ГРУПИ КРОВІ

= фукоза

//g\ = галактоза

(сГ) = N-ацетилгалактозамін

((Г) = церамід

((g) = глюкоза

= біліпідний шар

Мембрани еритроцитів людини містять різноманітні антигени груп крові, які ще називають аглютиногенами.

Найважливіші і найліпше вивчені серед них А- і В-антигени. Однак є ще багато інших антигенів.

                                                                                                                                                                  

Система АВО

Антигени А і В успадковані як менделівські домінанти. Людей можна розділити на чотири головні групи за групами крові. Люди з групою А мають антиген А, з групою В — антиген В, з групою АВ — мають обидва антигени, з групою О — не мають жодного з антигенів. Ці антигени містяться не тільки в крові, а й у багатьох інших тканинах: слинних залозах, підшлунковій залозі, нирках, печінці, легенях, яєчках, спермі, а також слині й амніотичній рідині.

Антигени А і В належать до олігосахаридів і відрізняються за кінцевими цукрами. В еритроцитах вони є переважно в складі глікосфінголіпідів, в інших тканинах -глікопротеїнів. Ген Н кодує фукозотрансферазу, яка переносить фукозу на кінцеву ділянку цих гліколіпідів або глікопротеїнів, зумовлюючи утворення антигену Н. Цей антиген зазвичай наявний у людей усіх груп крові (рис. 27-21). Люди з групою крові А мають ген, який кодує транс-феразу, що каталізує приєднання кінцевого А-ацетилга-лактозаміну до антигену Н. Люди з групою В мають ген, який кодує трансферазу для приєднання кінцевої галактози. Люди з групою АВ мають обидва види трансфераз. Люди з групою О, не мають жодної з цих трансфераз, отже, структура антигену Н у них збережена. Сьогодні з’ясовано, що для людей групи О характерна делеція однієї основи відповідного гена. Унаслідок цього утворюється білок, позбавлений трансферазної активності.

Для груп крові А і В описані підгрупи, серед яких найважливішими є А1 і А2. Різниця між підгрупами Aj і А2 кількісна: кожна A] -клітина має близько 1 000 000 копій антигену А, а кожна А2-клітина — близько 250 000 копій.

Антитіла до аглютиногенів еритроцитів називають аглютинінами. Антигени, дуже подібні до антигенів А і В, містять бактерії кишки і, можливо, їжа новонароджених. Тому в маленьких дітей швидко виробляються антитіла до антигенів, які не містяться у їхніх власних клітинах. На

Рис. 27-21. Антигени системи АВО на поверхні еритроцитів.

приклад, у людей групи А виробляються анти-В антитіла, у людей групи В — анти-А антитіла, у людей групи О -обидва види антитіл, у людей групи АВ антитіла не утворюються (табл. 27-8). У випадку змішування плазми людини з групою крові А з еритроцитами групи В анти-В антитіла спричинюють аглютинацію еритроцитів, як це показано на рис. 27-22. Інші реакції аглютинації, які простежуються в разі невідповідності плазми й еритроцитів, наведені в табл. 27-8. Групи крові визначають шляхом змішування на скляній пластинці еритроцитів людини з антиси-роваткою, яка містить різноманітні аглютиніни, та спостережень за тим, чи відбулась аглютинація.

                                                                                                                                                                  

Трансфузійні реакції

Небезпечні гемолітичні трансфузійні реакції виникають унаслідок переливання людині несумісної крові, тобто проти еритроцитів якої у людини є аглютиніни. Плазма, яку переливають, зазвичай настільки розводиться в організмі хворого, що зрідка спричинює аглютинацію, навіть за високого титру аглютинінів проти еритроцитів реципієнта. Однак якщо плазма реципієнта містить аглютитіни проти еритроцитів донора, то виникає аглютинація і гемоліз еритроцитів. Вільний гемоглобін виходить у плазму. Вираженість проявів трансфузійної реакції може коливатися від безсимптомного незначного підвищення рівня білірубіну в плазмі до сильної жовтяниці й ураження нир-

Таблиця 27-8. Загальна характеристика системи АВО

Група

крові

Аглютиніни в плазмі

Поширення у США, %

Плазма аглютинує еритроцити типу

О

Анти-А, анти-В

45

А, В, АВ

А

Анти-В

41

В, АВ

В

Анти-А

10

А, АВ

АВ

Немає

4

Немає

A-клітини в В-клітини в

А-плазмі А-плазмі

Рис. 27-22. Аглютинація еритроцитів у несумісній плазмі.

кових канальців (спричиненого речовинами, які виділяються з гемолізованих еритроцитів) з анурією і смертю.

Несумісність груп крові в системі АВО коротко схарактеризовано в табл. 27-8. Люди з групою крові АВ — це універсальні реципієнти; оскільки в них немає циркулю-вальних аглютинінів, то їм можна переливати кров будь-якої групи без ризику розвитку трансфузійної реакції внаслідок несумісності АВО. Люди з групою крові О — це універсальні донори; оскільки вони не мають антигенів А і В, то кров цієї групи можна переливати будь-кому без загрози розвитку трансфузійної реакції в системі АВО. Однак переливати кров без попередньої перевірки на несумісність можна лише в надзвичайних випадках, тому що є можливість трансфузійних реакцій і сенсибілізації унаслідок несумісності систем, відмінних від системи АВО. Під час перевірки на несумісність на скляній пластинці змішують еритроцити донора з плазмою реципієнта і спостерігають, чи розвивається аглютинація. Доцільно також перевіряти дію плазми донора на еритроцити реципієнта, незважаючи на те, що ця дія зрідка приводить до небезпечних наслідків.

Сьогодні поширена процедура заготовляння власної крові хворого перед операцією і потім, у випадку потреби, її подальша інфузія протягом операції (автологічна трансфузія). Якщо одночасно вводити препарати заліза, то за три тижні можна заготувати 1000-1500 мл крові. Популярність цього методу можна пояснити передусім небезпекою інфікування СНІДом у разі гетерологічної трансфузії, однак звичайно, іншою перевагою цього методу є уникнення ризику трансфузійних реакцій.

                                                                                                                                                                  

Успадковування антигенів А і В

Антигени А і В успадковують як менделівські алеломорфи, у цьому разі А і В — це домінанти. Наприклад, людина з групою крові В могла успадкувати антиген В від кожного з батьків, або антиген В від одного з батьків і антиген О від іншого. Отже, особа з фенотипом В може мати генотип ВВ (гомозиготна) або ВО (гетерозиготна).

Якщо відомі групи крові батьків, то можна передбачити генотипи їхніх дітей. Батьки з групою крові В (обидва) можуть мати дітей з генотипом ВВ (антиген В від кожного з батьків), ВО (антиген В від одного з батьків, О від іншого гетерозиготного батька) або ОО (антиген О від кожного з батьків, які є гетерозиготними). Якщо відомі групи крові матері і дитини, то можна з’ясувати, що чоловік не є бать

ком дитини, визначивши його групу крові. Однак довести, що чоловік є батьком, неможливо. Точність результатів значно поліпшена в разі визначення антигенів, відмінних від аглютиногенів АВО. Із застосуванням методу ДНК-фін-ґерпринту (див. Розділ 1) вірогідність визначення батьківства наближається до 100%.

                                                                                                                                                                  

Інші аглютиногени

Крім системи антигенів АВО, є такі системи, як Rh, MNSs, Лютеран, Келл, Кідд та багато інших. Відомо понад 500 мільярдів можливих фенотипів груп крові. Оскільки, без сумніву, є ще не виявлені антигени, то підраховано, що кількість фенотипів насправді повинна сягати трильйонів.

Кількість груп крові у тварин настільки ж велика, як і в людей. Досить цікаве питання: чому в процесі еволюції розвинувся та зберігся такий поліморфізм? Частота розвитку деяких захворювань більша у людей з певною групою крові, однак ця відмінність не дуже значна. Один антиген, антиген Даффі, є рецептором хемокіну. Багато інших уважають клітинновпізнавальними молекулами, однак значення впізнавального коду такої складності поки остаточно не вивчене.

                                                                                                                                                                  

Rh-фактор

Дуже важливе значення в клініці, крім антигенів системи АВО, має Rh-система антигенів. Фактор Rh (назва походить від назви макаки резус, оскільки в її крові його вперше досліджено) — це система, яка складається передусім з антигенів С, D та Е, хоча містить багато інших. На відміну від антигенів АВО, цю систему визначають лише в еритроцитах. Білок D — це основний антигенний компонент, і термін Rh-позитивний зазвичай означає, що людина має аглютиноген D. Білок D неглікозильований і функція його невідома; Rh-негативна людина не має антигену D і в разі введення їй D-позитивних клітин виробляє анти-D аглютиніни. Резус-належність унаслідок рутинних досліджень визначають за допомогою анти-D сироватки. Населення Кавказу у 85% випадків D-позитивне і в 15% D-нега-тивне; в Азії понад 99% населення D-позитивне. На відміну від антитіл системи АВО, анти-D антитіла не виробляються, якщо D-негативна людина не контактувала з D-позитивними еритроцитами під час гемотрансфузії або під час надходження крові плоду в материнський кровообіг. D-негативні люди, яким було зроблено гемотрансфузію D-позитивної крові (навіть якщо це було декілька років тому), можуть мати високий титр анти-D аглютиніну, внаслідок чого у них розвиваються трансфузійні реакції у разі повторного переливання D-позитивної крові.

                                                                                                                                                                  

Гемолітична хвороба новонароджених

Інше ускладнення, яке є наслідком Rh-несумісності, розвивається в разі виношування Rh-негативною жінкою Rh-позитивного плоду. Невелика кількість крові плоду проникає у материнський кровообіг під час пологів, і деякі жінки у післяпологовий період мають досить високий титр анти-Rh аглютинінів. Протягом наступної вагітності материнські аглютиніни проникають через плаценту в організм плоду. Крім того, упродовж вагітності можливі геморагії, унаслідок чого виникає сенсибілізація. В будь-якому випадку анти-Rh аглютиніни у разі проходження через плаценту в

РІДИНИ, ЩО ЦИРКУЛЮЮТЬ В ОРГАНІЗМІ / 495

організм Rh-позитивного плоду можуть спричиняти гемоліз і різноманітні форми гемолітичної хвороби новонароджених (еритробластоз плоду). У разі вираженого гемолізу плід може загинути в просвіті матки, або розвивається анемія, значна жовтяниця та набряк (водянка плоду). Може розвинутися також неврологічний синдром, за якого некон’югований білірубін відкладається в базальних ядрах (ядерна жовтяниця), особливо якщо пологи супроводжувалися гіпоксією плоду. У дорослих білірубін зрідка проникає в головний мозок, однак у дітей з еритро-бластозом це можливо, частково завдяки ліпшій проникності гематоенцефалічного бар’єру. Однак головною причиною є дуже високий рівень некон’югованого білірубіну внаслідок незрілості білірубін-кон’югувальної системи.

Близько 50% Rh-негативних людей сенсибілізовані (мають анти-Rh титр) унаслідок переливання Rh-позитивної крові. Оскільки сенсибілізація Rh-негативних жінок у разі виношування Rh-позитивного плоду розвивається переважно під час пологів, то перша дитина зазвичай народжується нормальною. У 17% Rh-позитивних дітей, які народжуються від Rh-негативних жінок, що раніше були вагітні один або більше разів Rh-позитивним плодом, простежується гемолітична хвороба. Розвитку сенсибілізації під час пологів можна запобігти шляхом уведення у післяпологовий період однієї дози анти-Rh антитіл у вигляді Rh-імуноглобуліну. Доведено, що така пасивна імунізація не спричинює ускладнень у матері й запобігає активному утворенню у неї антитіл. Запровадження цього методу в акушерську практику щодо Rh-негативних жінок, які народили Rh-позитивну дитину привело до зменшення частоти гемолітичної хвороби більше ніж на 90%. Крім того, сьогодні можливе визначення Rh-фактора у матеріалі, отриманому внаслідок амніоцентезу або взятому із ворсин хоріона, а подальше лікування малими дозами Rh-імунної сироватки дає змогу запобігти сенсибілізації під час вагітності.

                                                                                                                                                                  

ПЛАЗМА

Рідка частина крові — плазма — це розчин, який містить величезну кількість йонів, неорганічних та органічних молекул, що транспортуються до різних ділянок тіла або самі беруть участь у транспортуванні інших речовин. У нормі об’єм плазми становить 5% від маси тіла, тобто для чоловіка масою 70 кг — у середньому 3500 мл. У пробірці плазма зсідається, рідкий стан її в цьому разі можна зберегти, лише додавши антикоагулянт. Рідину, яка утворюється внаслідок зсідання крові і видалення утвореного згустку, називають сироваткою. За складом сироватка дуже подібна до плазми крові, однак вона не містить фібриногену та факторів зсідання II, V та VIII (табл. 27-9) і має вищий рівень серотоніну завдяки розпаду тромбоцитів у процесі зсідання. Вміст різноманітних речовин у плазмі крові в нормі описаний у відповідних розділах і коротко наведений у таблиці на внутрішній частині обкладинки цієї книги.

                                                                                                                                                                  

Білки плазми крові

Білки плазми складаються із фракцій альбумінів, глобулінів і фібриногену. Фракцію глобулінів поділяють на

Таблиця 27-9. Класифікація факторів зсідання крові

Фактор1

Назва

І

Фібриноген

II

Протромбін

III

Тромбопластин

IV

Кальцій

V

Проакцелерин, лабільний фактор, акцелератор глобулін

VII

Проконвертин, SPCA, стабільний фактор

VIII

Антигемофільний фактор (AHF2), антигемофільний фактор А, антигемофільний глобулін (AHG2)

IX

Плазмовий тромбопластиновий компонент (PTC2), фактор Крістмаса, антигемофільний фактор В

X

Фактор Стюарта-Прауера

XI

Плазмовий попередник тромбопластину (РТА2), антигемофільний фактор С

XII

Фактор Хагемана, скляний фактор

ХНІ

Фібринстабілізаційний фактор, фактор Лакі-Лоранда

HMW-K

Високомолекулярний кініноген, фактор Фітцджеральда

Рге-Ка

Прекалікреїн, фактор Флетчера

Ка

Калікреїн

PL

Фосфоліпід тромбоцитів

1 Фактор VI не є єдиною відокремленою структурою, тому його опускаємо.

2 AHF — від англ. antihemophilic factor; AHG — від англ. antihemophilic globulin; PTC — від англ. plasma thromboplastic component; PTA — від англ. plasma thromboplastin antecedent.

декілька компонентів. Згідно з однією класифікацією, виділяють 0Cj-, ос2-, (3,-, (32— та у-глобуліни і фібриноген. Молекулярні маси і загальна конфігурація декількох білків плазми показані на рис. 27-23. Звичайно, справжня структура білків значно складніша, однак цей рисунок дає змогу порівняти наближені розміри та форми цих білків між собою, а також з молекулою глюкози.

Капілярна стінка дещо непроникна для білків плазми, це зумовлює осмотичний тиск близько 25 мм рт. ст. (онкотичний тиск; див. Розділ 1) і сприяє втримуванню води в просвіті судин. Білки плазми забезпечують також 15% буферної здатності крові (див. Розділ 39) завдяки слабкій йонізації СООН- та NH^-груп. За нормального значення pH плазми (7,40) білки перебувають в аніонній формі (див. Розділ 1) і становлять значну частину аніонного компонента плазми. Такі білки плазми, як антитіла, а також ті, що беруть участь у зсіданні крові, виконують специфічні функції. Деякі білки беруть участь у транспортуванні гормонів щитоподібних, надниркових і статевих залоз та деяких інших гормонів. Зв’язування гормонів з білками запобігає їхній швидкій фільтрації у клубочках нирок і створює певний запас гормонів. Крім того, альбумін слугує носієм для металів, йонів, жирних кислот, амінокислот, білірубіну, ензимів та ліків.

                                                                                                                                                                  

Походження білків плазми

Плазмоцити виробляють циркулювальні антитіла, які належать до білків фракції у-глобулінів (див. вище). Біль-

Шкала

                                                                                                                                                                  

ГЕМОСТАЗ

-1

10 нм Na+ СІ Глюкоза

РгГлобулін у-Глобулін

90 000 156 000

Фібриноген 340 000

Рис. 27-23. Відносні розміри і молекулярні маси деяких білків та інших речовин плазми (модифіковано та відтворено з Murray RK et al: Harper’s Biochemistry, 25th ed. McGraw-Hill, 2000).

шість інших білків плазми синтезується у печінці. Ці білки і їхні головні функції наведені в табл. 27-10.

Отримані дані щодо обміну альбуміну свідчать про важливу роль синтезу в забезпеченні нормального рівня альбуміну. У здорової дорослої людини рівень альбуміну у плазмі становить 3,5-5,0 г/дл, загальний пул альбуміну-4,0-5,0 г/кг маси тіла; 38-45% альбуміну міститься в просвіті судин, решта — переважно у шкірі. Близько 6-10% загального пулу альбуміну руйнується протягом доби, мета-болізований альбумін заміщується заново синтезованим (200-400 мг/кг/добу). Очевидно, за допомогою везикулярного транспортування альбумін проходить через стінку капілярів у позасудинний простір (див. Розділ 1). Синтез альбуміну чітко регульований. Він послаблюється під час голодування і посилюється у разі нефрозу, який супроводжується значною втратою альбуміну.

                                                                                                                                                                  

Гіпопротеїнемія

У випадку голодування нормальний рівень білків плазми підтримується доти, доки не виснажаться запаси білків в організмі. Однак у разі тривалого голодування, а також синдрому мальабсорбції внаслідок захворювань кишки (наприклад, спру) рівень білків плазми крові знижується (гіпопротеїнемія). Крім того, рівень білків у плазмі знижується теж під час захворювань печінки (внаслідок порушення синтезу білків у печінці) й у випадку нефрозу (оскільки велика кількість альбуміну виходить із сечею). Унаслідок зниження онкотичного тиску розвиваються набряки (див. Розділ 30).

Деколи простежується вроджений дефіцит тої чи іншої фракції білків плазми. Прикладом цього є вроджена форма афібриногенемії, яка супроводжується порушенням зсідання крові.

Гемостаз — це процес утворення згустків в ушкоджених судинах, спрямований на запобігання крововтраті і забезпечення рідкого стану крові в просвіті кровоносних судин. Баланс між коагуляцією та антикоагуляцією відновлюється за допомогою складних взаємопов’язаних системних механізмів. Крім того, на цей баланс впливають локальні фактори у різноманітних органах.

                                                                                                                                                                  

Відповідь на ушкодження

Ушкодження невеликих кровоносних судин спричинює серію подій (рис. 27-24), які призводять до утворення згустку (гемостаз). Унаслідок цього ушкоджена судина закупорюється, що дає змогу запобігти подальшій крововтраті. Початковою подією є звуження судини й утворення тимчасового гемостатичного тромбу з тромбоцитів (тромбоцитарного тромбу) внаслідок зв’язування тромбоцитів з колагеном і їхньої агрегації. Далі відбувається перетворення тромбоцитарного тромбу на справжній тромб.

Звуження ушкоджених артеріол або малих артерій може бути настільки вираженим, що призводить до їхньої облітерації. Звуження судин відбувається внаслідок виділення серотоніну й інших вазоконстрикторних речовин з тромбоцитів, які прилипають до стінки ушкоджених судин. Стверджують, що в разі поперечного перерізання артерій навіть такого калібру, як променеві, відбувається звуження, що може припинити кровотечу. Однак це не означає, що можна не поспішати з накладанням лігатури на ушкоджену судину. Крім того, у випадку поздовжнього або безладного ушкодження артерій вазоконстрикція не забезпечує їхньої оклюзії, і кровотеча триває.

Ушкодження судинної стінки

Звуження

Реакція

тромбоцитів

Аїреїація

тромбоцитів

/

Тимчасовий

гемостатичний

тромб

Тканинний

тромбопластин

Активування

коагуляції

і

Тромбін

Справжній

тромб

Пригнічувальні

процеси

Рис. 27-24. Реакції, які беруть участь у гемостазі. Штрихова стрілка означає пригнічення (модифіковано та відтворено за дозволом з Deykin D: Thrombogenesis, N Engl J Med 1967;267: 622).

РІДИНИ, ЩО ЦИРКУЛЮЮТЬ В ОРГАНІЗМІ / 497

Таблиця 27-10. Деякі білки, що їх синтезує печінка: фізіологічні функції та властивості1

Назва

Головна функція

Особливості зв’язування

Концентрація у сироватці або плазмі

Альбумін

Зв’язування і транспортування речовин; осмотичне регулювання

Гормони, амінокислоти, стероїди, вітаміни, жирні кислоти

4500-5000 мг/дл

Орозомукоїд

Не вивчена; можливо, бере участь у запаленні

Сліди; підвищується в разі запалення

агАнтипротеаза

Інгібітор трипсину та інших протеаз

Протеази сироватки і тканинних секретів

1,3-1,4 мг/дл

а-Фетопротеїн

Осмотичне регулювання; зв’язувальний та транспортувальний білок2

Гормони, амінокислоти

У нормі міститься у крові плоду

а2-Макроглобулін

Інгібітор ендопротеаз сироватки

Протеази

150-420 мг/дл

Антитромбін III

Інгібітор протеаз внутрішньої системи гемокоа гуля ції

1:1 зв’язування протеав

17-30 мг/дл

Церулоплазмін

Транспортування міді

Шість атомів міді/моль

15-60 мг/дл

С-реактивний білок

Не вивчена; бере участь у запаленні

Комплемент C1q

<1 мг/дл; підвищується в разі запалення

Фібриноген

Попередник фібрину у гемостазі

200-450 мг/дл

Гаптоглобін

Зв’язування, транспортування вільного гемоглобіну

1:1 зв’язування гемоглобіну

40-180 мг/дл

Гемопексин

Зв’язує порфірини, зокрема гем, для його повторного використання

1:1 з гемом

50-100 мг/дл

Трансферин

Транспортування заліза

Два атоми заліза/моль

3,0-6,5 мг/дл

Апол і по протеїн В

Складання частинок ліпопротеїнів

Транспортер ліпідів

Ангіотензиноген

Попередник пресорного пептиду ангіотензину II

Білки, фактори зсідання II, VII, IX, X

Зсідання крові

20 мг/дл

Антитромбін С, білок С

Пригнічення зсідання крові

Інсуліноподібний фактор росту І

Трансмітер анаболічних ефектів гормону росту

ІФР-І рецептор

Глобулін, що зв’язує стероїдні гормони

Білок, що переносить стероїди у крові

Стероїдні гормони

3,3 мг/дл

Тироксинозв’язу-вальний глобулін

Білок, що переносить тиреоїдний гормон у крові

Тиреоїдні гормони

1,5 мг/дл

Транстиретин (тиреоїдозв’язу-вальний пре-альбумін)

Білок, що преносить тиреоїдний гормон у крові

Тиреоїдні гормони

25 мг/дл

1 Відтворено за дозволом з McPhee SJ et al: Pathophysiology of Disease, 3rd ed. McGraw-Hill, 2000.

2 Функція а-фетопротеїну остаточно не вивчена, однак завдяки структурній подібності до альбуміну йому приписують ці функції.

                                                                                                                                                                  

Коагуляційний механізм

Тимчасова гемостатична пробка за допомогою фібрину перетворюється на справжній тромб. Коагуляційний механізм, який забезпечує утворення фібрину, передбачає каскад реакцій, у процесі яких відбувається активування ензимів, що, відповідно, активують інші ензими. В минулому систему ускладнювала розбіжність у номенклатурі, однак прийняття номенклатури з нумерацією більшості факторів зсідання крові (див. табл. 27-9) дало змогу цього уникнути.

Фундаментальною реакцією в процесі зсідання крові є перетворення розчинного білка плазми крові фібриногену

в нерозчинний фібрин (рис. 27-25). Реакція полягає у відщепленні двох пар поліпептидів від кожної молекули фібриногену. Унаслідок цього залишається частина — фібрин-мономер — яка потім полімеризується з іншими молеку-лами-мономерами з утворенням фібрину. Спочатку фібрин є сіткою переплетених ниток. Далі з утворенням ковалентних поперечних зв’язків він перетворюється на щільний агрегат (стабілізація). Цю реакцію каталізує активований фактор XIII, і вона потребує наявності Са2+.

Перетворення фібриногену на фібрин каталізоване тромбіном. Тромбін належить до серинових протеаз і утво-

ВНУТРІШНЯ СИСТЕМА

ВММ кініноген Калікреїн

XII-► ХІІа

ВММ кініноген

XI

ХІа

ЗОВНІШНЯ

СИСТЕМА

ТПЛ

IX

ІХа

VIIА ^

ІТФ — VII

Проторомбін —

* Тромбін

Рис. 27-25. Механізм зсідання крові; а — активна форма фактора зсідання; ВММ — висока молекулярна маса; ФЛ — фос-фоліпід тромбоцитів; ТПЛ — тканинний тромбопластин; ІТФ -інгібітор фактора тканинного шляху.

тромбоцитів (ТР) та Са. Зовнішня (тканинна) система починає працювати у випадку виділення тканинного тромбопластину, суміші білка і фосфоліпіду, яка активує фактор VII. Тканинний тромбопластин і фактор VII спричинюють активування факторів IX і X. За наявності ТР, Са2~ та фактора V активний фактор X каталізує перетворення протромбіну в тромбін. Зовнішній шлях пригнічує інгібітор шляху тканинного фактора, який утворює четвертинну структуру з ТПЛ, фактором Vila і фактором Ха.

                                                                                                                                                                  

Антикоагуляційні механізми

Здатності крові до тромбоутворення протидіють in vivo реакції, спрямовані на запобігання утворенню тромбів у просвіті судин і розпад утворених тромбів. Ці реакції передбачають взаємодію між тромбоксаном А2, який посилює агрегацію тромбоцитів, і простацикліном, який пригнічує агрегацію. Така взаємодія сприяє утворенню тромбів у разі ушкодження кровоносної судини, однак забезпечує збереження цілісності ендотеліального шару (див. Розділ 31).

Антитромбін III — це інгібітор протеаз, що циркулює в крові, який зв’язується із сериновими протеазами системи коагуляції і блокує їхню активність як факторів зсідання. Зв’язування полегшене за наявності гепарину, природного антикоагулянт, який є сумішшю сульфатованих полісахаридів із молекулярною масою 15 000-18 000. До факторів зсідання, активність яких послаблюється, належать активні форми факторів IX, X, XI та XII.

Важливу роль у попередженні поширення тромбів у кровоносних судинах відіграє також ендотелій. Усі ендоте-ліальні клітини, за винятком судин мікроциркуляторного русла головного мозку, виробляють тромбомодулін -тромбінозв’язувальний білок — і експресують його на своїй поверхні. У крові, що циркулює, тромбін відіграє роль

рюється із попередника, що циркулює в крові, — протромбіну — під дією активованого фактора X. Він спричинює й інші ефекти, зокрема активування тромбоцитів, ендотелі-альних клітин і лейкоцитів, діючи принаймні на один рецептор, зв’язаний з G-білком.

Активування фактора X може відбуватися внаслідок реакцій двох систем — внутрішньої і зовнішньої (див. рис.

27-25). Початкова реакція внутрішньої (кров’яної) системи полягає у перетворенні неактивного фактора XII на активний фактор XII (ХІІа). Це активування каталізоване високомолекулярним кініногеном і калікреїном (див. Розділ 31), в умовах in vitro ініціюється внаслідок контакту крові з електронегативно зарядженими поверхнями, такими як скло та колагенові волокна. Активування за умов in vivo простежується завдяки контакту крові з колагеновими волокнами, що лежать під ендотелієм кровоносних судин. Далі активний фактор XII спричинює активування фактора XI, активний фактор XI — фактора IX. Активний фактор IX утворює комплекс з активним фактором VIII, активований у разі відокремлення від фактора Віллебранда. Комплекс факторів ІХа і Villa активує фактор X. Для повного активування фактора X необхідні фосфоліпіди агрегованих

Ендотеліальна клітина

Тромбомодулін

Тромбін

Білок С

Villa —

Активний білок С (АБС) + Білок S

— Неактивний Villa

Активний Va

Інактивує інгібітор активатора плазміногена тканинного типу (t-PA)

Плазміноген

Плазмін

Тромбін t-PA, u-PA

Лізис фібрину

Рис. 27-26. Фібринолітична система та її регулювання за допомогою білка С.

РІДИНИ, ЩО ЦИРКУЛЮЮТЬ В ОРГАНІЗМІ / 499

прокоагулянта, який активує фактори V і VIII. Однак у разі зв’язування з тромбомодуліном він стає антикоагулянтом, оскільки комплекс тромбомодулін-тромбін активує білок С (рис. 27-26). Активований білок С (АБС) разом із кофактором білком S інактивує фактори V і VIII, а також пригнічує активність інгібітора активатора тканинного плазміногена, посилюючи утворення плазміну.

Плазмін (фібринолізин) — це активний компонент системи плазміногену (фібринолітичної) (див. рис. 27-26). Цей ензим спричинює лізис фібрину і фібриногену з утворенням продуктів розпаду фібриногену (ПРФ), які пригнічують тромбін. Плазмін формується з неактивного попередника (плазміногену) під дією тромбіну і активатора плазміногену тканинного типу (t-PA — від англ. tissue-type plasminogen activator). Його активує також активатор плазміногену урокіназного типу (и-РА — від англ. urokinase-type plasminogen activator). У випадку нокауту гена t-PA або гена и-РА у мишей відкладається невелика кількість фібрину і сповільнюється лізис згустку. У разі нокауту обох генів простежується масивне відкладання фібрину. Сповільнюється загоєння ран (див. Розділ 33). Характерні також порушення росту та фертильності, оскільки система плазміногену не тільки розщеплює згусток крові, а також впливає на рух клітин і овуляцію.

Людський плазміноген складається з 560-амінокислот-ного важкого ланцюга і 241-амінокислотного легкого ланцюга. Важкий ланцюг з глутаматом на амінозакінченні формує п’ять петель, кожну з яких утримують три дисуль-фідні зв’язки (рис. 27-27). Ці петлі називають крінглі, тому що вони нагадують данське печиво з відповідною назвою. Крінглі — це місця зв’язування лізину, за допомогою яких молекула прикріплена до фібрину та інших факторів зсідання, вони характерні також для протромбіну. Процес перетворення плазміногену на плазмін полягає у тому, що t-PA гідролізує зв’язок між Arg 560 та Val 561.

Рис. 27-27. Будова плазміногену людини. Зверніть увагу на Glu на амінозакінченні та Asn на карбоксильному закінченні, а також на п’ять петлевих структур (крінглі). Під впливом t-РА відбувається гідроліз у місці, позначеному стрілкою. В результаті легкий ланцюг із карбоксилзакінченням відокремлюється від важкого ланцюга з амінозакінченням, дисульфідні зв’язки в цьому разі є інтактними. Все це призводить до активування молекули (модифіковано та відтворено за дозволом з Bachman F, in: Thrombosis and Hemostasis. Verstraete M et al [editors]. Leuven University Press, 1987).

Рецептори плазміногену локалізовані на поверхні різноманітних клітин і особливо численні на ендотеліальних клітинах. У разі зв’язування плазміногену зі специфічними рецепторами відбувається його активування. Отже, для інтактної стінки кровоносних судин характерний механізм, який протидіє тромбоутворенню.

Сьогодні людський t-PA отримують за допомогою технології рекомбінантних ДНК і використовують у клінічній практиці (як лікарський засіб альтеплазу). У випадку застосування в перші години у хворих з інфарктом міокарда препарат спричинює лізис тромбу в коронарних артеріях. До фібринолітичних засобів, які використовують на ранніх етапах лікування інфаркту міокарда, належать також бактеріальний ензим стрептокіназа (див. Розділ 32).

Є група гомологічних білків — анексинів, — які впливають на процеси коагуляції та фібринолізу. Описано понад 20 анексинів, зокрема 10 із них — у ссавців. Один із них, анексин II, утворює на ендотеліальних клітинах “платформу”, на якій відбувається взаємодія компонентів фібринолітичної системи і фібриноліз. Анексин V утворює оболонку навколо фосфоліпідів, що беруть участь у коагуляції, спричинюючи антитромботичний ефект. Однак детально фізіологічна роль різноманітних анексинів не вивчена.

                                                                                                                                                                  

Анти коа гуля нти

Як зазначено вище, гепарин — це природний антикоагулянт, який посилює ефекти антитромбіну III. Він відіграє також роль кофактора ліпопротеїнліпази (див. Розділ 17). Білок протамін, який має виражені основні властивості, незворотно зв’язується з гепарином, його використовують у клініці для нейтралізації гепарину. Шляхом деполімеризації нефракціонованого гепарину отримують фрагменти гепарину з низькою молекулярною масою (в середньому 5000). Сьогодні гепарини низької молекулярної маси щораз ширше застосовують у клінічній практиці, оскільки вони мають довший період півжиття і більшу передбачуваність ефектів.

За умов in vivo концентрація Са2+низька настільки, щоб це відобразилось на процесі гемокоагуляції, є смертельною. Однак в умовах in vitro запобігти зсіданню крові можна, додавши оксалати, які утворюють з Са2+нерозчинні солі, або хелатоутворювальні сполуки, які зв’язують Са2+. До ефективних антикоагулянтів належать також похідні кумарину, такі як дикумарол та варфарин. Вони блокують ефекти вітаміну К. Вітамін К відіграє роль кофактора для ензиму, що каталізує перетворення залишків глутамінової кислоти на залишки у-карбоксиглутамінової кислоти. Шість білків з тих, що беруть участь у гемокоагуляції, перед надходженням у кровообіг підлягають реакції перетворення залишків глутамінової кислоти на залишки у-карбоксиглутамінової кислоти, отже, шість білків є вітамін-К-залеж-ними. До них належать фактори II (протромбін), VII, IX і X, білки С та S (див. вище).

                                                                                                                                                                  

Порушення гемостазу

Порушення тромбоутворення можуть бути спричинені змінами тромбоцитів (див. вище), однак геморагічні розлади виникають унаслідок селективного дефіциту більшості факторів зсідання (табл. 27-11). Досить поширеною є гемофілія А, зумовлена дефіцитом фактора VIII. За цього

Таблиця 27-11. Приклади захворювань, зумовлених дефіцитом факторів зсідання крові

Дефіцит

фактора

Клінічний синдром

Причина

1

Афібриногенемія

Під час вагітності з передчасним відшаруванням плаценти; також вроджена (зрідка)

II

Гіпопротромбінемія (схильність до геморагій у разі захворювань печінки)

Пригнічення синтезу в печінці, здебільшого внаслідок дефіциту вітаміну К

V

Парагемофілія

Вроджена

VII

Гіпоконвертинемія

Вроджена

VIII

Гемофілія А (класична гемофілія)

Вроджений дефект, зумовлений різноманітними змінами гена на хромосомі X, що кодує фактор VIII; спадкова хвороба, пов’язана зі статтю

IX

Гемофілія В (хвороба Крістмаса)

Вроджена

X

Дефіцит фактора Стюарта-Прауера

Вроджений

XI

Дефіцит РТА

Вроджений

XII

Дефект Хагемана

Вроджений

захворювання позитивний результат дає застосування препаратів фактора VIII, які виготовляють з плазми. Однак у багатьох випадках уведення таких препаратів призвело до інфікування хворих ВІЛ. Сьогодні є високоочищені препарати, зокрема фактор VIII, отриманий за допомогою технології рекомбінантних ДНК. Крім того, що фактор Віл-лебранда сприяє прилипанню тромбоцитів (див. вище), він ще утворює комплекс з фактором VIII і регулює його рівень у плазмі. Вроджений дефіцит фактора Віллебранда призводить до розвитку кровотеч (хвороба Віллебранда).

Всмоктування вітаміну К, так само як і інших жиророзчинних вітамінів, пригнічене в разі механічної жовтяниці внаслідок відсутності жовчі у кишці і подальшого порушення всмоктування жирів (див. Розділ 26). У результаті виникає дефіцит факторів зсідання, який може призводити до кровотеч.

Утворення тромбів у просвіті кровоносних судин називають тромбозом (на відміну від екстраваскулярного тромбоутворення, яке відбувається в нормі). Тромбози — це серйозна медична проблема. Особливо часто тромбози виникають у разі сповільнення плину крові, наприклад, у венах нижніх кінцівок після операцій або пологів. Це пояснюють тим, що внаслідок сповільнення плину крові активовані фактори зсідання не вимиваються, а нагромаджуються. Тромбоз виникає також у вінцевих і мозкових артеріях у ділянках атеросклеротичних бляшок в інтимі і місцях ураження ендокарда. Тромби часто спричиняють порушення

Таблиця 27-12. Приблизний вміст білків у лімфі людини1

Джерело лімфи

Вміст білків, г/дл

Судинне сплетення

0

Війкове тіло

0

Скелетні м’язи

2

Шкіра

2

Легені

4

Шлунково-кишковий тракт

4,1

Серце

4,4

Печінка

6,2

1 Дані від JN Diana

надходження артеріальної крові до органів, у яких вони утворилися. Частинки тромбів (емболи) можуть відриватися від місць утворення, надходити з плином крові у віддалені ділянки і спричиняти ураження органів. Наприклад, тромби з вен нижніх кінцівок можуть закупорювати легеневу артерію або її гілки (емболія легеневої артерії), частинки тромбів з лівого шлуночка в разі інфаркту міокарда (пристінковий тромбоз) можуть зумовити емболію судин мозку або нижніх кінцівок.

Вроджена відсутність білка С призводить до ^контрольованої внутрішньосудинної гемокоагуляції і зазвичай смерті в дитинстві. Якщо своєчасно визначено діагноз і призначено лікування препаратами крові з високим вмістом білка С, то порушення гемокоагуляції зникають. Іншою досить поширеною причиною тромбозу є резистентність до АБС. Вона виникає внаслідок точкової мутації гена фактора V, що запобігає інактивації фактора АБС. Описані також мутації, пов’язані з білком S та антитромбіном III, які призводять до тромбозу, однак вони трапляються рідше.

Дисеміноване внутрішньосудипне зсідання належить до важких ускладнень септицемії — масивного ушкодження тканин та інших захворювань, за яких у кровоносних судинах накопичується фібрин, і виникає тромбоз багатьох судин малого та середнього калібру. Надмірне використання тромбоцитів та факторів зсідання спричинює водночас розвиток кровотечі. Вважають, що головною причиною цього синдрому є посилене утворення тромбіну, зумовлене підвищеною активністю ТПЛ без адекватної активності системи інгібіторів тканинних факторів.

                                                                                                                                                                  

ЛІМФА

Лімфа — це тканинна рідина, що надходить у лімфатичні судини. Через грудну та праву лімфатичну протоки вона потрапляє у венозну кров. Лімфа містить фактори зсідання і здатна до утворення згустків за умов in vitro. Вона містить також білки, які проходять через стінку-капілярів і повертаються в кров із лімфою. Вміст білків у лімфі загалом менший, ніж у плазмі, де становить близько 7 г/дл, і суттєво коливається залежно від ділянки, в якій утворюється лімфа (табл. 27-12). Водонерозчинні жири всмоктуються у кишці і потрапляють у лімфатичні судини. Внаслідок високого вмісту жирів після приймання їжі лімфа у грудній протоці має вигляд молока (див. Розділ 25). Лімфоцити потрапляють у кровообіг головно з лімфатичних судин; у грудній протоці виявляють велику кількість лімфоцитів.

Вільям Ф. Ґанонґ. Фізіологія людини