Гіпоталамічний контроль за виділенням гормону росту

Виділення гормону росту контрольоване гіпоталамусом. Гіпоталамус виділяє соматотропін-рилізинг гормон (СТР-РГ) та інгібувальний гормон гормону росту сомато-статин у портальну гіпофізальну кров, тому ураження гіпоталамуса чи перерізання гіпофізальної ніжки пригнічує виділення гормону росту. Якщо гормон росту виділяється постійно і тривалий час або тільки у дітей, то важко зрозуміти гіпоталамічний контроль його секреції. Проте велика кількість гормону росту міститься у гіпофізах як дорослих, так і дітей; рівень виділення гормону росту тут значно і швидко спонтанно коливається, а не лише зростає чи спадає у відповідь на дію специфічних стимулів. Виділення СТР-РГ є епізодичним і зростає після більшості, однак не всіх, викидів гормону росту. Виділення соматостатину у портальну кров є детермінованішим.

Механізм виділення гормону росту регульований зворотним зв’язком, як і секреція інших гормонів передньої частки гіпофіза. Гормон росту підвищує кількість ІФР-І, що циркулюють у крові, а ІФР-І, відповідно, пригнічує виділення гормону росту гіпофізом та стимулює виділення соматостатину (рис. 22-11).

                                                                                                                                                                  

Чинники, які впливають на виділення гормону росту

Як зазначено, базальна концентрація гормону росту в плазмі крові в нормі у дорослих коливається від 0 до З нг/мл. У дітей вона несуттєво вища. Проте показники секреції не можна оцінювати за одним значенням, оскільки протягом дня відбуваються нерегулярні її стрибки (див. нижче). Виділення гормону росту зменшується у старшому віці, тому особливий інтерес становить його введення для противаги процесів старіння (див. Розділ 1). Гормон, як

ГІПОФІЗ / 371

ГР

ї

Т

І

Т

1

Затримка Послаблена Ліполіз Na+ чутливість інсуліну

Синтезування Ріст І білка епіфізів

ІФР-І

і і

Інсуліно- Антиліполі- Синтез Ріст

подібна дія тичнадія білка епіфізів

Рис. 22-10. Сучасний погляд на дію, опосередковану гормоном росту, інсуліноподібним фактором росту ІФР-І (з дозволу R Clark і Gesundheit).

відомо, збільшує “пісну” масу тіла і зменшує жирові відкладення, однак не зумовлює статистично вірогідного підвищення м’язової сили чи розумового розвитку.

Чинники, які посилюють виділення гормону росту, узагальнені в табл. 22-4. Більшість з них належать до складу трьох головних категорій: такі стани, як гіпоглікемія і голодування, за яких простежується справжнє чи загрозливе зменшення кількості субстратів для вироблення енергії у клітинах; стани, у разі яких збільшується кількість певних амінокислоту плазмі; стресові фактори. Підтверджено, що відповідь на глюкагон можна використати як тест механізму виділення гормону росту у пацієнтів з ендокринними захворюваннями. Хоча зміни кількості гормону росту у

Рис. 22-11. Роль зворотного зв’язку у регулюванні виділення гормону росту. Штрихові стрілки показують інгібіторний, а суцільні — стимулювальний вплив. Зазначимо, що ІФР-І стимулює виділення соматостатину (СС) з гіпоталамуса, безпосередньо впливає на гіпофіз, пригнічує виділення гормону росту (ГР) (порівняйте з рис. 18-13, 20-20, 23-24, 23-38).

відповідь на дію інших чинників порівняно однакові, та вони все ж можуть відрізнятися у різних осіб. Максимальний рівень секреції гормону росту виникає із помітною регулярністю під час сну, проте значення взаємовідношень між гормоном росту і сном досі є загадкою. Виділення гормону росту збільшене в осіб, що повільно засинають (див. Розділ 11), і пригнічене під час нормального швидкого сну.

Уведення глюкози знижує рівень гормону росту в плазмі і пригнічує відповідь на фізичне навантаження. Підвищення, зумовлене дією 2-дезоксиглюкози, виникає внаслідок внутрішньоклітинної недостатності глюкози, оскільки ця сполука блокує катаболізм глюкозо-6-фосфату. Статеві гормони, зокрема естрогени, посилюють відповідь гормону

Таблиця 22-4. Чинники, які впливають на виділення гормону росту у людини

Чинники, які підвищують виділення

Дефіцит енергетичного субстрату Гіпоглікемія 2-Дезоксиглюкоза Фізичні вправи Голодування

Збільшення концентрації певних амінокислот у кровообігу Білкова їжа

Введення аргініну чи деяких інших амінокислот Глюкагон

Стресовий фактор Піроген

Лізин-вазопресин Різні психологічні стреси Сон

L-ДОФА й а-адренергічні агоністи, які проникають у мозок Апоморфін та інші агоністи дофамінових рецепторів Естрогени й андрогени Чинники, які знижують виділення Сон ШРО Глюкоза Кортизол

Вільні жирні кислоти Медроксипрогестерон Гормон росту

росту на провокаційні фактори, такі як аргінін та інсулін. Виділення гормону росту пригнічує дія кортизолу, вільних жирних кислот і медроксипрогестерону.

Посилює виділення гормону росту дія L-ДОФА, що збільшує вивільнення дофаміну і норадреналіну у головному мозку, та вплив агоніста дофамінового рецептора апоморфіну. Стимулювальні впливи норадреналіну і дофаміну визначальні, проте дофамін також має активність конкурентного інгібітора, який діє через Б2-рецептори і впливає безпосередньо на соматотропні клітини.

                                                                                                                                                                  

ФІЗІОЛОГІЯ РОСТУ

Ріст — це комплексний феномен, який залежить від впливу не тільки гормону росту і соматомединів, а й тирео-їдних гормонів, андрогенів, естрогенів, глюкокортикоїдів та інсуліну. Крім того, ріст, звичайно, залежить від генетичних факторів та відповідного харчування. У нормі він передбачає послідовність змін під час дозрівання; зумовлює наростання білкової маси та збільшення лінійних розмірів, маси, що можна трактувати як наслідок утворення жирової клітковини чи затримки солі й води.

                                                                                                                                                                  

Роль харчування

їжа — це найважливіший зовнішній фактор, який впливає на ріст. Харчування повинне бути збалансованим не тільки за вмістом білка, а й потрібних вітамінів, мінералів (див. Розділ 17) та кількістю калорій, оскільки білок, який споживають, не витрачається для отримання енергії. Важливе значення має також вік, коли виникає дефіцит харчування. Наприклад, у пубертатному періоді триває інтенсивний ріст у висоту, навіть якщо надходження калорій зменшене. Травми і хвороби затримують ріст, оскільки підвищують активність катаболізму білків.

                                                                                                                                                                  

Періоди росту

Процес росту відрізняється у різних видів. Щурі ростуть упродовж усього життя, хоча темпи росту сповільнюються. У людини виділяють два періоди швидкого росту (рис. 22-12): перший у ранньому дитячому віці і другий у період досягнення статевої зрілості, саме перед припиненням росту. Перший період є продовженням внутрішньоутробного росту, а другий припадає на час статевого дозрівання і зумовлений дією гормону росту, андрогенів та естрогенів, а наступне припинення росту пов’язане переважно із закриттям епіфізів під впливом естрогенів (див. Розділ 23). Оскільки дівчата дозрівають швидше, ніж хлопці, то максимальний ріст виявляється раніше у них. Звичайно, в осіб обох статей швидкість росту окремих тканин різна (рис. 22-13).

Цікаво зазначити, що принаймні у ранньому дитячому віці ріст не є безперервним процесом, швидше епізодичним чи стрибкоподібним. У дітей збільшення висоти на 0,5-2,5 см за декілька днів розділене періодами у 2-63 дні, коли збільшення росту не відбувається. Причина цього невідома.

                                                                                                                                                                  

Гормональний вплив

Вплив гормонів на ріст після народження відображає діаграма на рис. 22-14. У лабораторних тварин та людини

Вік, роки

Рис. 22-12. Швидкість росту у хлопців і дівчат від народження до 20 років.

внутрішньоутробний ріст не залежить від ембріонального гормону росту. Щурі після гіпофізектомії в разі народження ростуть протягом ЗО днів, а далі ріст припиняється. Цікаво, що мозок у цих щурів продовжує рости після припинення росту черепа, внаслідок чого настає стиснення мозку, що може призвести до смерті.

Вік, роки

Рис. 22-13. Ріст окремих тканин у різному віці у відсотках до значення у 20-річному віці. Криві побудовані з урахуванням даних про хлопців і дівчат.

ГІПОФІЗ / 373

Тиреоїдні

гормони

Гормон

росту

Андрогени й естрогени

Народження 2 4 6 8 1012 14 1618 20

Вік, роки

Рис. 22-14. Відносне значення гормонів у рості людини в різному віці (з дозволу DA Fisher).

У новонароджених рівень гормону росту у плазмі підвищений. Згодом його середня базова концентрація зменшується, однак стрибки виділення більші, особливо у період статевого дозрівання, так що рівень концентрації в плазмі протягом 24 год підвищений. У нормі в дорослих цей рівень становить 2-А нг/мл, у дітей — 5-8 мг/мл. Гормон росту є одним з чинників, які стимулюють виділення ІФР-І, тому рівень ІФР-І у плазмі підвищений у дитинстві, досягаючи максимуму в 13-17 років. Водночас концентрація ІФР-ІІ незмінна протягом усього постнатального росту.

Стрибок росту, який простежується у період статевого дозрівання (див. рис. 22-12), частково зумовлений анабо-літичною дією андрогенів щодо білків (виділення наднирковими залозами андрогенів у цей час збільшується в обох статей), а також взаємодією між статевими стероїдами, гормоном росту та ІФР-І. Лікування естрогенами та андрогенами підвищує відповідь гормону росту на дію таких стимуляторів, як інсулін і аргінін. Статеві стероїди підвищують також рівень ІФР-І у плазмі, однак не спроможні зумовити це підвищення в осіб із недостатністю гормону росту. Отже, статеві гормони призводять до збільшення амплітуди піків у виділенні гормону росту, що підвищує виділення ІФР-І, який, відповідно, спричинює ріст.

Хоча естрогени та андрогени первинно стимулюють ріст, однак естрогени його остаточно припиняють, зумовлюючи закриття епіфізів трубчастих кісток (див. Розділ 21). З огляду на це пацієнти із передчасним статевим дозріванням схильні до затримки розвитку. З іншого боку, чоловіки, кастровані до настання статевого розвитку, мають схильність до високого зросту, оскільки епіфізи відкриті і ріст відбувається після досягнення нормального віку статевого дозрівання.

У разі введення гормону росту після гіпофізектомії тварини росли не так швидко, як ті, яким давали гормон росту в поєднанні з тиреоїдними гормонами. Самі тиреоїдні гормони не впливали на ріст у цій ситуації, проте їхня дія сприяла впливу гормону росту, можливо шляхом потенціювання дії соматомединів. Тиреоїдні гормони також потрібні для повністю нормального стану секреції гормону росту: базальні рівні гормону росту нормальні у разі гіпотиреозу, однак реакція на гіпоглікемію у дітей з гіпотиреозом часто

знижена. Крім того, тиреоїдні гормони впливають на окостеніння хряща, ріст зубів, форму обличчя, пропорції тіла. Тому у випадку кретинізму простежується затримка розвитку, виникають ознаки інфантилізму (рис. 22-15). Пацієнти із затримкою розвитку внаслідок пангіпопітуїтаризму мають вигляд, що відповідає їхньому віку до настання часу статевого дозрівання, та оскільки вони статево не розвиваються, то ювенільні риси залишаються у дорослому віці.

Вплив інсуліну на ріст розглянуто у Розділі 19. Тварини з діабетом не здатні рости, однак інсулін спричинює ріст у тварин після гіпофізектомії. Значний ріст простежується, коли разом з інсуліном надходить велика кількість вуглеводів і білків.

Адренокортикоїди, на відміну від андрогенів, сприяють росту в той спосіб, що тварини після видалення надниркових залоз не здатні рости без підтримки їхнього артеріального тиску і кровообігу замісною терапією. З іншого боку, глюкокортикоїди є сильними інгібіторами росту завдяки безпосередній дії на клітини. Якщо діти приймають фармакологічні дози стероїдів, то це сповільнює або припиняє їхній ріст на час, доки триває лікування.

                                                                                                                                                                  

Період “наздоганяння росту”

Після хвороби чи голодування у дітей простежується період “наздоганяння росту” (рис. 22-16), під час якого швидкість росту більша, ніж у нормі. Зростання триває доти, доки не досягне значення, що відповідає нормальній кривій росту. Механізми, що зумовлюють і контролюють процес “наздоганяння росту”, невідомі.

                                                                                                                                                                  

Нанізм

Низькорослість може бути спричинена недостатністю соматотропін-рилізинг гормону (СТГ-РГ), гормону росту, зниженою секрецією ІФР-І чи іншими причинами. Недостатність гормону росту часто зумовлена недостатністю СТГ-РГ, у цьому випадку виділення гормону росту у відповідь на дію СТГ-РГ є нормальним. Проте у деяких пацієнтів з недостатністю гормону росту порушується діяльність клітин, які секретують цей гормон.

В іншої групи дітей з нанізмом концентрація гормону росту в плазмі нормальна чи підвищена, однак їхні рецептори гормону росту не діють унаслідок мутацій гена, що приводить до втрати функції. Стан, який виникає у цьому разі, відомий як нечутливість до гормону росту, чи нанізм Ларона. Рівень ІФР-І в плазмі помітно знижений, як ІФРЗБ-З (див. вище), що також залежний від гормону росту.

Африканські пігмеї мають нормальний рівень гормону росту у плазмі та незначне зниження рівня білка, який зв’язує цей гормон. Проте концентрація ІФР-І у їхній плазмі не збільшується у період статевого дозрівання, оскільки у них простежується сповільнений ріст порівняно з непіґ-меями (контрольна група) упродовж періоду статевого дозрівання, тож низькорослість пігмеїв досі пояснити не вдалося.

Як уже зазначено, низькорослість характерна для кретинізму і буває у пацієнтів із передчасним статевим дозріванням. Вона також є частиною синдрому дисгенезії гонад у пацієнтів з ХО хромосомним набором замість XX чи XY (див. Розділ 23). Затримку росту можуть спричинити різні кісткові та метаболічні захворювання, у багатьох випадках


2 роки 8 років 8 років 8 років

Рис. 22-15. Нормальний і патологічний ріст. Гіпотиреоїдні карлики (кретини) зберігають інфантильну будову тіла, тоді як карлики конститутивного та, менше, гіпопітуїтарного типів мають будову тіла, відповідну до хронологічного віку (відтворено за дозволом з Wilkins L: The Diagnosis and Treatment of Endocrine Disorders in Childhood and Adolescence, 3rd ed/Thomas, 1966).

причина невідома (конституційна затримка росту). Соціальні негаразди теж можуть зумовити нанізм у дітей. Цей стан відомий як психосоціальний нанізм, чи синдром Каспера Гаузера (названо іменем пацієнта, у якого вперше його описано).

Найпоширенішою формою нанізму у людини є ахондроплазія. Її ознака — вкорочені кінцівки за нормального тулуба. Це аутосомно-домінантне захворювання зумовлене мутацією гена, який кодує рецептор 3 фібробластичного фактора росту (ФФРЗ). Рецептор 3 належить до родини фібробластних рецепторів росту і в нормі виявляється у хрящовій тканині та головному мозку.

                                                                                                                                                                  

ГІПОФІЗАРНА НЕДОСТАТНІСТЬ

                                                                                                                                                                  

Зміни в інших ендокринних залозах

У разі хірургічного видалення гіпофіза чи ураження його хворобою в людини або тварини часто виникають зміни, як і у випадку розладів гормональних функцій залози. Внаслідок гіпопітуїтаризму відбувається атрофування кори надниркових залоз, і виділення надниркових глюко-кортикоїдів та статевих гормонів суттєво знижується, хоча незначна секреція все ж простежується. Стрес не сприяє збільшенню виділення альдостерону, однак базальна секре

ція альдостерону та підвищення в разі сольового виснаження перебувають у межах норми принаймні деякий час. Оскільки недостатності мінералокортикоїдів нема, то не виникають втрата солі і гіповолемічний шок. Проте неспроможність збільшити виділення глюкокортикоїдів робить пацієнтів із гіпофізарною недостатністю чутливими до стресу. Розвиток стану з втратою солі внаслідок тривалого гіпопітуїтаризму розглянуто у Розділі 20. Ріст у цьому випадку пригнічений (див. вище). Функція щитоподібної залози суттєво знижується, тому людина погано витримує холод. У цьому разі також відбувається атрофування статевих залоз, статеві цикли припиняються, а деякі вторинні статеві ознаки зникають.

                                                                                                                                                                  

Чутливість до інсуліну

Тварини після гіпофізектомії мають тенденцію до гіпоглікемії, особливо в разі ожиріння. У деяких видів, але не в людини, фатальні гіпоглікемічні реакції досить часті. Гіпофізектомія зменшує симптоми цукрового діабету (див. Розділ 19) і помітно збільшує гіпоглікемічний ефект інсуліну. Частково це зумовлене недостатністю гормонів кори надниркових залоз, хоча тварини після гіпофізектомії чутливіші до інсуліну, ніж тварини після видалення надниркових залоз, оскільки вони також позбавлені антиінсулі-нового ефекту гормону росту.

ГІПОФІЗ / 375

Вік, роки

Рис. 22-16. Крива росту для нормального хлопця, який хворів з 5 до 7 років. За період наздоганяння росту він набув висоти, що відповідала нормальній кривій росту (модифіковано з Boersma В, Wit JM: Catch-upgrowth. Endocr Rev 1997; 18:646).

                                                                                                                                                                  

Водний метаболізм

Хоча селективне порушення механізму дії супраоптич-ного заднього гіпофіза спричинює нецукровий діабет (див. Розділ 14), та видалення обох (передньої і задньої) часток залози переважно призводить лише до тимчасової поліурії. Раніше припускали, що передня частка гіпофіза виділяє діуретичний гормон, однак зменшення симптомів нецук-рового діабету пояснювали зменшенням осмотичного навантаження, призначеного для виділення. Осмотично активні частинки затримують воду у ниркових канальцях (див. Розділ 38). Недостатність АКТГ у тварин після гіпо-фізектомії зумовлює зниження швидкості катаболізму білків. Унаслідок недостатності ТТГ, швидкість метаболізму мала. Тому відбувається фільтрування осмотично активних продуктів катаболізму, і об’єм сечі зменшується навіть без вазопресину. Недостатність гормону росту призводить до зменшення швидкості клубочкового фільтрування у тварин після гіпофізектомії; відповідно, гормон росту збільшує швидкість клубочкової фільтрації і нирковий потік плазми у людини. Внаслідок недостатності глюкокортикоїдів виникає таке саме порушене виділення навантаження водою, як і в тварин після видалення надниркових залоз. Діуретичну активність передньої частки гіпофіза можна пояснити дією АКТГ, ТТГ і гормону росту.

                                                                                                                                                                  

Інші порушення

Недостатність АКТГ та інших гормонів гіпофіза, які активують меланоцитостимулювальний гормон (МСГ), відповідає за блідість шкіри у пацієнтів із гіпопітуїтариз-

мом. У дорослих може простежуватися деяка втрата білка, хоча зазначимо, що гіпотрофія не є ознакою гіпопітуїта-ризму у людини, і більшість хворих із гіпофізарною недостатністю мають надлишкову масу (рис. 22-17). Вважали, що кахексія — це частина клінічної картини, однак сьогодні визначають, що виснажені хворі, описані в літературі минулих років, швидше за все, мали нервову ано-рексію, а не гіпопітуїтаризм.

                                                                                                                                                                  

Причини гіпофізарної недостатності у людини

Пухлини передньої частки гіпофіза поділяють за їхньою здатністю до забарвлення на хромофобні та ацидофільні, чи базофільні. Деякі з очевидно недієвих пухлин є хромо-фобними, вони спричинюють гіпопітуїтаризм, руйнуючи нормальну тканину гіпофіза. Близько 70% пацієнтів із хро-мофобними пухлинами мають високий рівень пролактину у кров’яному руслі. Це свідчить, що пухлини, які виділяють пролактин, також тиснуть на гіпоталамус чи гіпофізарну ніжку, порушуючи транспортування дофаміну з гіпоталамуса до передньої частки гіпофіза. Кисти над турецьким сідлом та рудименти кишені Ратке, які збільшуються і стискають гіпофіз, а також деякі інші розлади призводять до гіпопітуїтаризму. У жінок, які зазнали шоку внаслідок піс-

Рис. 22-17. Характерний вигляд у разі гіпопітуїтаризму в дорослих. Простежуються ознаки нормальної маси та блідість (відтворено за дозволом з Daughaday WH: The adenohypophysis. In: Textbook of Endjcrinology, 5th ed. Williams RH [editor]. Saunders, 1974).

ляпологової кровотечі, може виникнути інфаркт гіпофіза з подальшим розвитком післяпологового некрозу (синдром Шигена). Кровопостачання передньої частки гіпофіза досить чутливе, оскільки вона опускається на гіпофізарну ніжку через ригідну діафрагму сідла, тому під час вагітності гіпофіз збільшується. Інфаркт гіпофіза в чоловіків трапляється зрідка. Зокрема, він поширений серед солдатів, які хворіли на геморагічну лихоманку у Кореї. У випадку цієї хвороби виникає дифузний васкуліт, який, очевидно, зумовлює збільшення гіпофіза внаслідок набряку. Пацієнтами з інфарктом гіпофіза були ті, хто зазнав шоку під час захворювання.

                                                                                                                                                                  

ГІПЕРФУНКЦІЯ ГІПОФІЗУ У людини Акромегалія

Пухлини соматотропних клітин передньої частки гіпофіза виділяють велику кількість гормону росту, що у дітей призводить до гігантизму, а в дорослих — до акромегалії. У 20-40% пацієнтів з акромегалією гіперсекреція гормону росту супроводжується гіперсекрецією пролактину. Крім того, у 37% хворих простежується виділення а-субодиниць глікопротеїнового гормону. Акромегалія може бути спричинена як позагіпофізарними, так і внутрішньогіпофізар-ними пухлинами, які секретують гормон росту, та гіпота-ламічними пухлинами, що виділяють рилізинг-фактор гормону росту, хоча такі трапляються зрідка.

Головні клінічні прояви в разі акромегалії (збільшення турецького сідла, головні болі, порушення зору) пов’язані з місцевою дією пухлини, що впливає на виділення гормону росту. Як зазначено вище, простежується збільшення розмірів кисті та стопи (акральні частини, звідси термін акромегалія) і виступ допереду нижньої щелепи (прогнатія) (див. рис. 22-7). Надмірний ріст скулової, лобної та кісток лицьового черепа у поєднанні з прогнатією формують грубі риси обличй&, яке називають акромегалічним обличчям.

Крім того, збільшується кількість волосся на тілі. Зміни скелета слугують передумовою до виникнення остеоарт-риту. Близько 25% пацієнтів мають порушення тесту толерантності до глюкози і 4% випадків — появу лактації без вагітності.

                                                                                                                                                                  

Синдром Кушінґа

Клінічну картину синдрому Кушінґа і його різноманітні причини описано у Розділі 20. Багато пацієнтів із двобічною гіперплазією надниркових залоз мають малі АКТГ-секретувальні пухлини гіпофіза (мікроаденоми), які важко виявити. У значного відсотка хворих після видалення двобічно гіперплазованих надниркових залоз швидко росли пухлини гіпофіза, що секретують АКТГ (синдром Нельсо-на). Ці пухлини спричинюють гіперпіґментацію шкіри і неврологічні ознаки, зумовлені тиском на структури у ділянці сідла. Деякі з них є злоякісними. Концентрація АКТГ у крові надзвичайно висока, й активність МСГ, властива АКТГ, може бути відповідальною за пігментацію шкіри. Важко сказати, чи у таких пацієнтів не вдалося виявити пухлину, чи відбулися неопластичні зміни у гіпофізі, коли припинилася дія зворотного зв’язку щодо секреції АКТГ.

                                                                                                                                                                  

Інші пухлини, які секретують гормони

У тварин деколи пухлини, які секретують ТТГ, виникають після тиреоїдектомії, а пухлини, які секретують гона-дотропін, — після гонадектомії. У людини ТТГ-позитивні пухлини трапляються зрідка, тоді як пролактинопозитивні досить поширені (див. Розділ 23). Крім того, багато несек-реторних пухлин гіпофіза у жінок виділяють гонадотропі-ни. В деяких жінок виявлено виділення а- або Р-субоди-ниць гонадотропіну, або обидвох одночасно. Виділення цих сполук не зумовило клінічних порушень, однак підвищені їхні концентрації у крові можна виявити за допомогою відповідних лабораторних тестів. Більшість, якщо не всі, пухлини передньої частки гіпофіза є моноклональними, вони розвиваються з однієї атипової клітини.

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                

Вільям Ф. Ґанонґ. Фізіологія людини