РОЗДІЛ 37. ГІСТАМІН І АНТИГІСТАМІННІ ПРЕПАРАТИ

До сучасних методів дослідження належить метод визначення рівня триптази — специфічного протеолітичного ферменту тканинних базофілів, що виділяється під час дегрануляції останніх.

За необхідності оцінювання імунного статусу хворого застосовують усі можливі методи імунолабораторного обстеження для визначення кількості і функції популяцій та субпопуляцій Т- і В-лімфо-цитів, концентрації імунних комплексів, рівня імуноглобулінів, функції моноцитів/макрофагів, нейтрофілів, ПК-клітин тощо.

Гістамін — найважливіший біогенний амін із молекулярною масою 11 kD, що є фізіологічним регулятором діяльності різних клітин і систем, включаючи імунокомпетентну систему. Крім того, гістамін — це медіатор алергійних реакцій негайного типу.

У 1907 р. уперше було здійснено синтез гістаміну в лабораторних умовах, а в 1910 р. гістамін було виділено з ріжків.

В організмі людини й тварин основним джерелом гістаміну є їжа, зокрема молоко, хліб, м’ясо; він також міститься в деяких овочах і рослинах (помідори, кропива). Гістамін утворюється з харчових білків шляхом декарбоксилювання гістидину під впливом ферменту гістидиндекарбоксилази і його кофактора піридоксальфосфату (мал. 64).

У 1920 р. вперше було сформульовано уявлення про гістамін як найважливіший медіатор алергії. У 1937 р. доведено участь гістаміну в алергійних реакціях у тварин.

Більша частина гістаміну в здоровому організмі швидко руйнується. На сьогодні відомо декілька шляхів метаболізму гістаміну (див. мал. 64), основні з яких — метилювання гістамінметилтрансферазою переважно в слизовій оболонці кишок, печінки, моноцитах і окисне дезамінування діаміноксидазою (гістаміназою) переважно в тканинах кишок, печінки, нирок, шкіри, плаценти, загруднинної залози, а також в еозинофілах і нейтрофілах.

Решта гістаміну в організмі здорових людей і тварин перебуває в зв’язаному (інертному) стані.

Гістамін — складовий компонент майже всіх органів, тканин, порожнинних рідин, секретів, крові; найбільший вміст його відзначається в шкірі (особливо повік, голови, шиї) і в легенях.

Основне депо гістаміну — базофіли обох типів, дещо менше його в тромбоцитах. Найбільший вміст тканинних базофілів (лаброцитів) у

712

CO

о

Н

X

Я

U

о?

Я

Я

Л

CQ

X

Ои

не = с-сн2сн соон

Гістидин

N N

Мал. 64. Схема синтезу і руйнування гістаміну

людини в легенях і шкірі (до МО6 на 1 г тканини). Один тканинний базофіл людини містить 20—ЗО* 10—12 гістаміну, базофіл крові — 1— 2* 10-12, а тканинний базофіл брижі морської свинки — 3—8-Ю-12.

У гранулах тканинних базофілів гістамін перебуває в комплексі з гепарином. Під час дегрануляції тканинних базофілів відбувається дисоціація цього комплексу з вивільненням гістаміну й гепарину, кожний із яких чинить свій вплив.

Виділення гістаміну з клітин, де він міститься, може бути зумовлено імунологічними (специфічними) і неімунологічними (неспецифічними) механізмами.

Імунологічний механізм полягає у взаємодії IgE (у деяких випадках IgG4), фіксованих на базофілах обох типів, з антигеном (алергеном), що призводить до дегрануляції останнього і екзоцитозу (вивільнення) гістаміну. Екзоцитоз гістаміну — складний біохімічний процес із активацією ферментних систем. Під час алергійної реакції негайного типу з тканинних базофілів виділяється 20—35 % загального вмісту гістаміну в клітині. Гістамін, що вивільнився, за принципом зворотного зв’язку зумовлює подальшу секрецію гістаміну, причому

ефект інгібування реалізується вже на початкових етапах розвитку анафілактичної реакції. Основний регулятор цього процесу — цАМФ. Таким чином, речовини, що посилюють утримування цАМФ, пригнічують процес вивільнення гістаміну з клітини (до таких речовин належать метилксантини, катехоламіни, деякі бактеріальні токсини).

Неімунологічний механізм полягає в дії на базофіли обох типів речовин — лібераторів, які самі по собі, без специфічного IgE, здатні індукувати процес дегрануляції й вихід гістаміну. На сьогодні відомо понад 100 таких сполук, до яких належать речовини різного походження.

Принципово важливе значення в механізмі синтезу й секреції гістаміну мають:

1) утримування іонів кальцію в клітинах, що продукують гістамін;

2) проникність мембран клітин для цих іонів.

Отже, речовини, які посилюють трансмембранний перехід іонів кальцію й підвищують їхній вміст у клітині, можуть посилювати синтез і секрецію гістаміну. Цікаво, що подібно до кальцію можуть діяти іони стронцію. Певні речовини крові здатні зв’язуватися з гістаміном; ця їхня властивість одержала назву гістамінопексії. Фактор, відповідальний за зв’язування гістаміну, належить до у-глобулінів. Гістамінопексична активність сироватки крові різко зменшується при багатьох патологіях: алергійні захворювання, туберкульоз, патології нервової системи тощо. Часто при атопічних захворюваннях білки сироватки крові таких властивостей не мають.

У 1966 р. Аш і Шілд довели гетерогенність гістамінових рецепторів. Це пояснило, що ефект гістаміну залежить від того, з яким рецептором він зв’яжеться.

Спочатку було виділено два типи гістамінових рецепторів — Н, і Н2, а потім третій тип — Н3 (табл. 67). НгРецептори містяться в основному на клітинах гладенької м’язової тканини і великих кровоносних судин. їх активація спричинює спазм м’язової тканини трахеї, бронхів, збільшує судинну проникність, сповільнює атріовентрикулярну провідність, посилює свербіж. Через Н,-ре-цептори реалізуються протизапальні ефекти завдяки посиленню виділення лізосомних ферментів із нейтрофілів. Ефект гістаміну реалізується при зв’язуванні з Н,-рецепторами за рахунок підвищення рівня цАМФ. Антагоністами Hj-рецепторів є так звані антигістамінні препарати першого й другого покоління.

Н2-Рецептори присутні в різних тканинах. Зв’язування гістаміну з Н2-рецепторами стимулює шлункову секрецію й синтез катехоламінів,

714

Таблиця 67. Залежність біологічного ефекту гістаміну від виду рецептора

Рецептор

Ефект

Н,-Рецептор

Вазоконстрикція. Посилення судинної проникності. Звуження бронхів. Тахікардія. Посилення свербежу. Посилення виділення лізосомних ферментів із нейтрофілів.

Н2-Рецептор

Вазодилатація. Розширення бронхів. Посилення шлункової секреції. Активація Т-лімфоцитів-супресорів. Інгібіція виділення лізосомних ферментів із нейтрофілів.

Н3-Рецептор

Пригнічення синтезу й вивільнення гістаміну в центральній нервовій системі

розслаблює м’язи матки, посилює скорочення міокарда, розслаблює гладенькі м’язи бронхів. Протизапальний ефект гістаміну — інгібіція виділення лізосомних ефектів із нейтрофілів — реалізується через Н2-рецептори. Крім того, гістамін здатний посилювати функцію Т-супресорів, на яких є Н2-рецептор. Під впливом гістаміну Т-су-пресори продукують супресорні фактори, наприклад гістамін -індукований супресорний фактор.

Таким чином, Т-супресори справляють супресний вплив на імунну систему, підтримуючи толерантність.

Антагоністами Н2-рецепторів є буринамід, метиламід, циме-тидин, ранітидин тощо.

Останніми роками встановлено, що гістамін може синтезуватися в церебральних нервових закінченнях із гістидину. Гістамін, який утворився, зв’язується з Н3-рецептором, що призводить до пригнічення подальшого вивільнення гістаміну і його синтезу в центральній нервовій системі.

У 1942 р. було синтезовано перший антигістамінний препарат Phenbenzamine, а в 1957 р. Daniel Bovet одержав Нобелівську премію за синтез і дослідження антигістамінних властивостей цілої групи препаратів, частина з яких згодом увійшла до складу групи антигістамінних препаратів першого покоління.

Антигістамінні препарати першого покоління. Сьогодні до цієї групи відносять такі лікарські засоби:

— димедрол (Diphenhydramine);

— дименгідринат (дедалон, Diphenhydramine theoclat);

— фенкарол (Quifenadine);

— бікарфен (Sequifenadine hydrochloride);

— дипразин (піпольфен, Promethazine hydrochloride);

— димебон;

— діазолін (Mebhydrolini napadisylas);

— супрастин (Chloropyramine);

— тавегіл (клемастин);

— сетастин (лоредикс);

— ципрогептадин (перитол).

Антигістамінні препарати не запобігають дегрануляції базофілів обох типів. Механізм їх дії зумовлений тим, що вони, маючи структуру подібну до структури, гістаміну, конкурують з останніми й блокують Hj-рецептори. Гістамін, який вивільнюється під час алергійної реакції, позбавлений можливості зв’язатися з достатньою кількістю Н]-рецепторів, і його ефект набагато менше виражений або зовсім відсутній.

Клінічний досвід, накопичений за роки застосування антигіста-мінних препаратів першого покоління, показав, що, крім власне антигістамінного ефекту, ці препарати мають цілу низку особливостей, з яких найважливішими виявилися:

1) короткочасність терапевтичної дії (1,5—3 год);

2) неповне зв’язування з Hj-рецепторами (~ ЗО %);

3) прохідність через гематоенцефалічний бар’єр;

4) тахіфілаксія (звикання до 7—12-ї доби);

5) зв’язування з іншими рецепторами (неселективність дії) — М-холінорецепторами, а-адренорецепторами;

6) стимуляція апетиту;

7) потенціювання седативного ефекту під впливом алкоголю й депресантів центральної нервової системи.

Згодом з’ясувалося, що особливості дії антигістамінних препаратів першого покоління спричинили цілу низку серйозних небажаних ефектів:

— сонливість, відчуття втоми або порушення сну;

— порушення координації рухів, концентрації уваги;

— запаморочення, головний біль, зниження тиску, почастішання пульсу;

— відчуття сухості в роті, оніміння слизової оболонки порожнини рота;

— біль у щлунку, закреп, нудота, блювання;

— шкірні висипки;

— бронхоспазм, погіршення дренажування бронхів;

— порушення зору, сечовипускання;

— збільшення маси тіла.

На цій підставі сьогодні вироблено протипоказання до призначення Hj-блокаторів:

716

1) робота, шо вимагає психічної і рухової активності, концентрації уваги;

2) бронхіальна астма;

3) глаукома;

4) виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки;

5) аденома передміхурової залози, затримка сечовипускання;

6) приймання заспокійливих, снодійних препаратів, інгібіторів МАО, протидіабетичних засобів, вживання алкоголю, з якими не можна поєднувати застосування антигістамінних препаратів;

7) серцево-судинні захворювання, хвороби нирок;

8) ризик збільшення маси тіла.

Отже, такі протипоказання, безумовно, обмежують застосування Н|-блокаторів першого покоління. Водночас, за прогнозами вчених, у найближчому майбутньому вони залишаться на фармакологічному ринку як препарати широкого клінічного застосування. Цьому будуть сприяти такі обставини:

1) величезний клінічний досвід їх використання;

2) наявність тих побічних ефектів, що в певних клінічних ситуаціях можуть стати бажаними, наприклад, той самий седативний ефект.

Антигістамінні препарати другого покоління. Наявність зазначених небажаних ефектів у класичних антагоністів гістаміну зумовила пошук нових Н,-блокаторів. У 1977 р. з’явився новий антигістамінний препарат, який, маючи виражену здатність пригнічувати шкірну алергійну реакцію, практично не справляв седативного впливу. Так було покладено початок надходженню в клініку антигістамінних препаратів другого покоління:

— терфенадин (талдан, трексил, гістадил, бронал);

— лоратадин (кларитин);

— астемізол (гісманал, гісталонг, астемісан);

— цетиризин (зиртек, цетрин);

— акривастин (семпрекс);

— ебастин (кестин);

— азеластин (алергодил—назальний спрей);

— фексофенадин;

— левокабастин (гістимет).

Особливості дії Н,-блокаторів другого покоління вигідно відрізняють їх від класичних Нгблокаторів. Цими особливостями є:

1) висока спорідненість до Н|-рецепторів;

2) швидкий початок дії (за винятком астемізолу);

3) достатня тривалість дії (12—24 год);

4) відсутність блокади інших рецепторів;

5) низька прохідність гематоенцефалічного бар’єру або Ті відсутність — відсутність седативного ефекту;

6) відсутність залежності від їди;

7) відсутність тахіфілаксії в разі тривалого приймання;

8) відсутність посилення седативного ефекту під впливом алкоголю;

9) можливість поєднання з депресантами центральної нервової системи.

Порівняно з Н,-блокаторами першого покоління переваги визначаються наступними особливостями їхньої дії:

1. Відсутністю седативного ефекту (можливість призначення школярам, людям розумової праці, операторам, водіям).

2. Відсутністю впливу на серцево-судинну систему, сечові органи, шлунок, кишечник, зір, слизові оболонки.

3. Уживанням раз на добу незалежно від іди.

4. Можливістю тривалого застосування без зниження терапевтичного ефекту.

5. Можливістю застосування за ширшими терапевтичними показаннями.

У табл. 68 наведено дані про клінічну ефективність деяких Н,-блокаторів другого покоління.

Варто пам’ятати, що здебільшого антигістамінну активність мають не самі Н|-блокатори другого покоління, а метаболіти, що з них утворюються (крім цетиризину, акривастину й фексофенадину, які метаболізму не піддаються, а діють самостійно).

Цим пояснюється варіабельність ефективності препаратів у різних осіб, що може бути пов’язане з індивідуальними особливостями метаболізму препаратів (як природженими, так і набутими).

У разі вираженого порушення метаболізму деяких Н,-блокаторів другого покоління в організмі пацієнта може створюватися висока концентрація вихідної речовини з наступним розвитком украй небажаної побічної дії: кардіотоксичного ефекту.

Так було встановлено, що терфенадин і астемізол у тих випадках, коли через особливості метаболізму пацієнта або через взаємодію з іншими лікарськими препаратами їхній вміст у крові підвищувався, призводили до затримання реполяризації серця, збільшення інтервалу Q— Т шляхом блокади калієвих каналів і зрештою до порушення шлуночкового серцевого ритму аж до шлуночкової так званої веретеноподібної тахікардії й раптової смерті.

На сьогодні відомо фактори ризику, здатні збільшити в крові концентрацію антигістамінних препаратів другого покоління:

— передозування;

718 ЧАСТИНА III. АЛЕРГОЛОГІЯ

Таблиц> 68. Клінічна ефективність антигістамінних препаратів

Вид алергії й наявність клінічного ефекту препарату

Цетири-

зин

Лората-

дин

Терфе-

надин

Фексо-

фенадин

Ебас-

тин

Асте-

мізсш

Сезонний алергійний риніт

+++

+++

+++

+++

+++

+++

Алергійний риніт протягом року

++

++

++

++

++

Кропив’янка

+++

+++

+++

+++

Екзема

++

++

Початок дії

> 2 год

< 1 год

< 1 год

1—2 год

1 год

Тривалість дії

24 год

24 год

< І2 год

> 12 год

24 год

7—9 днів

Тахіфілаксія

Немає

Немає

Немає

Немає

Сонливість

Так

Немає

Немає

Немає

Немає

Немає

Адитивний ефект алкоголю

Так

Немає

Немає

Немає

Немає

Немає

Антихолінергічний

ефект

Немає

Немає

Немає

Немає

Немає

Немає

Порушення ритму

серця при одночасному прийманні з:

кетоконазолом

Немає

Немає

Так

Немає

Немає

Так

еритроміцином

Немає

Немає

Так

Немає

Так

Збільшення маси тіла

Немає

Немає

Немає

Немає

Так

Сумісність із

Суміс-

Суміс-

Суміс-

Немає

вживанням їжі

ний

ний

ний

Зниження дози при

патології:

нирок

Так

Немає

Немає

Так

Так

Немає

печінки

Так

Так

Так

Немає

Так

Так

— порушення функції печінки;

— зловживання алкоголем;

— приймання антибіотиків (макроліди) — еритроміцину, кла-ритроміцину;

— приймання протимікозних препаратів (назолів) — флуко-назолу, ітроконазолу, кетоконазолу, ніконазолу.

Варто пам’ятати й про фактори ризику, здатні збільшити інтервал Q-T:

— електролітні порушення (Mg, К);

— захворювання серця (ішемія, міокардит, кардіоміопатія);

— протиаритмічні препарати (хінідин, соталол, дизопірамід, кордарон);

— психотропні препарати (фенотіазини, трициклічні та тетрациклічні антидепресанти);

— антибактеріальні засоби (макроліди, бісептол тощо);

— поєднане застосування антигістамінних засобів, таких як терфенадин, астемізол. Серед антигістамінних препаратів другого покоління одним із найвивченіших і таких, що добре себе зарекомендували в багатьох країнах світу (близько 100 країн), є препарат лоратадин (кларитин). Цікаво, що його протиалергійні властивості пояснюються не лише блокадою Н]-рецепторів. Результати досліджень, проведених останніми роками, виявили значну кількість ефектів кларитину, які належать до так званих неантигістамінних. З’ясувалося, що протиалергійні властивості кларитину, крім анти-гістамінної дії, пов’язані з тим, що цей препарат:

1. Інгібує активуючі потоки Са2+ у клітину.

2. Інгібує вивільнення гістаміну базофілами обох типів (мембрано-стабілізувальна дія).

3. Інгібує продукцію і вивільнення nrD2.

4. Інгібує утворення молекул адгезії різних класів, у тому числі ІСАМ-1 (маркер алергеніндукувального запалення).

5. Інгібує хемотаксис еозинофілів, їх накопичення в слизовій оболонці, агрегацію тромбоцитів.

6. Інгібує утворення супероксид-аніона.

7. Знижує проникність стінок судин.

Найважливішими із клінічних характеристик кларитину є:

1. Зменшення набряку слизової оболонки носа завдяки зниженню проникності стінок судин.

2. Помірний бронхолітичний ефект у хворих з атопічною бронхіальною астмою.

3. Зниження чутливості бронхів у хворих з атопічною бронхіальною астмою до гістаміну, причому цей ефект посилюється протягом кількох днів від початку приймання й зберігається протягом

5—6 днів після відміни препарату.

4. Запобігання в хворих з атопічною бронхіальною астмою як ранній, так і пізній фазі бронхіальної обструкції, спричиненої інгаляцією алергену.

720

5. Протикашльова дія у хворих із кашлем алергійної і неалергійної природи.

З огляду на механізм дії кларитину до нашого часу визначилося коло показань щодо його клінічного застосування:

— поліноз і алергійний риніт, кон’юнктивіт;

— гостра кропив’янка й ангіоневротичний набряк (Квінке);

— комплексне лікування сверблячих дерматозів (атопічний дерматит, хронічна екзема тощо);

— купірування гістамінергічних (псевдоалергійних) синдромів, спричинених застосуванням гістамінолібераторів, гістамінвмісних препаратів і вживанням певних продуктів;

— пригнічення алергійних реакцій на укуси комах;

— запобігання ускладненням при специфічній імунотерапії, вакцинопрофілактиці;

— як ад’ювантну терапію в комплексному лікуванні атопічної бронхіальної астми.

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік