ГІПОТАЛАМУС

                                                                                                                                                                  

АНАТОМІЧНЕ УТОЧНЕННЯ

Гіпоталамус (рис. 14-2) є частиною передньої ділянки проміжного мозку, яка розміщена спереду міжніжкових ядер нижче гіпоталамічної борозни. Він містить низку ядер і ядерних зон.

                                                                                                                                                                  

Зв’язок з гіпофізом

Між гіпоталамусом і задньою часткою гіпофіза є нервові зв’язки, а між гіпоталамусом і передньою часткою гіпофіза-також судинні. Ембріологічно задня частка гіпофіза розвивається з випинання дна третього шлуночка. Вона утворена переважно кінцевими відділами аксонів, що проходять від тіл клітин надзорового і пришлуночкового ядер (рис. 14-3) по гіпоталамо-гіпофізарному шляху. Переважна більшість надзорових волокон закінчується в задній частці гіпофіза, а частина пришлуночкових — у серединному підвищенні. Передня частка і проміжна частина гіпофіза розвиваються в ембріональному періоді з кишені Ратке — випинанні в ділянці склепіння горла (див. рис. 22-1). Симпатичні нервові волокна проникають у передню частку через її капсулу, а парасимпатичні відгалужуються від кам’янистих нервів, проте частина нервових волокон переходить і через гіпоталамус. Гіпофізарні портальні судини забезпечують прямий судинний зв’язок між гіпоталамусом і передньою часткою гіпофіза. Артеріальні гілки, що відходять з внутрішньої сонної артерії і судин кола Віллізія, утворюють на вентральній поверхні гіпоталамуса (див. рис. 14-2) “вікончасту” сітку капілярів — первинне сплетення. Петлі капілярів проникають також у серединне підвищення. Капіляри переходять у судини гіпофізарної портальної системи, по яких кров через гіпофізарну ніжку тече до капілярів передньої частки. Ця система починається і закінчується капілярами, її кров не проходить через серце і, отже, є справжньою портальною системою. У птахів і деяких ссавців, у тім числі в людини, нема іншого шляху артеріального кровопостачання передньої частки, окрім капсулярних судин і анастомозів з капілярами задньої частки.

В інших ссавців частина крові надходить до передньої частки окремою сіткою передніх гіпофізарних артерій, проте більшість все-таки тече по портальних судинах. Серединне підвищення переважно зачислюють до вентральної ділянки гіпоталамуса, з якої і відходять портальні судини. Ця ділянка є “позагематоенцефалічним бар’єром” (див. Розділ 32).

                                                                                                                                                                  

Аферентні й еферентні зв’язки гіпоталамуса

Головні аферентні й еферентні нервові шляхи до гіпоталамуса і в зворотному напрямі утворені переважно без-

Заднє гіпоталамічне поле

Пришлуночкове ядро Переднє гіпоталамічне поле Передзорове поле

Надзорове ядро Надперехрестове ядро

Дугоподібне ядро Зоровий перехрест Серединне підвищення Верхня гіпофізарна артерія

Гіпофізарна портальна судина

Заднє гіпоталамічне ядро Дорсомедіальне ядро Вентромедіальне ядро Перед сосочкове ядро

Медіальне сосочкове ядро Латеральне сосочкове ядро

Сосочкове тіло

Передня частка

Задня частка

Рис. 14-2. Гіпоталамус людини зі схематичним зображенням гіпофізарних портальних судин.

мієліновими волокнами. Є багато зв’язків між гіпоталамусом і лімбічною системою, важливі зв’язки сполучають гіпоталамус з ядрами покришки середнього і заднього мозку.

Нейрони, що виділяють норадреналін і тіла яких містяться в задньому мозку, закінчуються в багатьох різних ділянках гіпоталамуса (див. рис. 15-6); нейрони пришлу-ночкового ядра, що, ймовірно, виділяють окситоцин і вазопресин, відповідно, доходять до заднього і спинного мозку, а нейрони, що виділяють адреналін і тіла яких містяться в задньому мозку, закінчуються у вентральній ділянці гіпоталамуса.

Крім того, є внутрішньогіпоталамічна система нейронів, що виділяють дофамін і тіла яких містяться в дугоподібному ядрі, а відростки закінчуються на (або ж біля) капілярах, які формують портальні судини серединного підвищення. Відростки нейронів, що виділяють серотонін, переходять до гіпоталамуса від сітчастих ядер шва мосту.

                                                                                                                                                                  

ФУНКЦІЇ ГІПОТАЛАМУСА

Головні функції гіпоталамуса перелічені в табл. 14-1. Окремі з них фактично забезпечують чітко визначені вісцеральні рефлекси, а інші зумовлюють складні поведінкові й емоційні реакції, проте всі вони становлять конкретні реакції на певні подразники. Це треба мати на увазі, розглядаючи функції гіпоталамуса.

                                                                                                                                                                  

ВІДНОШЕННЯ ДО ЗАБЕЗПЕЧЕННЯ ВІСЦЕРАЛЬНИХ ФУНКЦІЙ

Багато років тому Шеррінґгон назвав гіпоталамус головним вузлом автономної системи. Подразнення ділянок гіпоталамуса справді зумовлює окремі вісцеральні реакції, проте багато фактів наводить на думку, що гіпоталамус не є центром регулювання самих по собі вісцеральних функцій. Швидше за все автономні реакції, які запускає гіпоталамус, — це складові частини складніших феноменів, зокрема, гніву чи інших емоцій.

                                                                                                                                                                  

Ефекти стимулювання гіпоталамуса

Подразнення верхньо-передньої ділянки гіпоталамуса іноді спричинює скорочення мускулатури сечового міхура, що є парасимпатичною реакцією. Однак подразнення гіпоталамуса зумовлює дуже невелику кількість таких реакцій, тому маловірогідно, що в ньому є локальні парасимпатичні центри.

Подразнення певних ділянок гіпоталамуса може спричинити серцеву аритмію, що наводить на думку про таке: цей ефект зумовлений активуванням блукаючого або симпатичного нервів серця.

Подразнення різних ділянок гіпоталамуса, зокрема його латеральних частин, зумовлює дифузний симпатичний вплив і підвищення секреції з боку мозкової речовини наднирникової залози, подібно до того масивного симпатичного впливу, що спричинює в тварин стресову реакцію типу “воювати чи втікати” (див. Розділ 13).

ЦЕНТРАЛЬНЕ РЕГУЛЮВАННЯ ВІСЦЕРАЛЬНИХ ФУНКЦІЙ / 217

передньої частки гіпофіза

Рис. 14-3. Секреція гормонів гіпоталамуса. Гормони задньої частки (34) проходять у загальне русло із закінчень нейронів надзорового і пришлуночкового ядер, тоді як гіпофізотропні гормони потрапляють у гіпофізарну портальну систему із закінчень нейронів дугоподібного й інших ядер гіпоталамуса; ПЧ — передня частка; СТ — сосочкові тіла; ЗП — зоровий перехрест.

Припускають, що в гіпоталамусі є окремі ділянки регулювання секреції адреналіну і норадреналіну. Диферен-ційна секреція того чи іншого катехоламіну мозкової речовини надниркової залози справді відбувається в певних ситуаціях (див. Розділ 20), однак вибіркове зростання секреції в цьому разі невелике.

                                                                                                                                                                  

ВІДНОШЕННЯ ДО СНУ

Зона сну основи переднього мозку охоплює частини гіпоталамуса. Ці ділянки, як і фізіологічні основи сну і неспання, описані в Розділі 11.

                                                                                                                                                                  

ВІДНОШЕННЯ ДО ЦИКЛІЧНИХ ПРОЦЕСІВ

Життєві функції більшості (якщо не всіх) живих організмів підлягають ритмічним коливанням з періодом, що дорівнює приблизно 24 год, тобто такий ритм є циркад-ним (від лат. Circa — приблизно і dia — доба). У нормі ці функції синхронізовані з циклом день-ніч. У тварин (а також у людей) до регульованих належать ритми в секреції АКТГ (див. рис. 20-18), секреції мелатоніну (див. рис. 24-13), цикли спання-неспання, циклічні зміни температури тіла й особливостей поведінки лабораторних тварин. Біль

шість цих ритмів регульована надперехресними ядрами (НПЯ), що розміщені по одному з кожного боку над зоровим перехрестям (див. рис. 14-2).

Нейрони ЦНС зберігають властивості ритмової активності, навіть будучи виділеними з головного мозку і культивованими in vitro. Крім того, після трансплантації тканини ЦНС тваринам зі зруйнованим ЦНС у них відновлюються циркадні ритми. Незрозуміло, чи цей вплив трансплантан-та відбувається гуморальним шляхом, чи за допомогою нових зв’язків, що їх налагоджують відростки нейронів трансплантанта. Ендокринні і нервові шляхи з гіпоталамуса до різних частин організму регулюють ритми, у тім числі нічне виділення мелатоніну, що нагадує функцію систематичного сигналу часу (див. Розділ 24).

Біологічні годинники в рослин, комах і ссавців дуже подібні. У ссавців клітини ЦНС містять годинник, утворений принаймні з шести білків. PER-білки продуковані і потім фосфорильовані кіназами. Фосфорильовані PER інгібують утворення власне PER, зумовлюючи регулярний циркадний ритм.

Аферентні сигнали, що забезпечують циркадні ритми за циклом день-ніч, надходять з очних яблук (якщо вирізати очні яблука, то цей вплив зникне), де є сітківко-гіпоталамічні волокна, що проходять безпосередньо із зорового перехрестя до ЦНС. Проте в мишей, у яких порушено процес утворення паличок і колбочок, такі аферентні сигнали теж надходять, а це свідчить, що у процесі беруть участь інші фоторецептори. Криптохроми — це фотопіг-ментні молекули, які забезпечують циркадні ритми в рослин і комах, у ссавців же є два гомологи цих молекул -CRY 1 та CRY 2. Імовірно, вони відіграють роль фоторецепторів, проте забезпечують лише частину годинникового механізму, тому пошуки структур, відповідальних за фото-рецепцію, тривають.

Цікаво, що яскраве світло може впливати позитивно, негативно або ж не впливати на цикл спання-неспання в людини залежно від пори дня. Упродовж дня це світло не має впливу, проте одразу після настання темряви експозиція яскравого світла відтерміновує початок сну, а перед світанком зумовлює прискорення початку наступного періоду сну. Ін’єкції мелатоніну спричинюють подібний ефект. В експериментальних тварин експозиція світла активує гени негайного реагування (див. Розділ 1) нейронів над-перехресних ядер, проте лише в години циркадного циклу, упродовж яких світло здатне впливати. Стимулювання протягом дня неефективне. ЦНС піддається також значному серотонінергічному впливові з боку ядер шва. Однак досі не відомо, як ці ядра впливають на регулювання ритмів.

                                                                                                                                                                  

ГОЛОД

                                                                                                                                                                  

Споживання їжі і насичення

Маса тіла залежить від балансу між надходженням калорійних речовин і витратою енергії. Обидва ці процеси регульовані щоденно і довготерміново.

Надходження поживних речовин регульоване не тільки процесом приймання їжі, а й механізмами, що, як звичайно, стабілізують масу тіла. Це відбувається так. Якщо тварину

Таблиця 14-1. Підсумок головних регуляторних механізмів гіпоталамуса

Функція

Аферентні імпульси

Інтегральні ділянки

Терморегулювання

Температурні рецептори шкіри, глибоких тканин, спинного мозку, гіпоталамуса й інших частин головного мозку

Передня ділянка гіпоталамуса відповідає за тепло. Задня ділянка гіпоталамуса відповідає за холод

Нейроендокринне регулювання:

Катехоламінів

Лімбічна ділянка, пов’язана з емоціями

Дорсальна і задня ділянки гіпоталамуса

Окситоцину

Рецептори дотику молочної залози, матки і геніталій

Надзорове і пришлуночкове ядра

Тиреотропного гормону (тиро-тропін, ТТГ) за допомогою ТРГ

Температурні рецептори в немовлят; можливо, інші

Пришлуночкові ядра і суміжні ділянки

Адренокортикотропного гормону (АКТГ) і p-ліпотропіну за допомогою КРГ

Лімбічна система (емоційні подразники) ретикулярна формація (“системні” подразники); клітини гіпоталамуса і передньої частки гіпофіза, чутливі до концентрації кортизолу, що циркулює в крові; надперехресні ядра (добовий ритм)

Пришлуночкові ядра

Фолікуло-стимулювального гормону (ФСГ) і лютеїнізу-вального гормону (ЛГ) за допомогою ГнРГ

Клітини гіпоталамуса чутливі до естрогенів, орган зору, рецептори дотику в шкірі та геніталіях тільки у видів з рефлекторною овуляцією

Передзорове поле, інші ділянки

Пролактину за допомогою ПІГ і ПРГ

Рецептори дотику в молочній залозі та інші невідомі рецептори

Дугоподібне ядро, інші ділянки (гіпоталамус пригнічує секрецію)

Гормону росту за допомогою соматостатину і СТГ-РГ

Невідомі рецептори

Навколошлуночкове ядро, дугоподібне ядро

Інстиктивна потреба

Спрага

Осморецептори, ймовірно, розміщені в судинному органі кінцевої пластинки; збільшення кількості ангіотензину II в субфорнікальному органі

Верхньолатеральна ділянка гіпоталамуса

Голод

Глюкостатичні клітини, чутливі щодо рівня утилізації глюкози; лептинові рецептори; рецептори інших поліпептидів

Вентромедіальне, дугоподібне і пришлуночкове ядра; латеральні ділянки гіпоталамуса

Статевий потяг

Клітини, чутливі до естрогену й андрогену, що циркулюють у крові та інші

Передньовентральні ділянки гіпоталамуса, а також в осіб чоловічої статі грушоподібна кора

Захисні реакції (страх, гнів)

Органи чуття, нова кора; шляхи невідомі

Дифузні, у лімбічній системі і гіпоталамусі

Регулювання ритмів ендокринної секреції та ритмів активності

Сітківка, через сітківко-гіпоталамічні волокна

Надперехресні ядра

примусово відгодувати до повноти і згодом дозволити їсти досхочу, то вона добровільно споживатиме їжу в менших кількостях, унаслідок чого її маса зменшиться до контрольного рівня (рис. 14-4). І навпаки, якщо тварина голодувала, а потім їй дозволили їсти досхочу, то вона споживатиме більше їжі, надолужуючи втрачену масу. Загальновідомо, що таке ж трапляється і в людей. У разі дотримання дієти зі зменшенням споживання калорійних речовин можна втратити частину маси, проте після закінчення дієти 95% осіб відновлюють попередню масу. Подібно, під час одужання після хвороби зростає рівень споживання їжі аж до відновлення попередньої маси.

Питання щодо надолужування росту в дітей розглянуто в Розділі 22, а зв’язок характеру харчування і довголіття -у Розділі 1.

Витрата енергії теж регульована. Вона зростає після приймання їжі внаслідок специфічної динамічної дії (СД Ц) поживних речовин (див. Розділ 17) і посилення впливу симпатичної нервової системи. СДД не регульована, проте зростає у випадку симпатичного впливу. Значне зниження рівня обміну речовин під час голодування дає змогу зберігати енергію протягом деякого періоду (див. Розділ 18).

Виявляється, що в регулюванні апетиту бере участь низка чинників і цей процес ше мало вивчений. Гіпоталамус, без сумніву, також бере участь у його регулюванні.

                                                                                                                                                                  

Значення гіпоталамуса

Регулювання апетиту у гіпоталамусі залежить переважно від взаємодії двох ділянок: латеральної — харчового

ЦЕНТРАЛЬНЕ РЕГУЛЮВАННЯ ВІСЦЕРАЛЬНИХ ФУНКЦІЙ/219

2

ц

о

Q.

200

100

Ш .5

о CQ

О ^

2

го» о

■s &

зі 150

і-й 100

/ ~1_

200 —

150: А

юо — —’ ч

г\

0369 0369

Час, тижні

С

0 3 6 9 12

Рис. 14-4. Вплив різного споживання їжі й ушкодження вен-тромедіальної ділянки гіпоталамуса на добровільне споживання їжі і масу тіла. А — щурі спочатку примусово відгодовані упродовж трьох-шести тижнів, а потім їм дозволено їсти досхочу. В — щурі піддані частковому голодуванню протягом трьох-шести тижнів, а потім їм дозволено їсти досхочу. С -двобічне ушкодження вентромедіальної ділянки гіпоталамуса. Упродовж трьох тижнів щурам дозволяли їсти досхочу (відтворено за згодою з Strieker EM: Hyperphadia. N Engl J Med 1978;298: 1010).

центру, що міститься в головному ядрі медіального пучка переднього мозку біля його сполучення з палідо-гіпота-ламічними волокнами; і медіальної — центру насичення, розміщеного в вентромедіальному ядрі. Подразнення харчового центру у тварин та людини супроводжується формуванням мотиваційної поведінки, що передує процесу приймання їжі, а деструкція цього центру спричинює сильну і згубну анорексію в практично здорових тварин (рис. 14-5). Подразнення ж вентромедіального ядра призводить до відмови від їжі, а ушкодження цієї ділянки зумовлює гіперфагію і, якщо їжі є вдосталь, — синдром гіпотала-мічного ожиріння (рис. 14-6). Деструкція харчового центру в щурів разом з ушкодженням центру насичення при

зводить до анорексії. Це означає, що центр насичення гальмує харчовий центр. Виявляється, що харчовий центр постійно активний, однак цю його активність періодично, після приймання їжі, гальмує активність центру насичення. Проте немає впевненості, що харчовий центр і центр насичення просто регулюють бажання поїсти. Наприклад, щурі, в яких ушкоджене вентромедіальне ядро, набирають масу до певного рівня, і кількість їжі, яку вони споживають, сягає певної межі. Після цього механізми, що зумовлюють апетит, працюють для формування мотиваційної поведінки, щоб утримувати нову, вищу за рівнем, масу тіла. За однією з теорій, запропонованих для пояснення цього феномену, все ж існує певний настановний пункт стосовно маси тіла, а не тільки механізми приймання їжі, регульовані гіпоталамусом.

З часу відкриття лептину і його рецепторів (див. нижче) відбулося стрімке накопичення інформації про гени, пептиди, а також інші нейротрансмітери і рецептори у гіпоталамусі та суміжних ділянках, що беруть участь у регулюванні апетиту.

Одним з таких важливих чинників є нейропептид Y (див. Розділ 4). Після ін’єкції в гіпоталамічну ділянку цього 36-амінокислотного поліпептиду споживання збільшується, тоді як інгібітори його синтезу призводять до протилежного результату. Нейрони, у яких є нейропептид Y, містяться в дугоподібних ядрах, а їхні аксони проходять до пришлуночкових ядер. Кількість мРНК нейропептиду Y в гіпоталамусі збільшується під час приймання їжі і зменшується в стані насичення. Нейропептид Y впливає через три відомі рецептори — Yp Y2 і Y5, пов’язані з G-білками. Активування рецептора Y5, підвищує рівень споживання їжі, однак це питання складне, оскільки активування рецептора Y2 має, очевидно, гальмівну дію. Нокаут гена нейропептиду Y помітно не впливає на кількість спожитої їжі, що свідчить про наявність також інших шляхів регулювання, проте нокаут гена нейропептиду Y ob/ob мишей з дефіцитом лептину (див. нижче) зумовлює зменшення споживання їжі і збільшення витрат енергії порівняно з контрольними мишами, у яких є інтактний ген нейропептиду Y.

ГІПЕРФАГІЯ

АНОРЕКСІЯ

Дорсомедіальне

ядро

Дорсомедіальне

ядро

Рис. 14-5. Вплив ушкодження гіпоталамуса на апетит.

Рис. 14-6. Гіпоталамічне ожиріння. Маса тварини праворуч, у якої чотири місяці тому ушкоджено вентромедіальні ядра -1080 г. Маса контрольної тварини (ліворуч) 520 г (відтворено за згодою з Stevenson JAF in: The Hypothalamus. Haymaker W, Anderson E, Nauta WJH [editors], Thomas, 1969).

Інші поліпептиди, що підвищують рівень споживання їжі, містять орексин-А і орексин-В та кодовані тим самим геном за допомогою почергового сплайсинґу. Вони діють на два рецептори. Орексини синтезуються в нейронах латеральної гіпоталамічної ділянки і теж становлять інтерес, оскільки відомо, що мутація в одному з генів орекси-нових рецепторів зумовлює нарколепсію в собак.

Ще іншим поліпептидом, що підвищує рівень споживання їжі в ссавців, є меланінконцентрувальний гормон — 19-амінокислотний поліпептид, що продукований гіпофізом риб і бере участь у регулюванні кольору їхньої шкіри (див. Розділ 22). У ссавців його мРНК виявлена лише в латеральній гіпоталамічній ділянці і невизначеній зоні.

Похідні проопіомеланокортину (ПОМК) (див. Розділ 22) знижують рівень споживання їжі. Є чотири визначені рецептори цих похідних: MC1-R (необхідний для пігментації шкіри), MC2-R (забезпечує синтез глюкокортикоїдів у наднирковій залозі), MC3-R (пов’язаний з регулюванням секреції сальних залоз) і MC4-R (опосередковує вплив на апетит). Іншим нейропептидом, що знижує рівень споживання їжі і міститься в гіпоталамусі, є кокаїн- і амфетамін-регулювальний транскрипт (CART — від англ. cocaine- and amphetanine-regulated transcript). КРГ — гормон головного мозку, що стимулює секрецію АКТГ (див. нижче), теж знижує рівень споживання їжі.

Дослідження цих та інших поліпептидів, що впливають на споживання їжі і витрати енергії, тривають, та наразі отримані дані не можна застосувати для детальної характеристики процесу регулювання апетиту.

Катехоламіни також беруть участь у регулюванні маси тіла. Миші, у яких нокаут гена дофамін-р-гідроксилази блокує синтез норадреналіну й адреналіну, мають підвищений рівень споживання їжі. Цікаво, що такі тварини не хворіють на ожиріння, оскільки в них одночасно, що не цілком зрозуміло, підвищений рівень метаболізму. Механізм дії амфе-таміну й інших подібних лікарських засобів, які засто

совують з метою зниження апетиту, полягає, очевидно, у вивільненні в ЦНС норадреналіну. Миші з нокаутом 5HT,t -рецептора повніють, що свідчить про причетність серотоніну до регулювання споживання їжі.

                                                                                                                                                                  

Механізми аферентного впливу

Запропоновано чотири головні гіпотези для пояснення процесу регулювання приймань їжі, однак вони взаємови-лучають одна одну. Згідно з ліпостатичною гіпотезою жирова тканина виділяє гуморальні фактори, кількість яких пропорційна до накопиченої жирової тканини, і таким способом відбувається вплив на гіпоталамус. Унаслідок цього знижується рівень споживання їжі і збільшується витрата енергії. За кишково-пептидною гіпотезою поживні речовини в шлунково-кишковому тракті зумовлюють вивільнення одного або більше поліпептидів, що впливають на гіпоталамус, спричинюючи зниження рівня споживання їжі. Відповідно до глюкостатичної гіпотези виникає відчуття ситності внаслідок того, що структури гіпоталамуса збільшують використання глюкози. За термостатичною гіпотезою зниження температури тіла нижче деякої межі стимулює апетит, а підвищення його пригнічує.

                                                                                                                                                                  

Лептин

Результати клонування гена ob мишей, щурів і людини спонукали зосередити увагу на ліпостатичній гіпотезі. Гомозиготні за дефективним геном ob миші (ob/ob-umm) не насичуються внаслідок приймання їжі, стають товстими і хворіють на діабет. Продукт цього гена, що його виробляють головно ліпоцити, — це циркулювальний білок, який містить 167 амінокислот, його називають лептин (з гр. leptos — тонкий, слабкий).

Інший ген — db — регулює продукування рецептора лептину. Миші лінії db/db, у яких цей ген дефектний, теж повніють, що зумовлено відсутністю в тварин лептинових рецепторів, хоча рівень циркулювального лептину в них високий. Ген лептинового рецептора регулює утворення декількох різних за конфігурацією форм рецептора. Довга форма, що міститься в гіпоталамусі, має один трансмембранний домен, а також внутрішньоклітинний, що нагадує такий самий домен декількох цитокінів, зокрема 1Л-6 (див. Розділи 1 та 27). Ця форма рецептора, особливо численна в дугоподібному ядрі, опосередковує характер впливу (центральний тип) лептину на апетит і витрати енергії. Ауротіоглюкоза, яка, як давно відомо, спричинює ожиріння в мишей, зумовлює деструкцію дугоподібного ядра.

Лептин, що циркулює, досягнувши центральної точки впливу, повинен проникнути крізь гематоенцефалічний бар’єр. Коротка форма лептинового рецептора в значній кількості міститься у мікросудинах головного мозку й, очевидно, причетна до транспортування лептину в його структури.

Лептинові рецептори є як у головному мозку, так і в різних периферійних тканинах. У гризунів зумовлене голодуванням зниження рівня плазматичного лептину супроводжується затримкою статевого дозрівання, пригніченням функції щитоподібної залози, підвищенням секреції глюкокортикоїдів. Уважають, що ці зміни є пристосувальними реакціями, які виникають у відповідь на зниження рівня лептину і спрямовані на збереження калорій. Інше цікаве

ЦЕНТРАЛЬНЕ РЕГУЛЮВАННЯ ВІСЦЕРАЛЬНИХ ФУНКЦІЙ / 221

спостереження: лептинові рецептори містяться також у бурій жировій тканині, і, що ймовірно, лептин підвищує активність незв’язаних білків (див. Розділ 17), чинячи безпосередній периферійний вплив на збільшення витрат енергії.

У людини інактивувальні мутації гена лептину спричинюють ожиріння вже в ранньому періоді життя. Рівень плазматичного лептину в жінок вищий, ніж у чоловіків, проте це не єдиний чинник наявності більшої кількості жирових відкладень у жіночому організмі. Рівень лептину високий і в повних людей. Його кількість пропорційна до процентного відношення кількості жирової тканини і маси тіла; водночас є позитивна кореляція між концентрацією лептинової мРНК у жировій тканині і кількістю цієї тканини. Тому, як уважають, принаймі в багатьох випадках, причина ожиріння в людини швидше подібна до причини цієї хвороби в db/db мишей, ніж в ob/ob; тобто внаслідок дефекту гена рецептора лептину. Звичайно, є й інші можливості, зокрема порушене транспортування лептину до головного мозку чи порушення процесів, які регулює ген. Необхідні подальші дослідження для з’ясування цього питання.

Отже, є підстави вважати, що лептин діє як частина механізму зворотного зв’язку, за допомогою якого інформація у вигляді цього гуморального фактора, сигналізує про кількість відкладень жирової тканини в організмі людини і бере участь у регулюванні споживання їжі (рис. 14-7).

                                                                                                                                                                  

Кишкові пептиди

Шлунково-кишкові гормони, зокрема ГРП, глюкагон, соматостатин і ХЦК, як уважають, можуть понижувати мотивацію до споживання їжі. Гіпотеза, за якою їжа в шлунково-кишковому тракті ініціює виділення речовин, що впливають на центри в головному мозку, зумовлюючи стан насичення, інтригує. Дія лептину, вочевидь, достатньо тривала. Отже, кишкові пептиди можуть забезпечувати короткочасне контролювання процесу приймання їжі.

Значна частина анорексигенного ефекту циркулюваль-ного ХЦК, очевидно, зумовлена збудженням вісцеральних рецепторів, оскільки цей вплив помітно зменшується після субдіафрагмальної ваготомії. Рецептори ХЦК містяться в одному з навколошлуночкових органів у задньому полі, проте роль заднього поля в регулюванні споживання їжі не з’ясована. Ін’єкція ХЦК в ділянку гіпоталамуса теж знижує рівень приймання їжі. Можливо, у процесі регулювання беруть участь як центральні, так і периферійні механізми. Периферійні — це, здебільшого, ХЦК-А-рецептори, тоді як головний мозок містить ХЦК-А- і ХЦК-В-рецеп-тори (див. Розділ 26). Специфічні антагоністи рецепторів обох типів пригнічують насичення. Проте антагоністи ХЦК-В в 100 разів активніші, ніж антагоністи ХЦК-А. Отже, центральні ХЦК-рецептори, очевидно, відіграють важливішу роль.

Поліпептид GLP-1 (7-36), що утворюється в шлунково-кишковому тракті, теж є в гіпоталамусі. Внутрішньошлу-ночкова ін’єкція GLP-1 (7-36) гальмує мотивацію приймання їжі, а цей ефект усуває антагоніст GLP-1 (7-36). Однак роль цього гормону, як і інших шлунково-кишкових, у регулюванні споживання їжі потрібно ще детально вивчити, перш ніж вважати їх регуляторами апетиту.

Підвищене споживання їжі, зменшена * витрата енергії

і

ЖИРОВІ ДЕПО Підвищене накопичення жиру

.4 ■,

Підвищений синтез_ Підвищена концентрація

лептину лептину у плазмі

Рис. 14-7. Процес регулювання лептином накопичення жиру за допомогою механізму зворотного зв’язку. Суцільні стрілки позначають стимулювання, штрихова стрілка — гальмування.

                                                                                                                                                                  

Глюкоза

Активність центру насичення, розміщеного в вентро-медіальних ядрах, очевидно частково залежить від рівня використання їхніми нейронами глюкози. З’ясовано: якщо використання цими клітинами глюкози невелике, і, відповідно, артеріовенозна різниця кількості глюкози в крові, що тече через ці ядра, низька, то активність у них зростає. За цих умов активність харчового центру невпинна, й особа відчуває голод. У випадку високого рівня використання глюкози активність глюкостатів послаблюється, харчовий центр пригнічується й особа відчуває ситість. Ця глюко-статична гіпотеза регулювання апетиту ґрунтується на численних експериментальних даних. Наприклад, приймання їжі різко зростає після внутрішньошлуночкового введення окремих речовин, таких як 2-діоксиглюкоза, що зменшують використання клітинами глюкози. У разі гіпоглікемії використання глюкози послаблюється внаслідок зменшення її кількості, що надходить до клітин, і апетит зростає. Поліфагія простежується у випадку цукрового діабету, за якого концентрація глюкози в крові хоча й висока, та використання її клітинами незначне з огляду на недостатній синтез інсуліну (див. Розділ 19). Однак наводять аргументи стосовно того, що інсулін швидше гальмує, ніж стимулює апетит.

                                                                                                                                                                  

Інші фактори впливу на приймання їжі

Споживання їжі збільшується в холодну погоду і зменшується в гарячу пору. Однак є незначна вірогідність того, що температура тіла може бути важливим чинником регулювання апетиту.

Розтягнення стінок шлунково-кишкового тракту пригнічує апетит, а скорочення порожнього шлунка (голодове скорочення) посилює його, проте денервація шлунка і кишок не впливає на кількість споживання їжі. Зокрема, в людини на апетит впливають культура харчування, умови споживання їжі, спогади, пов’язані з виглядом їжі, її смаком і запахом.

Бура жирова тканина — це окрема форма жирової тканини, яку інтенсивно іннервує симпатична нервова система і яка, ймовірно, може брати участь у регулюванні

ГІПОТАЛАМУС Підвищене активування лепти нових рецепторів

маси тіла. Це питання розглянуто вище, а також у Розділі 17.

                                                                                                                                                                  

Тривале регулювання апетиту

Оптимальний ефект механізмів, що регулюють апетит у практично здорових тварин і людини полягає в тому, щоб звести приймання їжі до такого рівня, коли кількість отриманих калорій збалансована з витратами енергії, завдяки чому підтримується стала маса тіла. В дитячому віці споживання їжі неврівноважене. Відомо, що дітям смакує одна їжа і несмакує інша. Проте згодом відбувається збалансування споживаної їжі з витратами енергії на безпосередні потреби і ріст. З віком людина набирає маси, цей процес є повільним і добре відрегульованим. В одному з досліджень зазначено, що маса жіночого організму в середньому збільшується на 11 кг за період від 25 до 65 років. Приймаючи, що загальна кількість спожитої їжі за цей період (40 років) становить понад 18 тонн, можна обчислити, що перевага кількості спожитої їжі над витраченою енергією становить менше ніж 0,03%.

Проблеми ожиріння, а також інші аспекти харчування розглянуто в Розділі 17. Тут, однак, зазначимо, що є значна генетична залежність у визначенні максимальної маси тіла. Дослідження близнюків, яких виховували в різних родинах і різних середовищах, дали змогу виявити, що чинники середовища впливають на масу тіла менше, ніж на 30%.

                                                                                                                                                                  

СПРАГА

Іншою інстинктивною потребою, яку регулює гіпоталамус, є спрага. Потреба в рідині залежить від осмоляль-ності плазми, об’єму ПКР, а також від рівня секреції вазопресину (див. нижче). Споживання води збільшується з підвищенням осмотичного тиску в плазмі (рис. 14-8), зменшенням об’єму ПКР і під впливом психологічних та деяких інших чинників. Осмоляльність регульована за допомогою осморецепторів — нервових закінчень, що реагують на осмоляльність рідин організму. Ці осморецептори містяться в передній ділянці гіпоталамуса.

Зменшення об’єму ПКР стимулює спрагу іншим способом, ніж осмоляльність плазми (рис. 14-9). Отже, внаслідок крововтрати споживання води збільшується навіть тоді, коли осмоляльність не змінюється. Зменшення об’єму ПКР унаслідок крововтрати впливає на спрагу частково через систему реніну-ангіотензину (див. Розділ 24). У разі гіповолемії секреція реніну збільшується, завдяки чому зростає кількість ангіотензину II, що циркулює і діє на субфорнікальний орган — спеціальну рецепторну ділянку проміжного мозку (див. рис. 32-7), стимулюючи нервові поля, пов’язані з регулюванням спраги. Вірогідно, що ангіотензин II впливає також на судинний орган кінцевої пластинки. Ці ділянки мають високу проникність і є двома навколошлуночковими органами, що розміщені поза гематоенцефалічним бар’єром (див. Розділ 32). Проте засоби, що блокують дію ангіотензину II, повністю не гальмують реакції спраги на гіповолемію. Ймовірно, цю реакцію теж забезпечують барорецептори серця і кровоносних судин.

Споживання рідини збільшується під час їди (обіднє пиття). Цю реакцію названо навчальною, або реакцією звички, і вона детально не досліджена. Однією з причин пиття під час їди може бути збільшення осмоляльності плазми внаслідок всмоктування поживних речовин страви. Іншою причиною може слугувати дія одного чи кількох шлунково-кишкових гормонів безпосередньо на субфорнікальний апарат. Є підстави вважати, що шлунково-кишкові гормони стимулюють ті ж нейрони субфорнікального органа, які підлягають впливові ангіотензину II.

Якщо відчуття спраги притуплюється внаслідок запаморочення чи прямого ушкодження ділянок гіпоталамуса, то людина перестає приймати потрібну кількість рідини, після чого порушується водний баланс і виникає дегідратація. У випадку споживання великої кількості білків продукти їхнього метаболізму спричинюють осмотичний діурез (див. Розділ 38), тому необхідна значна кількість води, щоб запобігти збезводненню.

Більшість випадків гіпернатріємії сьогодні зумовлена простою дегідратацією в пацієнтів з психозами або церебральними розладами, які не можуть або не хочуть збільшувати кількість споживання рідини, хоча механізми спраги в цьому разі стимульовані.

                                                                                                                                                                  

Інші фактори регулювання об’єму споживання води

Виявлено велику кількість чинників, що сприяють регулюванню об’єму споживання води. Важливі серед них психологічні і соціальні. Зокрема, відчуття спраги може бути зумовлене сухістю слизової оболонки горла. Хворі, яким

_І_£__І_L

280 300 320

Осмоляльність плазми, мосмоль/кг

Рис. 14-8. Співвідношення осмоляльності плазми і спраги в практично здорових людей у разі вливання гіпертонічного розчину. інтенсивність спраги оцінено за допомогою спеціальної аналогової шкали (відтворено за дозволом з Thompson CJ et al: The osmotic thresholds for thirst and vasopressin release are similar in healthy humans. Clin Sci Lond 1986;71:651).

ЦЕНТРАЛЬНЕ РЕГУЛЮВАННЯ ВІСЦЕРАЛЬНИХ ФУНКЦІЙ / 223

Гіпертонія Гіповолемія

І ▼

Рис. 14-9. Схема шляхів, по яких зміни осмоляльності плазми й об’єму ПКР спричинюють спрагу.

обмежено споживання води, інколи намагаються вгамувати спрагу, смокчучи шматочки льоду або вологий одяг.

Дегідратовані собаки, коти, верблюди і деякі інші тварини швидко випивають саме таку кількість води, яка потрібна для поповнення її дефіциту. Вони припиняють пити перш ніж вода всмокчеться (тобто їхня плазма в цей час є ще гіпотонічною), отже, повинен бути горлово-шлунково-кишковий “лічильник” поповнення кількості рідини. Ймовірно, що організм людини має подібну здатність, хоч і не таку досконалу.

                                                                                                                                                                  

РЕГУЛЮВАННЯ СЕКРЕЦІЇ ЗАДНЬОЇ ЧАСТКИ ГІПОФІЗА

                                                                                                                                                                  

Вазопресин і окситоцин

У більшості ссавців гормонами задньої частки гіпофіза є аргініновий вазопресин (AVP) і окситоцин. У молекулі вазопресину гіпопотамів і більшості видів свиней аргінін заміщений лізином (лізиновий вазопресин). Задня частка гіпофіза деяких видів свиней і сумчастих містить суміш аргінінового і лізинового вазопресину. Гормони задньої частки гіпофіза — це дев’ятиамінокислотні сполуки з дисуль-фідним кільцем на одному з кінців молекули (рис. 14-10).

                                                                                                                                                                  

Біосинтез, внутрішньонейронне транспортування і секреція

Гормони задньої частки гіпофіза синтезуються в тілах великоклітинних нейронів надзорового і пришлуночкового ядер, їх транспортують аксони цих нейронів до нервових закінчень, розміщених у задній частці гіпофіза, де вони виділяються у відповідь на електричні сигнали, що надходять до нервових закінчень. Деякі нейрони синтезують окситоцин, а інші — вазопресин. Окситоцин- і вазопресин-вмісні нервові клітини є в обох ядрах.

Окситоцин і вазопресин — це типові нервові гормони, тобто гормони, що їх виділяють нервові клітини в кров’яне русло. Цей тип нервового регулювання для порівняння з

іншими показано на рис. 14-11. Термін нейросекреція початково стосувався процесу секреції гормонів нервовими клітинами, проте інколи його можна зрозуміти помилково, оскільки виявляється, що всі нейрони продукують певні хімічні речовини — нервові трансмітери (див. Розділ 1).

Гормони задньої частки гіпофіза, як і інші пептидні, синтезуються у вигляді великої молекули-попередника (прекурсора). В гранулах нейронів, де відбувається синтез, як окситоцин, так і вазопресин з’єднані з особливою сполукою — нейрофізином. У випадку окситоцину — це ней-рофізин І, а у випадку вазопресину — нейрофізин II. Спочатку вважали, що нейрофізини становлять зв’язувальні поліпептиди, які утворюють слабкі нетривкі зв’язки з молекулами вазопресину або окситоцину. Сьогодні з’ясовано, що вони є частинами молекули-попередника. Прекурсор аргінінового вазопресину — препропресофізин — містить лідерну послідовність, утворену 19 амінокислотними залишками, а також аргініновий вазопресин, нейрофізин II і, врешті, глікопептид (рис. 14-12). Молекула препро-оксифізину — прекурсора окситоцину — менша за розміром, оскільки не містить глікопептиду.

Молекули-попередники синтезуються в рибосомах клітинних тіл нейронів. їхні лідерні послідовності переходять в ендоплазматичну сітку. Сполуки накопичуються в секреторних гранулах у комплексі Ґольджі і переміщуються за допомогою аксоплазматичного транспортування до закінчень у задній частці гіпофіза. Секреторні гранули, які називають тільцями Геррінґа, легко піддаються дослідженню, оскільки добре зафарбовуються на гістологічних зрізах. Розщеплення молекули-попередника відбувається під час аксонного транспортування, внаслідок чого гранули нервових закінчень містять вже вільні окситоцин і вазопресин, відповідні нейрофізини, а також глікопептид -фрагмент прекурсора вазопресину. Функція цих сполук, що беруть участь у синтезі гормонів задньої частки гіпофіза, не з’ясована.

                                                                                                                                                                  

Електрична активність великоклітинних нейронів

Нейрони, у яких синтезуються окситоцин і вазопресин, також генерують і передають потенціали дії. Ці потенціали,

г3Зп

Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2 123 45 6789

Аргініновий вазопресин

Г3 31

Cys-T yr-l le-GIn-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-N Н2 1 2345 6789

Окситоцин

Рис. 14-10. Аргініновий вазопресин і окситоцин.

Ацетилхолін

Ацетилхолін^

Норадреналін або

ацетилхолін

Ацетилхолін

Y

Норадреналін І

Ацетилхолін

Ренін

Рилізинг-гормони й інгібувальні гормони

f Портальні судини

Адреналін,

норадреналін

АКТС, ТТГ, СТГ, ФСГ, ЛГ, пролактин

Вазопресин

Загальне

кров’яне

русло

Рухові нерви

Рухові нерви

Юкста-

Мозкова

Передня

скелетних

■ гладких

гломерулярні

речовина

частка

м’язів

м’язів

клітини

надниркової

гіпофіза

залози

Задня

частка

гіпофіза

Рис. 14-11. Механізми нервового регулювання. Два .файні шляхи ліворуч: нейротрансмітери діють на нервові закінчення м’язів. Два шляхи посередині: нейротрансмітери регулюють секрецію ендокринних залоз. Два крайні шляхи праворуч: нейрони продукують гормони, що виділяються в судини гіпофізарної портальної системи або в загальне кров’яне русло.

досягаючи нервових закінчень нейронів, зумовлюють вивільнення гормону шляхом Са2+-залежного екзоцитозу. Принаймні в щурів після анестезії в цих нейронах не простежується електричних явищ у стані спокою або ж виникають низького рівня нерівномірні потенціали (0,1-

3,0 піки за 1 с). Однак реакція таких нейронів на подразнення буває різною (див. рис. 14-13). Подразнення сосків спричинює синхронні високочастотні потенціали в оксито-цинових нейронах, які виникають після відповідного латентного періоду. Ці потенціали зумовлюють вивільнення окситоцину і, як наслідок,-виділення молока (див. нижче). З іншого боку, стимулювання вазопресинових нейронів, наприклад у разі крововтрати, зумовлює спочатку стійке посилення збуджень з наступним пролонгованим фазовим збудженням, під час якого періоди високочас

тотного збудження чергуються з періодами електричного спокою (фазові спалахи). Ці фазові спалахи переважно не синхронізуються в різних вазопресиносинтезувальних нейронах. Такий тип збудження забезпечує пролонговане посилюване виділення вазопресину, що відрізняється від синхронного порівняно короткочасного і високочастотного збудження окситоцинсинтезувальних нейронів.

                                                                                                                                                                  

Вазопресин і окситоцин інших ділянок

Вазопресиносинтезувальні нейрони містяться в надпе-рехресних ядрах, а вазопресин і окситоцин-також у закінченнях нейронів, аксони яких проходять з пришлуночкових ядер до стовбура головного мозку і спинного мозку. Ці нейрони, очевидно, беруть участь у регулюванні серцево-судинної діяльності. Крім того, вазопресин і окситоцин

Ф

Сигнальний пептид

19 ак

©

Сигнальний пептид

19 ак

®

Вазопресин

9 ак

©

Окситоцин

9 ак

©

Нейрофізин II

95 ак

©

Нейрофізин І

93 ак

©

Глікопептид

39 ак

-Gly-Lys-Arg- -Arg- -Gly-Lys-Arg- -Arg/His

Рис. 14-12. Структура препропресофізину (ліворуч) і препрооксифізину (праворуч) бика. Гліцин у положенні 10 обох пептидів необхідний для амінування гліцинового залишку в положенні 9; ак- амінокислотні залишки (відтворено за дозволом з Richter D: Molecular events in expression of vasopressin and oxytocin and their cognate receptors).

ЦЕНТРАЛЬНЕ РЕГУЛЮВАННЯ ВІСЦЕРАЛЬНИХ ФУНКЦІЙ / 225

синтезуються в статевих залозах і кірковій речовині над-нирникової залози, а окситоцин виявлений ще й у загру-динній залозі. Функція пептидів у цих органах невідома.

                                                                                                                                                                  

Рецептори вазопресину

Є принаймні три типи вазопресинових рецепторів: V, А, V,B і V2. Усі вони сполучені з G-білком; типи V1A і V2 було клоновано. Це серпентинові рецептори (див. Розділ 1). Рецептори V1A і V1B діють шляхом гідролізу фосфатиди-лінозитолу, підвищуючи внутрішньоклітинну концентрацію Са2~, a V9 — за допомогою Gs, підвищуючи рівень цАМФ.

                                                                                                                                                                  

Дія вазопресину

Оскільки головна фізіологічна функція вазопресину -затримання нирками води, то його часто називають анти-діуретичним гормоном (АДГ). Цей гормон підвищує проникність збиральних трубочок нирки, тому вода проникає до гіпертонічної інтерстиційної тканини ниркових пірамід (див. Розділ 38), унаслідок чого сеча концентру-

ВЧР

Одиниця

ІІ1ІІІІІ1НІІІІІІДІІІІ

Частота

вм

50/с

Стискання протоки молочної залози

В

Контроль

|У^_ВМ

я

Пускання 5 мл крові

Рис. 14-13. Реагування великокпітинних нейронів на подразнення. Запис відображає окремі, зареєстровані зовнішньо-клітинним електродом, потенціали дії, частоту збудження і стискання протоки молочної залози. А — реакція окситоцин-синтезувального нейрона. ВЧР — високочастотний розряд; ВМ — виділення молока. Подразнення сосків розпочато перед записуванням. В — реагування вазопресиносинтезувального нейрона. Після подразнення сосків не простежується змін частоти нервового імпульсу, вона є низькою. Проте після пускання 5 мл крові на тлі типового фазового збудження частота нервового імпульсу відразу збільшується (відтворено з Wakerly JB: Hypothalamic neurosecretory function: Insights from electrophysiological studies of the magnocellular nuclei. IBRO News 1985;4:15).

ється, й об’єм її зменшується. Загалом же ефект полягає у затриманні води в організмі. Завдяки цьому ефективний осмотичний тиск знижується. Якщо ж вазопресину немає, то сеча стає гіпотонічною стосовно плазми, кількість виділеної сечі збільшується, відбувається втрата води і, отже, підвищення осмоляльності рідин організму

Механізми, за допомогою яких вазопресин виконує антидіуретичну дію, активовані У2-рецепторами й охоплюють процес підвищення проникності водних каналів зверненої в просвіт мембрани клітин збиральних трубочок. У деяких ситуаціях проникнення води внаслідок звичайної дифузії збільшується завдяки цим водним каналам, їх названо аквапоринами.

Ідентифіковано п’ять типів аквапоринів. Аквапорини 1, 2 і 3 містяться в нирках (див. Розділ 38), аквапорин 4 знайдено в головному мозку, аквапорин 5-у слинних і сльозовій залозах, а також у дихальних шляхах. Вазопре-синозалежний водний канал збиральних трубочок — це аквапорин 2. Водні канали містяться в ендосомах усередині клітин, і вазопресин зумовлює переміщення їх до зверненої в просвіт мембрани клітин.

Рецептори V1A забезпечують судинозвужувальну дію вазопресину, який також є потужним стимулятором гладкої мускулатури in vitro. Однак потрібні порівняно великі концентрації вазопресину, щоб підвищити кров’яний тиск in vivo, оскільки він діє й на центри головного мозку, зумовлюючи зменшення серцевого викиду. Одним з центрів регулювання цієї функції є навколошлуночковий орган -заднє поле (див. Розділ 32). Крововтрата — це сильний подразник, що зумовлює секрецію вазопресину. Виявлено, що зниження кров’яного тиску після крововтрати більше виражене в тварин, яким уведено синтетичні пептиди, що блокують судинозвужувальну дію вазопресину. Отже, очевидно, вазопресин відіграє деяку роль у стабілізації кров’яного тиску. Рецептори V виявлено також у печінці і головному мозку. Вазопресин зумовлює глікогеноліз у печінці, і, як зазначено вище, є нейротрансмітером у головному і спинному мозку.

Рецептори V1B (які теж називають У3-рецепторами) сприяють секреції кортикотропними ендокриноцитами аденогіпофіза АКТГ.

                                                                                                                                                                  

Синтетичні агоністи й антагоністи

Заміною амінокислотних залишків синтезовано пептиди, що мають вибіркову дію і є активнішими, ніж природний вазопресин. Наприклад, 1-деаміно-8-0-аргінінова-зопресину (десмопресину; DDAVP — від англ. 1-deamino-8-D-arginine vasopressin) властива дуже сильна антидіуре-тична і водночас слабка судинозвужувальна активність, що робить доцільним його використання в умовах дефіциту вазопресину (див. нижче). Синтезовані також антагоністи, що вибірково пригнічують судинозвужувальну або антидіуретичну дію вазопресину.

                                                                                                                                                                  

Метаболізм

Вазопресин, що циркулює у кров’яному руслі, швидко інактивується, переважно в печінці і нирках, його період біологічного півжиття (час, необхідний для інактивації половини цієї кількості) в людини становить приблизно 18 хв. На нирки гормон діє швидко, проте недовго.

                                                                                                                                                                  

Вільям Ф. Ґанонґ. Фізіологія людини