ГОСТРА РЕВМАТИЧНА ГАРЯЧКА ТА ХРОНІЧНА РЕВМАТИЧНА ХВОРОБА (РЕВМАТИЗМ)

Ревматизм — системне запальне захворювання сполучиш і кіікини з переважною локалізацією процесу в серцево-судинній ■, иітсмі, яке розвивається у зв’язку з гострою інфекцією, спричини юю р-гемолітичним стрептококом групи А в осіб, схильних їм ихиорювання, переважно в дітей та підлітків. За кордоном для ми пінчення захворювання вживають терміни «гостра ревматична іц|пічка» та «хронічна ревматична хвороба», що слід вважати пип.їм обгрунтованими. Ревматизм реєструють лише в людини, і пні поширений у всіх географічних зонах. Згідно з даними ІИкіч. по 16 неіндустріальних країнах (1992) частота ревматизму і ні,н 2,2 випадка на 1000 дітей шкільного віку, в колишньому

460

СРСР вона становила 3,5 випадка на 1000 населення. Нещодавні локальні спалахи захворюваності в США та інших країнах снілч.иі. про неможливість ліквідації цього патологічного стану. Впории запропоновані у 1889 р. W. Cheadle та систематизовані у 50-х роми XX ст. Jones діагностичні критерії ревматизму було знову перегляну 111 Американською ревматологічною асоціацією (АРА) у 1992 р. Ih критерії рекомендовано ВООЗ для встановлення діагнозу госії’"1 ревматичної гарячки (табл. 42).

Етіологія та імунопатогенез. Вивчивши генетичні маркери, встановили, що серед хворих переважають особи з II та III групами крові. Серед слов’янської популяції також мають значення антигени HLA-A11, -В35, -DR5, -DR7, при набутих вадах серця — HLA-A -В15. У хворих виявлено також хромосомні патерни А,В,С, на відміну від визначення патернів D, Е при інших стрептококових інфекцій ч Етіологічне значення мають насамперед так звані ревматогенні штами стрептокока групи А, але деякі дослідники вважають можливим розвиток ревматизму внаслідок перемотувальної вірусної інфекції Стрептокок впливає на тканини великою кількістю патогенніїч речовин. Основну роль серед них відіграє М-протеїн. Ревматогенні штами належать до конкретних М-серотипів: 3, 6, 14, 18, 19, .4 з найбільшою частотою М5-типу. Ці серотипи можуть швидко змінюватися під час перебігу хвороби або лікування. М-Протсши містять епітопи, подібні до таких у тканинах людини. Усі штами ш Bessen розподілено на два класи. На епітопи І класу виробляюн.гм G-антитіла, і хворі не реагують на епітопи II класу. Крім цього, ієни М-протеїну (emm) мають 4 підвиди, що відрізняє їх від решти ік іч

Таблиця 42. Діагностичні критерії гострої ревматичної гарячки

Основні критерії

Додаткові критерії

Кардит

Поліартрит

Хорея

Кільцеподібна еритема

Підшкірні ревматичні вузлики

Клінічні

Попередня ревматична гарячка аГш ревматична хвороба серця Артралгія Гарячка Лабораторні

Збільшення ШОЕ, підвищення нмісіу С-реактивного білка, лейкоцит і

Дані, що підтверджують перенесену стрептококову інфекцію

Підвищений титр протистрептококових антитіл, АСЛ-0 (антистрептолізнн < >і Висівання стрептокока групи А з мазка зі слизової оболонки зіва; нещодавнії перенесена скарлатина

461

иг|іоиматогенних штамів. Ревматогенні штами продукують великі и.ііуронові капсули і тому під час культивації утворюють лише і vac короткі ланцюжки. Наявність ліпотейхоєвої кислоти дозволяє мкроГюві щільно кріпитися до фібронектинових рецепторів слизової і’■! м июнки зіва і довго персистувати. Ця кислота може також зворотно ні її іунатися з еритроцитами і завдяки цьому транспортувати з мін иища локальної інфекції в інші органи. Вибіркове її накопичення і ирвчинює цитотоксичні прояви, зокрема з боку нирок і фібробластів міокарда, що зумовлює синтез дефектного колагену. Найбільш ііииченими є ефекти стрептококових гемолізинів. Стрептолізин-Sне м.іі антигенних властивостей, але впливає цитотоксично на клітини ііііщяки дестабілізації лізосомних мембран фагоцитів з подальшим інкчісивним їхнім руйнуванням і деструкцією сполучнотканинного

■ чинення. Стрептолізин-0індукує вироблення цитотоксичних антитіл, циркулюючи в сироватці крові у складі імунних комплексів. Вони нтійкі і можуть розпадатись у тканинах з вивільненням токсину. іііциній спричинює швидку і необоротну втрату скоротливості міокарда за рахунок порушення процесів мітохондріального дихання, каскадного синтезу нейтрофілами супероксид-аніона, пептидних їсикотрієнів С4—Е4 та потужного хемоатрактанту В4. Результатом і метаболічне виснаження фагоцитів, що спричинює хронізацію інфекції. Антифагоцитарний ефект дає також і М-протеїн. Він і|м .рмує силу електростатичного відштовхування бактерії та фагоцита, приінічує активність лейкоцитарної АТФази. Пептидоглікан — компонент стінки бактерії, що пригнічує міграцію гранулоцитів і макрофагів. Він лейкотоксичний, може зберігатися інтрацелюлярно. »шкодження органів сукупністю вищезазначених сполук відбувається і ,ікож за рахунок активації системи комплементу, кінінів, підвищення проникності тканин під впливом стрептогіалуронідази.

Але основна пошкоджувальна дія проявляється розвитком імуно-іініологічних змін. У виникненні аутоімунних процесів найбільше ін.ічення належить концепції антигенної мімікрії, тобто наявності перехресно реагуючих епітопів М-протеїнів, а також полісахаридам і руни А і деяких тканин людини. Перевантаження цими антигенами фіірингеальної лімфо’ідної тканини, сенсибілізація численними І. ірептококовими інфекціями в період дитинства може спричинити

■ 11 ■ і и імунної толерантності та призвести до появи основних клінічних мроніїїіі захворювання. M-Протеїн виступає також як суперантиген, може неспецифічно активувати Т-лімфоцити, зумовлюючи інтен-е и ні і у проліферацію та підвищення рівня імунної відповіді. Dale і

……робітники виявили конкретні епітопи М-протеїну, які дають

перехресні реакції, та картували цю молекулу (мал. 47). Це робить

462

Структурні

Функціональна

особливості

активність

nh2

?

Гіперваріабельна послідовність

А — послідовність

В — послідовність

Місце розчепленні пепсином

С — послідовність

Ділянка, багата на Pro-, Gly-Гідрофобний якор Гідрофільний хвіст

соон

Типоспецифічні опсонізувальні епітопи

Епітопи. що перехресно реагують з міозином

Епітопи, шо перехресно реагують н суглобами, мозком, сарколемою клнии

Високо стабільна ділянка

Асоційована з клітинною стінкою

Мал. 47. Схема локалізації епітопів, що перехресно реагують з тканинами людини, п М-протеїні стрептокока, IV тип (за J.B. Dali, 1998; в авторській модифікації)

можливим розчеплення молекули та створення типоспецифічішч вакцин, вільних від перехресно реагуючих епітопів.

Повторення ревматичних атак швидше зумовлено набутою аутоімунною відповіддю на первинну інфекцію ревматогенпим штамом. Ця відповідь посилюється подальшим рецидивуванмим за рахунок нового інфікування новими ревматогенними штамами з аналогічними перехресно реагуючими епітопами. Відпоаііп. макроорганізму в даному разі остаточно не з’ясована, незважаючи на численні дослідження. Багатьма дослідниками встановленії тривалі (до 48 тиж) зміни субпопуляційного складу лімфоцитів при гострому процесі та його рецидивуванні. Вони полягають у значному підвищенні чисельності й активності Т-хелперів (CD4+), В-клііии (CD22+) за умови зменшення кількості загальних (CD3+) та ци і о токсичних Т-лімфоцитів (CD8+). Експресія клітинами рецепт орт до ІЛ-2 та його вміст у плазмі паралельні рівню Т-хелперів. Також

І’ ДІЛ 25. АУТОІМУННІ ЗАХВОРЮВАННЯ

463

> постерігають зміни вмісту деяких цитокінів: підвищення рівней IJI-1,

. (), -8 та ПНФ-а, Вміст цитокінів був максимальним при гострому процесі, менше значним — у період реакгивації хронічної ревматичної «пороби, знижувався до норми після ефективного лікування. Іилучення серця до патологічного процесу завжди характеризувалося іонії.щенням рівня цитокінів, ніж тільки при поліартриті. Наявність мине стрептококового фарингіту не давала вірогідних змін вмісту ми гокінів. Встановлено також, що при активному перебігу ревматизму підвищується вміст В-клітин з фенотипом 883+(D8/17). Притаманні М протеїну та пірогенному еритротоксину стрептокока суперантигенні и’мстивості активно модулюють імунну відповідь макроорганізму. Ні. іановлено, що при гострій ревматичній гарячці формується ииіювідь за Thl-типом, а при хронічному процесі відповідь іде як пі I hi-, так і за Th2-типом, що відображає наявність дисбалансу мнн субпопуляцій у патогенезі ревматизму. На відміну від CD4+-к ні іин, С08+-лімфоцити під повторним впливом стрептококових і умерантигенів найчастіше підлягають анергії, що сприяє подальшому прогресуванню хвороби.

Новим поштовхом до подальшого дослідження аутоімунних процесів є відкриття антитіл, які перехресно реагують з епітелієм кіркової та мозкової речовини загруднинної залози, здатні спричини їй ушкодження його ендокринного епітелію, що призводить до порушення дозрівання та диференціації переважно Th2. Виявлено игрехресну реакцію між полісахаридом стрептокока групи А й епітеліальними клітинами загруднинної залози, з чим пов’язане іппцезазначене порушення функціонування Т-лімфоцитів з розвитком імупопатологічних реакцій, найчастіше IV, III, II типів. Тривала иерсистенція збудника зумовлює також локальну реакцію IV типу з постійною продукцією сенсибілізованими Т-лімфоцитами цитокінів, м.ісгупним накопиченням макрофагів з утворенням гігантських клітин, мкі також стають мішенями для Т-кілерів. Обмежене накопичення в іканині лімфоцитів та фібробластів, які розмножуються, з явищами фіброзного некрозу формує хронічну гранульому. При гострій ревматичній гарячці процес перебігає переважно за II або III типом з пираженим ексудативним компонентом запалення. Таким чином, при ршматизмі мають місце аутоімунний і токсичний імунопатологічні синдроми.

клініка. До основних клінічних проявів ревматизму відносять іішііартрит, ураження серця, хорею й ураження шкіри, хоча можуть уражуватися практично всі внутрішні органи. Основними шірактерними рисами поліартриту є його минущість, динамічність,

і. мнодні найчастіше зустрічається оліго- або моноартрит, переважно

464

з гострим перебігом, але він може набувати затяжного характеру, часто поєднується з ушкодженням серця. Провідними в клінічнії! картині є ураження серця, оскільки вони визначають прогної та ускладнення захворювання. Ревматичний кардит виявлянні, приблизно у 70—85% хворих дітей. Кінець захворювання в цілому визначається частотою формування ревматичної вади серни, яка і на сьогодні становить до 20—25%. Особливостями їхньої о сучасного виникнення та перебігу слід вважати більш повільний темп формування, менш різку вираженість та стійку компенсацій’ протягом років. Залучення нервової системи до патологічного пронесу проявляється симптомами хореї, яка переважно розвивається в дітей, значно частіше — в дівчаток. Її основні клінічні прояви — нестійкіс 11, настрою, астенізація, насильницькі нестереотипні гіперкінези різній груп м’язів із супутніми симптомами вегетативної дистонії. Уражанні інших внутрішніх органів відбувається значно рідше, переважим проявляється больовим абдомінальним синдромом на почаїку захворювання. Ушкодження легенів та нирок — поодинокі випадки з дуже активним, тяжким перебігом. Ураження шкіри характерне, але на сьогодні зустрічається рідко (не більше ніж у 7—10% випадків І, його проявом є ревматична гарячка у вигляді кільцеподібної еритеми та ревматичних вузликів.

Імунодіагностика. Специфічних для ревматизму тестів немає, усі вищезазначені методи скеровані на встановлення наявності реакції їм стрептококову інфекцію (діагностичні титри антистрептолізинівО -S, антистрептокінази та гіалуронідази, антидезоксирибонуклеа ні II тощо), рівня активності запального процесу. Існує точка зору, нш виявлення В-лімфоцитів з фенотипом D8/17+ пов’язане зі схильніс і m до ревматизму і може розглядатись як генетичний маркер. Дли діагностики гострої ревматичної гарячки корисне ІФА — визначенні! епітопів стрептококового протеїну М24.

Лікування та профілактика. Специфічних препаратів не ісиуі Лікування спрямоване на ерадикацію ревматогенних штампі стрептокока групи А, ліквідацію або значне пригнічення актиниос 11 запального процесу. Основними групами таких препараті» • глюкокортикостероїди (ГКС) та НПЗЗ. ГКС справляють більш потужну протизапальну дію. їх використовують для лікуваніш гострої ревматичної гарячки, а також активного ревматизму і переважанням ексудативних проявів запалення, частіше в лінії та підлітків, у середніх дозах (до 25 мг на добу в перерахуванні їм преднізолон). За відсутності активного запалення суттєвих персшп ГКС над НПЗЗ при довготривалій терапії на сьогодні не доведенії Серед НПЗЗ (індометацин, диклофенак-натрій у середній лоїі

I їм і 150 мг на добу) застосовують всі підгрупи препаратів. Велику vm.ii у приділено селективним інгібіторам ЦОГ-2 (моваліс, месулід, ііг лебрекс тощо) за рахунок відсутності побічних явищ за збереження

II роти запальної активності. Ефективне поєднання невеликих доз ІМ та НПЗЗ. У терапії хронічної ревматичної хвороби при частих рпшдивах (імунологічним субстратом є переважно реакції IV типу) иикористовують препарати хінолінового ряду, частіше плаквеніл (курс лікування — 2 роки).

Важливе місце посідає профілактика. Вторинна профілактика, м ілно з даними ВООЗ (1989), повинна бути безперервною впродовж ііг менше ніж 5 років, за необхідності проводять індивідуальну пролонгацію (вітчизняним біциліном-5). Найефективнішими і м ій популярнішими на сьогодні є пролонговані пеніциліни — іпчпатин, ретарпен, екстенцилін-1 у дозі 2 000 000 ОД внутрішньо-м и юно щомісячно або перорально пеніцилін-5 (0,5—1 г на добу), ніш сульфадіазин (0,5—1 г на добу). Якщо виявлено змішану віру-п*111 му мікрофлору, можна використовувати цефалоспорини. Поточна профілактика передбачає антибіотикотерапію впродовж не менше ніж

III діб. Аналогічною є первинна профілактика після стрептококових інфекцій, особливо серед осіб з високим ризиком захворювання.

Перспективи вакцинації. На сьогодні вивчено структуру молекули М протеїну. Шляхом її розчеплення пепсином отримано кінцевий рсиматогенний пептид. Він має потужні імуногенні властивості, але не і 11 іксичним. У такій формі він втрачає свої властивості суперантигену.

I фгктивна вакцина містить не всі серотипи ревматогенних штамів, і лише найпоширеніші. Під час останніх експериментів вдалося п.ісадити” імунну частину М-протеїну на носій з Е.соїі, який

мш гупає як стимулятор слизової оболонки, з метою посилення продукції IgA, що можна вважати найголовнішим досягненням у

II моренні ефективної полівалентної пероральної вакцини.

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік