000 та зв’язує 2 Са2+, і кальбіндин D28K з молекулярною масою 28 000, який зазвичай зв’язує 4 Са2+, хоч і має 6 Са2+-зв’язувальних ділянок. У кишці збільшення рівнів кальбіндину D9K та кальбіндину D28K залежать від транспортування Са2+, однак точний шлях, яким вони сприяють проходженню Са2+ через епітелій кишки, не з’ясований. Є також докази того, що 1,25-дигідроксихолекаль-циферол збільшує кількість Са2++-АТФ-азних молекул у клітинах кишок; вони необхідні для нагнітання Са2+ в інтер-стиційний простір.

Окрім збільшення абсорбції Са2+ з кишки, 1,25-дигід-роксихолекальциферол сприяє реабсорбції Са2+ в нирках. Він діє на кістки, де мобілізує Са2+ та Р043 , збільшуючи кількість зрілих остеокластів, а також стимулює остеобласти, проте кінцевим результатом знову є мобілізація Са2+.

Рецептори 1,25-дигідроксихолекальциферолу виявлені в багатьох тканинах, окрім кишки, нирок та кісток. До них належать шкіра, лімфоцити, моноцити, скелетні та серцевий м’язи, молочна залоза і передня частка гіпофіза. Щораз більше з’являється доказів того, що 1,25-дигідроксихоле-кальциферол стимулює диференціацію клітин імунної системи та кератиноцитів у шкірі. Щодо цього простежується збільшення частоти інфекцій у пацієнтів з нестачею вітаміну D. Крім того, з’ясовано, що 1,25-дигідроксихолекаль-циферол задіяний у регулюванні росту та утворенні факторів росту. Однак його точну роль ще треба дослідити.

                                                                                                                                                                  

Регулювання синтезу

Утворення 25-гідроксихолекальциферолу, здається, не регульоване надто суворо. Проте формування 1,25-дигідро-ксихолекальциферолу в нирках, яке каталізує Іа-гідрокси-лаза, регульоване за механізмом зворотного зв’язку вмістом Са2+ та Р043 у плазмі (рис. 21-8). Його утворення прискорює паратгормон, і коли рівень Са2+ в плазмі низький, то секреція паратгормону збільшується. Якщо ж рівень Са2+ у плазмі високий, то утворюється мало 1,25-дигідрокси-холекальциферолу, і нирки, натомість, продукують порівняно неактивний метаболіт 24,25-дигідроксихол екальци-ферол. Цей вплив Са2+ на утворення 1,2 5-дигідроксихол е-кальциферолу є механізмом, що забезпечує адаптацію абсорбції Са2+ з кишки (див. вище). Утворення 1,25-дигід-роксихолекальциферолу також пришвидшує дія низьких,

а сповільнює дія високих рівнів Р043~ у плазмі, безпосередньо пригнічуючи вплив Р043~ на Іа-гідроксилазу. Додаткове контролювання за утворенням 1,25-дигідрокси-холекальциферолу відбувається за допомогою безпосереднього негативного зворотного зв’язку метаболіту на Іа-гідроксилазу, позитивної зворотної дії на формування

24.25- дигідроксихолекальциферолу та безпосередньої дії паращитоподібної залози — інгібування утворення мРНК для паратгормону. Пролактин посилює активність 1а-гід-роксилази, і кількість 1,25-дигідроксихолекальциферолу, що циркулює, збільшена під час лактації. Естроген збільшує загальну кількість 1,25-дигідроксихолекальциферолу, що циркулює, однак цей вплив, імовірно, відбувається внаслідок збільшення секреції його зв’язувального білка без помітної зміни вільного 1,25-дигідроксихолекальциферолу. Гіпертиреоїдизм пов’язаний зі зменшенням 1,25-дигідро-ксихолекальциферолу, що циркулює, та збільшеною частотою остеопорозу. Утворення 1,25-дигідроксихолекаль-циферолу пригнічуване метаболічним ацидозом. Гормон росту, ХСл та кальцитонін також стимулюють утворення

1.25- дигідроксихолекальциферолу.

                                                                                                                                                                  

Рахіт та остеомаляція

Нестача вітаміну D спричинює порушення кальцифі-кації кісткового матриксу та хворобу, що названа рахітом у дітей та остеомаляцією в дорослих. У різко вираженому стані в дітей рахіт зумовлює слабість та вигин опорних кісток, зубні дефекти та гіпокальцинемію. В дорослих цей стан менш помітний і найчастіше спричинений недостатньою кількістю сонячного світла в задимлених містах, однак тепер він все щораз є наслідком недостатнього споживання провітамінів, на які діє сонячне світло в шкірі. В таких випадках треба вживати вітамін D. Названі захворювання також можуть бути зумовлені інактивувальними мутаціями в гені ниркової la-гідроксилази, у цьому випадку немає відповіді на вітамін D, проте є нормальна відповідь на 1,25-дигідроксихолекальциферол (тип І вітамін-D-резистентного рахіту). В рідкісних випадках хвороба може виникати внаслідок інактивувальних мутацій гена рецептора 1,25-дигідроксихолекальциферолу (тип II вітамін D-резистентного рахіту), за якого простежується недостатня відповідь на вітамін D та 1,25-дигідроксихолекальциферол.

ПТГ -Ч—————-Са2+ Ч-

25-OHD,

ч

їм’

\

і

Ч-

— -Сч Кістки

► 1,25-(ОН)А —► та —

_У тонка кишка

24,25-(ОН)А

’з І

РО;

Рис. 21-8. Механізм зворотного контролювання за утворенням 1,25-дигідроксихолекальциферолу (1,25-[OH]2D3) з 25-гідроксихолекальциферолу (25-OHD3) в нирках. Суцільні стрілки позначають стимулювання, штрихові — пригнічення.

                                                                                                                                                                  

ПАРАЩИТОПОДІБНІ ЗАЛОЗИ Анатомія

У людей в нормі є чотири паращитоподібні (синонім -прищитоподібні) залози: дві вкраплені у верхні полюси щитоподібної залози і дві — у нижні (рис. 21-9). Проте розташування паращитоподібних залоз у різних осіб та їхня кількість може помітно змінюватись. Паращитоподібну тканину іноді виявляють у середостінні.

Кожна паращитоподібна залоза добре васкуляризована, розмірами близько 3x6x2 мм і містить два типи клітин. Численні головні клітини, що мають помітні апарат Ґольд-жі, ендоплазматичну сітку та секреторні гранули (рис. 21-10), синтезують і секретують паратгормон. Менш численні та більші за розмірами оксифільні клітини містять

Рис. 21-9. Паращитоподібні залози людини, вигляд ззаду.

оксифільні гранули та велику кількість мітохондрій у цитоплазмі. В людини до досягнення статевої зрілості їх лише декілька, однак з віком їхня кількість збільшується. Функція їхня невідома, хоча дехто й вважає їх деґенерованими головними клітинами.

                                                                                                                                                                  

Синтез та метаболізм паратгормону

Паратгормон людини є лінійним поліпептидом з молекулярною масою 9500, що містить 84 амінокислотні залишки (рис. 21-11). Його будова дуже подібна до будови бичачого і свинячого паратгормонів. Він синтезується як частина більшої молекули, що містить 115 амінокислотних

Рис. 21-10. Переріз паращитоподібної залози людини (зменшено 50% з х960). Малі клітини — це головні; великі шороху-ваті (особливо виразні в лівому нижньому куті зображення) -оксифільні (відтворено за дозволом з Fawcett DW: Bloom and Fawcett, A Textbook of Histology, 11th ed. Saunders, 1986).

Людський Q Бичачий (^) Свинячий Q

Рис. 21-11. Паратгормон. Символи під та над будовою гормону людини відображають відмінні амінокислотні залишки бичачого та свинячого паратгормону (відтворено за дозволом з Keutmann НТ et al: Complete amino acid sequence of human parathyroid hormone. Biochemistry 1978; 17:5723).

залишків (препропаратгормон). У разі надходження препропаратгормону в ендоплазматичну сітку лідерна послідовність виходить з амінокінця, утворюючи 90-амінокислотний поліпептид пропаратгормон. Шість інших амінокислотних залишків відходять з амінокінця пропаратгормону в апараті Ґольджі, і 84-амінокислотний поліпептид паратгормон входить у секреторні гранули і вивільняється як основний секреторний продукт головних клітин.

Нормальний рівень інтактного паратгормону в плазмі становить 10-55 пг/мл; період півжиття — близько 10 хв, секретований поліпептид швидко розщеплюють клітини Купфера в печінці до фрагментів з карбоксильного кінця та середньої частини молекули, що, очевидно, є біологічно неактивними. Паратгормон та ці фрагменти потім виходять через нирки. Цікаво, що синтетичний поліпептид, у складі амінокінця якого є 34 амінокислотні залишки паратгормону, виявляє всі відомі біологічні ефекти цілої молекули паратгормону.

Оскільки в багатьох старих радіоімунологічних аналізах на паратгормон використовували антитіла проти середньої ділянки молекули, то вони, окрім інтактного гормону, визначали також і фрагменти, тому давали помилково завищені значення. Це особливо стосувалося хворих з нирковою недостатністю, адже в них ці фрагменти не виводились. Щоб усунути цю проблему, вчені розробили дво-сайтові імунологічні аналізи, що використовують одні

ГОРМОНАЛЬНЕ РЕГУЛЮВАННЯ МЕТАБОЛІЗМУ КАЛЬЦІЮ ТА ФІЗІОЛОГІЯ КІСТКИ / 359

антитіла проти амінокінця, а інші — проти карбоксильного кінця молекули. Спершу плазма реагує з радіоактивно значеними амінокінцевими антитілами, а потім долучається до кульок, до яких були зв’язані незначені антитіла до карбоксильного кінця. Кульки відмивають і вимірюють їхню зв’язану радіоактивність. Лише інтактний парат-гормон впізнають обидва антитіла, завдяки чому отримують точне значення паратгормону, що циркулює (1-84).

                                                                                                                                                                  

Дії

Паратгормон діє безпосередньо на кістки, збільшуючи їхню резорбцію та мобілізацію Са2+. Окрім збільшення Са2+ та зменшення рівня фосфату в плазмі, паратгормон збільшує екскрецію фосфату з сечею. Ця фосфатурична дія є наслідком зменшення реабсорбції фосфату в проксимальних канальцях. Паратгормон також збільшує реабсорбцію Са2+ в дистальних канальцях, хоча екскреція Са2+ часто збільшена в разі гіперпаратиреозу, тому що кількість фільтрату перевищує вплив реабсорбції. Паратгормон також збільшує утворення 1,25-дигідроксихолекальциферолу, а це посилює абсорбцію Са2+ з кишки.

У тривалішому часовому масштабі паратгормон стимулює остеокласти та остеобласти (див. табл. 21-2), причому вплив на остеокласти переважає, завдяки чому більше Са2+ мобілізується з кістки.

                                                                                                                                                                  

Механізм дії

Тепер уважають, що є принаймні три різні рецептори паратгормону. Один з них також зв’язує пептид, залежний від паратгормону (РТНгР — від англ. pathyroid-related protein) (див. нижче) і відомий як рецептор hPTH/PTHrP. Інший рецептор — РТН2 (hPTH2-R) — не зв’язує РТНгР, його виявлено в мозку, плаценті та підшлунковій залозі. Крім того, є докази існування ще одного рецептора — СРТН, -який реагує з карбоксильним, а не амінокінцем паратгормону. Перші два рецептори серпентинові, зв’язані з Gs, і через цей гетеротримерний G-білок активують аденілат-циклазу, збільшуючи вміст внутрішньоклітинного цАМФ. Рецептор hPTH/PTHrP також активує ФЛС через Gq, збільшуючи внутрішньоклітинний вміст Са та активуючи про-теїнкіназу С (рис. 21-12). Проте шлях, яким ці вторинні месенджери діють на Ca2f в кістці, остаточно не з’ясований.

У випадку хвороби, названої псевдогіпопаратиреозом, розвиваються ознаки та симптоми гіпопаратиреозу, однак рівень паратгормону, що циркулює, нормальний або підвищений. Оскільки тканини не відповідають на дію гормону, то ця хвороба пов’язана з рецепторами. Є дві її форми. У поширенішій виникає спадкове зменшення активності Gs на 50%, і паратгормон не здатний забезпечити достатнє збільшення концентрації цАМФ. В іншій, менш поширеній формі, відповідь цАМФ нормальна, проте фосфосечова дія гормону дефектна.

                                                                                                                                                                  

Регулювання секреції

Йонізований кальцій, що циркулює, діє безпосередньо на паращитоподібні залози за механізмом негативного зворотного зв’язку, регулюючи секрецію паратгормону (рис. 21-13). Ключем до такого регулювання є рецептор Са2^ у клітинній мембрані. Цей серпентиновий рецептор зв’язаний через G-білок з фосфоінозитидним перетворенням, він

РТНгР

\ /

птг

І І

Активація Внутрішньоклітинна протеїн- мобілізація

кінази С кальцію

Рис 21-12. Шляхи передавання сигналів, активованих зв’язуванням ПТГ чи РТНгР з рецептором hPTH/hPTHrP. Внутрішньоклітинний цАМФ збільшується через Gs та аденілат-циклазу (АЦ). Діацилгліцерин та ІФ3 (1,4,5-lnsP3) збільшуються під дією Gq та фосфоліпази С (ФЛС) (модифіковано за дозволом з Shoback DM, Strewler GJ: Disorders of the parathyroids and calcium metabolism. In McPhee SH et al: Pathophysiology of Disease, 3rd ed. McGraw-Hill, 2000).

виявлений у багатьох тканинах. У паращитоподібних залозах його активування пригнічує секрецію паратгормону. Якщо рівень Са2+ у плазмі високий, то секреція паратгормону пригнічена, і кальцій відкладається в кістках. Якщо ж його концентрація низька, то секреція посилюється і Са2+ мобілізується з кісток.

Гормон 1,25-дигідроксихолекальциферолу впливає безпосередньою на паращитоподібні залози, зменшуючи мРНК препропаратгормону. Підвищена кількість фосфатів

Йонізований кальцій, ммоль/л

Рис. 21-13. Взаємозв’язок між концентрацією Са2+ в плазмі та відповіддю паратгормону у людини. Контрольна точка відповідає концентрації Са2+ у плазмі, за якої відбувається половина максимальної відповіді (модифіковано за дозволом з Brown Е: Extracellular Са2+ sensing, regulation of parathyroid cell functions, and role of Ca2+ and other ions as extracellular (first) messengers. Physiol Rev 1991 ;71:371).

у плазмі стимулює секрецію паратгормону, знижуючи концентрацію Са2+ в плазмі та інгібуючи утворення 1,25-ди-гідроксихолекальциферолу. Для підтримання нормальної секреторної відповіді паращитоподібних залоз потрібен магній. Погіршене вивільнення паратгормону разом з послабленою відповіддю органа-мішені на дію паратгормону призводить до гіпокальціємії, що інколи простежується внаслідок нестачі магнію.

                                                                                                                                                                  

Вплив паратиреоїдектомії

Паратгормон абсолютно необхідний для життя. Після паратиреоїдектомії стійко знижується рівень Са2+ в плазмі. З’являються ознаки нервово-м’язової надмірної збудливості, що супроводжуються повною гіпокальціємічною тетанією (див. вище). Звичайно, у разі зниження рівня кальцію після паратиреоїдектомії підвищується рівень фосфату в плазмі, однак не завжди.

У людей тетанія найчастіше є наслідком недбалої паратиреоїдектомії під час операцій на щитоподібній залозі. Симптоми зазвичай виникають через два-три дні після операції, проте можуть не з’являтись протягом кількох тижнів чи й більше. У щурів, які з їжею отримують малий вміст кальцію, тетанія розвивається набагато швидше, через 6-10 год після паратиреоїдектомії. Введення паратгормону усуває хімічні аномалії, і симптоми зникають. Уведення солей кальцію дає тимчасове полегшення.

Ознаки тетанії в людини охоплюють симптом Хвостека — швидке скорочення іпсилатеральних лицьових м’язів, зумовлене відгалуженням лицьового нерва на куті нижньої щелепи; та симптом Труссо — спазм м’язів верхніх кінцівок, що спричинює згинання зап’ястя та великого пальця з розгинанням інших пальців (рис. 21-14). В осіб з помірною тетанією, в яких не виявляються спазми, симптом Труссо іноді може бути зумовлений припиненням кровообігу в разі накладання манжети для вимірювання кров’яного тиску.

                                                                                                                                                                  

Надлишок паратгормону

Гіперпаратиреоїдизм унаслідок уведення великих доз екстракту паратгормону в тварин чи гіперсекреції функцій-ної паращитоподібної пухлини в людей зумовлює гіпер-

Рис. 21-14. Положення руки у випадку гіпокальціємічної тетанії (синдром Труссо).

кальціємію, гіпофосфатемію, демінералізацію кісток, гі-перкальцинурію та утворення кальцієвмісних ниркових каменів.

Хвороба кісток, спричинена тривалим гіперпарати-реоїдизмом, — це остеофіброма, за якої відбувається фіброз кісткового мозку та збільшене ремоделювання кістки з резорбцією, що випереджає утворення кістки.

                                                                                                                                                                  

Вторинний гіперпаратиреоїдизм

У випадку таких станів, як хронічна хвороба нирок та рахіт, за яких рівень Са2+ у плазмі хронічно низький, стимулювання паращитоподібних залоз зумовлює компенсаторну паращитоподібну гіпертрофію та вторинний гіперпаратиреоїдизм. Рівень Са2+ в плазмі низький у разі хронічної хвороби нирок тому, що хворі нирки втрачають здатність виробляти 1,25-дигідроксихолекальциферол. Проте утримування фосфату з кінцевою гіперфосфатемією також робить внесок у зменшення Са2+ в плазмі.

                                                                                                                                                                  

Родинна гіперкальціємія та гіпокальціємія

Мутації в гені рецептора Са2+ спричинюють передбачувані довготривалі зміни рівня Са2+ в плазмі. Гетерозиготні за інактивувальною мутацією особи мають родинну м’яку гіпокальцинуричну гіперкальціємію, стан, за якого простежується хронічне помірне підвищення рівня Са2+ в плазмі, оскільки зворотне інгібування секреції паратгормону кальцієм зменшене. Рівні паратгормону в плазмі нормальні чи навіть підвищені. Проте в осіб, що є гомозиготними за інактивувальною мутацією, розвивається нео-натальний важкий первинний гіперпаратиреоїдизм. В осіб з активувальними мутаціями гена рецептора Са2+ виникає родинна гіперкальцинурична гіпокальціємія внаслідок збільшеної чутливості паращитоподібних залоз до Са2+ в плазмі.

                                                                                                                                                                  

Пептид, подібний до паратгормону

Білок з активністю паратгормону утворюють багато різних тканин організму. Він має 140 амінокислотних залишків, на відміну від паратгормону, у якому їх 84, і кодований геном 12-ї хромосоми людини, тоді як паратгормон — геном в 11-й хромосомі. Незважаючи на це, паратгормон та пептид, подібний до паратгормону, мають помітну гомологію на їхніх амінокінцях. У цьому разі у 8 з перших 13 амінокислот однакове розташування і вони обидва зв’язуються з рецептором ЬРТН/РТНгР. У хрящі, що розвивається, РТНгР стимулює проліферацію хондроцитів і пригнічує їхню мінералізацію. Він, здається, також діє як фактор росту на розвиток шкіри, волосяних фолікулів та молочних залоз. Миша, в якої обидві копії гена РТНгР зазнали нокауту, помирає невдовзі після народження і має сильні аномалії скелета. Мутація, що робить рецептор hPTH/PTHrP конститутивно активним, пов’язана із однією з форм карликовості.

В дорослих РТНгР у великих кількостях утворюється в молочних залозах і великі його кількості знайдені в молоці. Проте його рівень у плазмі не збільшується під час лактації, а функція РТНгР в молоці невідома. Пептид РТНгР також виявлений у клубочках і канальцях нирок та в мозку, де він є в корі головного мозку, морському конику та Гранулярному шарі кори мозочка.

ГОРМОНАЛЬНЕ РЕГУЛЮВАННЯ МЕТАБОЛІЗМУ КАЛЬЦІЮ ТА ФІЗІОЛОГІЯ КІСТКИ / 361

                                                                                                                                                                  

Злоякісна гіперкальціємія

Гіперкальціємія є поширеним метаболічним ускладненням раку. Близько 20% гіперкальціємічних пацієнтів мають кісткові метастази внаслідок роз’їдання кістки (місцева остеолітична гіперкальціємія). Є докази, що цей процес відбувається під впливом пухлинних простагландинів, таких як ПГЕ. З’ясовано, що кілька лімфом секре-тують 1,25-дигідроксихолекальциферол, однак це рідкість. Гіперкальціємія у решти 80% пацієнтів, здається, є наслідком підвищених рівнів РТНгР (гуморальна злоякісна гіперкальціємія). Пухлини, що відповідають за гіперсекрецію, — це раки молочної залози, нирок, яєчників та шкіри.

                                                                                                                                                                  

КАЛЬЦИТОНІН

                                                                                                                                                                  

Походження

У собак перфузія щитоподібно-паращитоподібної ділянки розчинами, що містять високі концентрації Са2+, веде до зниження рівня периферійного Са2+ у плазмі, після ушкодження ж цієї ділянки інфузії Са2+ спричинюють збільшення Са2+ у плазмі порівняно з контрольними тваринами. Ці та інші спостереження привели до відкриття того, що Са2+-знижувальний та Са2+-підвшцувальний гормони секретовані утворами в шиї; Са2+-знижувальний гормон названо кальцитоніном. У хребетних нессавців джерелом кальцитоніну є ультимобранхіальні тільця — пара залоз, що мають ембріологічне походження з п’ятих зябрових дуг. У ссавців ці тільця здебільшого є в щитоподібній залозі, де ультимобранхіальна тканина поширюється навколо фолікулів як парафолікулярні клітини, відомі ще як світлі, або С-клітини (рис. 18-2 та 21-15).

                                                                                                                                                                  

Будова

Кальцитонін людини має молекулярну масу 3500 і містить 32 амінокислотні залишки (рис. 21-16). Велика кількість мРНК, транскрибованої з гена кальцитоніну, зазнає процесинґу в інші мРНК у нервовій системі, завдяки чому утворюється кальцитонін гензалежний пептид (CDRP- з англ. calcitonin gene-related peptide), а не кальцитонін (див. Розділ 4). Кальцитоніни інших досліджених видів також містять 32 амінокислотні залишки, проте амінокислотний склад значно змінюється. Цікавим є кальцитонін лосося, оскільки його активність у 20 разів перевищує людський кальцитонін.

Парафолікулярні Фолікулярні

клітини клітини

Рис. 21-15. Парафолікулярні клітини в щитоподібній залозі (модифіковано з Poirier J, Dumas JLR: Review of Medical Histology. Saunders, 1977).

                                                                                                                                                                  

Секреція та метаболізм

Секреція кальцитоніну збільшується, коли щитоподібну залозу перфузують розчинами, що містять високі концентрації Са2 \ Вимірювання кальцитоніну, що циркулює, радіо-імунологічним аналізом свідчить про те, що він не секре-тується доти, доки рівень кальцію в плазмі не досягне приблизно 9,5 мг/дл, вище цього рівня у плазмі кальцитонін прямо пропорційний до кальцію.

Бета-адренергічні агоністи, дофамін та естрогени також стимулюють секрецію кальцитоніну, як і гастрин, ХЦК, глюкагон та секретин, однак гастрин має найсиль-ніший вплив (див. Розділ 26). Рівень кальцитоніну в плазмі підвищений у разі синдрому Золлінґера-Еллінсона (див. Розділ 26) та перніціозної анемії, за якої також підвищується рівень гастрину в плазмі. Проте доза гастрину, потрібна для стимулювання секреції кальцитоніну, значно збільшує концентрацію гастрину в плазмі, ніж їжа, тому ще рано робити висновок, що кальцій в кишці ініціює

ґ si

Cys-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Met-Leu-Gly-Thr-Tyr-Thr-GIn-Asp-Phe-Asn-1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17

Lys-Phe-His-Thr-Phe-Pro-Gln-Thr-Ala-lle-Gly-Val-Gly-Ala-Pro-NH2 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 ЗО 31 32

Рис. 21-16. Людський кальцитонін.

секрецію кальційзнижувального гормону до своєї абсорбції.

Період півжиття людського кальцитоніну — менше 10 хв.

                                                                                                                                                                  

ДІЇ

Серпентинові рецептори для кальцитоніну виявлені в кістках та нирках. Кальцитонін знижує рівні кальцію та фосфату, що циркулюють. Він спричинює свій кальційзни-жувальний ефект, пригнічуючи резорбцію кістки. Ця дія пряма, кальцитонін інгібує активність остеокластів in vitro, а також підсилює екскрецію Са2+ з сечею.

Точна фізіологічна роль кальцитоніну невизначена. Вміст кальцитоніну в щитоподібній залозі людини низький, тому після її видалення густина кісток та рівень кальцію в плазмі є нормальними, якщо паращитоподібні залози інтактні. Окрім цього, є лише короткочасні аномалії метаболізму кальцію, якщо його вводять після видалення щитоподібної залози. Це частково можна пояснити секрецією кальцитоніну з інших, крім щитоподібної залози, тканин. Проте панує загальна думка, що гормон має слабкий довготривалий вплив на рівень кальцію в плазмі у дорослих тварин та людини. Крім того, хворі на медулярні карциноми щитоподібної залози мають дуже високі рівні кальцитоніну, що циркулює, однак не мають симптомів, що могли б безпосередньо стосуватися гормону, а їхні кістки є, по суті, нормальними. У разі нестачі кальцитоніну не було описано жодних симптомів. У молодих осіб секретується більше гормону, і він може відігравати роль у формуванні скелета, а також захищати від післяобідньої гіперкаль-ціємії. Кальцитонін захищає кістки матері від надмірної втрати кальцію під час вагітності. Утворення кісток немовляти та лактація є головними споживачами запасів кальцію, і рівні 1,25-дигідроксихолекальциферолу під час вагітності підвищені. Вони б спричинили втрату кісткової маси в матері, якби резорбцію кісток одночасно не пригнічувало збільшення рівня кальцитоніну в плазмі.

                                                                                                                                                                  

Вільям Ф. Ґанонґ. Фізіологія людини