9.2.1. Де-нол

Де-нол является сегодня базисным препаратом для лечения заболеваний, ассоциированных с HP инфекцией. Он применяется как и в виде монотерапии, так и является непременным компонентом всех известных сегодня комбинаций из двух, трех и даже четырех препаратов. Поэтому, мы решили подробнее остановиться на егосвойствах, фармокинетике, побочных действиях.

Де-нол представляет собой комплексную висмутовую соль лимонной кислоты, существующую в виде молекул различных размеров и стереоструктуры. Иногдадля его обозначения используют термин трикалий-ди-цитрато-висмут, или коллоидный субцитрат висмута, он хорошо растворим в воде, а в кислой среде образует преципитаты. При pH меньше 5 де-нол образует преципитаты в виде двух солей висмута — оксихлорида и цитрата. Частички де-нола способны пенетриро-вать ЖКТ через его ворсинки, а некоторые из них могут подвергаться эндоцитозуэнтероцитами. При исследовании влияния pH на де-нол оказалось, что оптимумI

pH для преципитации де-нола составляет 3,5 (15). Давно известна способность де-нола связываться в дне язвенных дефектов, с образованием на их поверхности за- и

щитной пленки, однако, этот эффект долго не могли объяснить, пока не обнаружили способность де-нола образовывать аггрегаты в присутствии плазмы крови (16). После этого стало ясно, что де-нол связывается с белками в дне язвенногодефекта. Он так же способен образовывать кристаллы различной формы в зависимости от pH среды. У больных хроническим активным гастритом при леченииде-нолом были обнаружены его кристаллы в форме «алмаза»;, которые адгезиро-вались на слизистой оболочке в области некроза эпителиальных клеток (17).

Скорость движения Н в слизи под действием де-нола замедляется, а добавление де-нола к желудочной слизи «ин витро“ приводило к образованию комплекса I

висмут-протеогликан, который был высокоустойчив к действию HCL. Оказалось, что количество связывающегося муцином де-нола уменьшается с увеличением значения pH, а кроме того, образовавшийся комплекс де-нол — муцин препят- II

ствует ретродиффузии Н, не влияя на обмен других ионов в слизи (18). При изучении изменений качественного состава слизи под действием де-нола было установлено, что у больных язвенной болезнью желудка де-нол увеличивал пропор- ‘[

цию нейтральных муцинов в желудочной слизи, в то время как у нелеченных больных, либо получавших другие препараты сохранялось преобладание кислых муцинов (19). Установлено, что де-нол обладает антипепсиновой активностью. Так, ин витро при pH 2 добавление суспензии де-нола в концентрациях 25 г/л и 50 г/л подавляло протеолиз соответственно на 29% и 39% (20). У больных язвенной болезнью назначение де-нола в стандартной дозировке приводило к снижению на30% как базальной, так и стимулированной пентагастрином активности пепсина.Предполагалось, что такое действие может быть связано с влиянием де-нола наглавные клетки, однако, более вероятно, на наш взгляд, что де-нол инактивируетпепсин, образуя с ним комплексные соединения.

329 |l

При значениях pH 4 и больше де-нол в очень незначительной степени связывается с желчными кислотами, но при значении pH 2 де-нол связывается с различными конъюгированными желчными кислотами в разной пропорции; наибольшая составляет 50% для глюкохенодезоксихолевой кислоты (21). Не известно, имеет лиэто свойство де-нола какое-либо значение для его эффективности.

Важными компонентами протективного действия де-нола являются его эффекты в отношении секреции бикарбонат ионов и простагландинов. Установлено, что после 3 недель лечения де-нолом как больных с эрозивно-язвенным поражением слизистой оболочки, так и здоровых добровольцев, концентрация простагландинов Е увеличивается на 47% в дуоденальной слизистой оболочке и на 54% вслизистой оболочке желудка, что статистически достоверно больше, чем в контроле (22). Исследования, проведенные на лабораторных животных, также свидетельствуют, что у де-нола имеется дозозависимый эффект стимуляции синтезапростагландинов, например у крыс он увеличивается в три раза (23). Этот эффектчастично блокируется индометацином, что подтверждает стимуляцию именносинтеза, а не секреции простагландинов.

Поскольку секреция бикарбонат-ионов имеет определяющее значение в протек-тивной функции слизисто-бикарбонатного барьера и в целом цитопроекции (см.соответствующий раздел книги), прицельно изучалось так же влияние де-нолаи на этот фактор цитопроекции. В частности отмечалось статистически достоверное увеличение секреции бикарбонатов как фундальной, так и антральной частьюжелудка амфибий под воздействием де-нола (24). Аналогичное явление зарегистрировано так же у людей и собак. Предполагалось, что стимуляция секрециибикарбонатов является следствием повышения синтеза простогландинов под действием де-нола, однако, нам кажется, что то обстоятельство, что усиление секреции бикарбонатов и увеличение синтеза происходит одновременно (25) свидетельствует против такой гипотезы. Скорее всего существуют два отдельных механизма действия препарата.

Важным свойством де-нола является отсутствие у него антисекреторных и ан-тикислотных свойств, препарат практически не влияет на pH в просвете желудка. Это важно по двум причинам, прежде всего сохраняется стерилизующая, бактерицидная функция желудочного сока, а также после лечения де-нолом не возникает феномен «отдачи* или «рекошета**, что свойственно современным мощнымантисекреторным средствам.

Назначение де-нола крысам (обычно натощак) перед введением различных уль-церогенных веществ, показало, что он уменьшает частоту образования эрозивноязвенных повреждений слизистой оболочки желудка. Так, в частности, введение де-нола за 30-60 минут до введения в желудок крыс этанола значительно уменьшало тяжесть и распространенность повреждений слизистой оболочки в дозозависи-

мой манере (23). Де-нол оказывал максимальный протективный эффект, если этанол вводился спустя 15 мин. после де-нола, частичный эффект сохранялся спустя 8 часов и исчезновение эффекта наблюдалось спустя 16 часов. Эти же авторы наблюдали ступенчатое увеличение протективных свойств де-нола параллелельно суменьшением объема вводимого раствора де-нола: 10, 5 и 2,5 мл, что указываетна зависимость цитопротективного действия от концентрации препарата. Де-нолпроявляет подобные протективные свойства и в том случае, когда в качестве уль-церогенов используется аспирин, водная иммерсия, стресс (26). У сукральфата также зарегистрировано дозозависимое цитопротективное действие, однако, оно вотношении повреждений слизистой оболочки этанолом в 3 раза слабее, чем у де-нола. Полагают, что цитопротективный эффект де-нола связан с синтезом простагландинов, поскольку он частично блокируется индометацином. Однако, былопоказано, что экспериментальные ацетатные язвы у крыс заживают только поддействием де-нола или сукральфата, но не синтетического аналога простагланди-на Е, если он назначается в дозировке ниже антисекреторной (27). Таким образом, механизм цитопроективного действия де-нола полностью не раскрыт, однако, те свойства де-нола, которые хорошо известны сегодня, позволяют отнестиего к разряду уникальных лекарственных средств.

Одним из основных свойств де-нола является его бактерицидное действие на HP. Активным антибактериальным компонентом де-нола является ион висмута,который токсичен для микроорганизмов. На электронных микрофотограммах,любезно представленных для нашей книги Голландскими коллегами, по стадиямпредставлен процесс разрушения HP де-нолом (рис. 9.1-9.3). Однако, ин витро антибактериальная активность различных соединений висмута примерно одинакова, но только де-нол при клинических исследованиях демонстрировал выраженный антибактериальный эффект. Объяснение этому можно найти, если обратиться к исследованиям растворимости различных солей висмута в желудочном сокеи желудочной слизи, данные представлены нами в Таблице 9.3.

Как видно из представленных в Таблице 9.3 данных, де-нол обладает наибольшей растворимостью в желудочном соке и слизи в самом широком диапазоне pH, именно поэтому де-нол, проникая в слой слизи, глубоко в желудочные ямки способен уничтожать HP. Сначала спустя 2 часа после назначения де-нола HP ранеенаходившиеся на эпителии, поднимаются в слой слизи, что указывает на потерюбактерией свойств к адгезии, затем внутри бактериальной клетки наблюдается вакуолизация различной степени, что приводит к фрагментации клеточной стенки,а в некоторых случаях к полной конденсации содержимого бактериальной клетки.Висмут хорошо виден в микроскоп в виде аггрегатов внутри и снаружи бактерии.Не исключая очевидного прямого бактерицидного действия де-нола на HP, можно предположить, что де-нол способен инактивировать ферментные системы бак-

Таблица 9.3. Растворимость различных соединений висмута в желудочном соке и слизи и ее зависимость от pH (Цит.по (28).

Соединение висмута

Растворимость

Оптимум pH

Де-нол

1000

3,5-6,0

Висмута субсалицилат

4,5-5,5

Висмута субсалицилат

1,5-2,0

Висмута субгаллат

1,5-2,0

Висмута субкарбонат

3,0-5,0

Висмута алюминат

3,0-5,0

Висмута нитрат

3,0-5,0

термальной клетки, что нарушает ее метаболизм, и следовательно делает бактерию более чувствительной к защитным механизмам человеческого организма.

При исследовании эффективности де-нола в качестве монотерапии при HP инфекции, она сравнивалась с таковой не только в группе плацебо, но и других, эффективных при гастродуоденальных заболеваниях препаратов. Данные сведены нами в Таблицу 9.4.

Таблица 9.4. Влияние де-нола и других препаратов на HP при язвенной болезни

Авторы

Препараты

Длительность лечения (недели)

Частота исчезновения HP (%)

(29)

де-нол

циметидин

плацебо

(30)

де-нол

плацебо

(31)

де-нол

циметидин

(32)

де-нол

плацебо

(33)

де-нол

ранитидин

(34)

де-нол

амоксициллин

де-нол + амоксициллин

сукральфат

метронидазол

Как видно из представленных в Таблице данных, де-нол по своей антибактериальной активности значительно превосходит как плацебо, так и другие противоязвенные средства. В данной Таблице все данные завышены, включая и наше исследование, поскольку определение HP в слизистой оболочке производилось сразу после окончания курса терапии, а реально стойкий эффект, т.е. когда бактерия после лечения не обнаруживается как минимум в течение года, может быть полученпри монотерапии де-нолом приблизительно у 30% больных. Это очень хорошийпоказатель, во всяком случае ни один из антибиотиков, примененный в виде монотерапии не способен уничтожить бактерию.

Кроме того, что интенсивно исследовалась эффективность де-нола при HP инфекции, проводились специальные исследования групп больных с HP ассоциированным хроническим гастритом по лечению де-нолом. Одним из первых было исследование предпринятое Маршаллом и соавт. (35), небольшое по объему (26 больных) оно было проведено на высоком методическом уровне и может рассматриваться как классическое. Больные были разделены на группы: первая получала циметидин 1 г/сут, вторая жидкий де-нол 480 мг/сут в течение 4 недель, третья группа получала де-нол в таблетках 480 мг/сут в течение 4 недель, а в последние 2 недели лечения к терапии добавлялись тинидазол 1 г/сут или амоксициллин2 г/сут. Эндоскопическое исследование с множественной биопсией проводилось вначале лечения, через 6 и 12 недель. Группы не различались по полу, возрасту, активности и выраженности гастрита, за исключением того, что больные в группеполучавшие де-нол в среднем были моложе, чем в других группах, хотя это различие статистически недостоверно. В группе больных, получавших де-нол, бактерию удалось уничтожить и активность гастрита заметно уменьшилась, однако,после прекращения лечения и инфекция и гастрит рецидивировали у всех больныхэтой группы за исключением одного. В группе больных, получавших циметидин,ни обсемененность слизистой оболочки HP, ни активность гастрита не изменились. В группе больных получавших де-нол и антибиотик у 9 из 11 на 6 неделе лечения бактерию удалось уничтожить и добиться выраженной регрессии гастрита,эффект терапии сохранялся у этих больных и спустя 12 недель. Пяти из 9 больныхспустя 12 месяцев были вновь проведены эндоскопия с биописей при которых небыло зарегистрировано ни рецидива инфекции, ни рецидива гастрита.

Данные этого исследования были позднее подтверждены Голландскими исследователями (36). В исследование были включены 233 больных с HP ассоциированным хроническим активным гастритом. Больные получали в течение 4 недель циметидин (53 больных, далее в скобках число больных в группе), сукральфат (13), де-нол (67), амоксициллин (22), де-нол + амоксициллин (20), антациды (51). Увсех больных, получавших циметидин, сукральфат, антациды ни обсемененностьслизистой оболочки HP, ни средние показатели активности гастрита не измени-

лись, при повторном исследовании через 12 месяцев эти показатели также оста лись без изменений. В конце курса лечения HP исчезла у 45% больных, получавших де-нол, у 68% больных, получавших амоксициллин и у 90% больных на комбинированной терапии, через 12 месяцев эти показатели составляли 15%, 23% и35% соответственно. Активность гастрита также была достоверно ниже в группах, где HP была уничтожена, по сравнению с теми где она продолжала персисти-ровать, эти различия сохранялись на протяжение всего периода наблюдения в 12месяцев.

Как видно из результатов приведенных здесь исследований, де-нол при монотерапии не способен стойко подавить Нр, во всяком случае при прекращении терапии рецедив и инфекции и гастрита наступает быстро. Поэтому решающее значение в лечении НР инфекции и ассоциированного с ней гастрита имеет комбинированная терапия, которая будет рассмотрена нами в следующем разделе.

В связи с тем, что де-нол используется в комбинированной терапии, а так же то обстоятельство, что нередко приходится проводить несколько курсов леченияНР инфекции, в том числе и де-нолом, мы сочли целесообразным более подробноостановиться на особенностях его фармакокинетики и побочных действиях.

Хотя действие де-нола реализуется местно, все же незначительные концентрации висмута обнаруживаются в крови и моче в процессе лечения им. Исследования на крысах показали, что слизистая оболочка антрального отдела и двенадцатиперстной кишки способны захватывать висмут при лечении де-нолом (37). Аналогичное явление можно наблюдать и у людей, мелкие частички висмута захватываются энтероцитами двенадцатиперстной кишки путем эндоцитоза, затем они образуют мультивезикулярные тельца, содержимое этих телец в подавляющембольшинстве случаев экскретируется в просвет кишки и выделяется с калом, номинимальное количество висмута всеже всасывается. Хотя имеются индивидуальные колебания концентрации висмута как у здоровых лиц, так и у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, концентрация висмута в крови достигает стабильного значения спустя 4 недели от начала лечения (38). Результатыисследований концентрации висмута в крови на фоне лечения де-нолом сведенынами в Таблипе 9.5.

Как видно из представленных данных концентрация висмута в крови только в одном исследовании превысила 50 мкг/л, и только у одного больного, тем не менее у него не было зарегистрировано никаких побочных действий.

В исследованиях на животных было показано, как распределяется висмут в организме при длительном использовании де-нола. Так, при назначении собакамде-нола в дозе в 20 раз превышающей дозу для человека в течении 3-х недель наибольшие концентрации висмута были обнаружены в почках, и только лишь егоследы были зарегистрированы в ткани желудка, печени, селезенке, лимфатиче-

Таблица 9.5. Концентрация висмута в плазме крови больных, получавших лечение де нолом

Авторы

Дозировка

(мг/сут)

Длительность

(недели)

Форма препарата

Концентрация висмута после окончания лечения(мг/л)

(39)

жидкая

среднее 5,1

(40)

таблетки

3-33

(41)

табл./жидкая

(42)

таблетки

5-51(среднее 13)

(38)

жидкая

2,5-8,0

жидкая

2-35

(43)

таблетки

(44)

таблетки

ских узлов и крови (45). Аналогично и в исследованиях хронической токсичности де-нолом на протяжении 6 месяцев наибольшие концентрации висмута обнаруживались в почках.

Не много исследований было выполнено в связи с экскрецией висмута при лечении де-нолом, поскольку и время полужизни препарата и кривая элиминации де-нола очень близка таковым у других солей висмута. Период полувыведения висмута у больного с отравлением неустановленными соединениями висмута составлял 5,2 дня и 4,5 дня для крови и мочи соответственно (46). У этого же больного отмечалось более медленное выведение висмута из спинномозговой жидкости,время полужизни 13,9 дня. Из всей принятой дозы висмута при лечении де-ноломнезначительная часть всасывается и выводится с мочой, а оставшаяся часть экс-кретируется в виде сульфида висмута с калом. Концентрация висмута в моче в период приема де-нола в обычной дозировке колеблется, по данным разных авторов, от 17 до 710 мкг/л. Полная элиминация почками висмута из крови происходит в течение 2 недель после прекращения лечения (47). Выделение висмута с мочой медленное, за две недели концентрация висмута в моче ежедневно снижаетсяна 2,6%, и остается весь этот период высокой от 24 до 250 мкг/л (38). Это предполагает, что висмут кумулирует в тканях и медленно высвобождается.

Несмотря на то, что специальных исследований о влиянии почечной недостаточности на фармакокинетику висмутсодержащих препаратов не проводилось, приведенные нами выше сведения о распределении препарата в организме и егоэкскреции показывают, что де-нол не следует применять у больных с тяжелой почечной недостаточностью, а у больных с компенсированной почечной недостаточностью использовать его следует с большой осторожностью под постояннымконтролем показателей функции почек.

При использовании де-нола отмечается несколько побочных действий. Кал приобретает черный цвет, вследствие превращения де-нола в кишечнике в сульфид висмута, поэтому нужно предупреждать об этом больного, а врачу необходимочетко отличать его от мелены. Имеются единичные сообщения о звоне в ушах иголовной боли, возникших на фоне приема де-нола, также имеется несколько сообщений о возникновении диареи (42,48). Зарегистрированы два случая аллергиина препарат в виде кожных сыпей (48). Мониторирование показателей в крови,как правило, не выявляло существенных изменений на фоне лечения де-нолом. Однократно было отмечено незначительное увеличение активности АЛТ, котораянормализовалась после отмены препарата (49), однако использовалась жидкаяформа де-нола, содержащая аммиак, который возможно и был причиной повышения АЛТ. В одном исследовании авторы отметили увеличение средних показателей гемоглобина и АЛТ, но они не выходили за пределы нормы (50). Голланд-ские исследователи отмечали незначительное понижение диастолического давления и незначительное увеличение холестерина и общего белка в сыворотке кровив конце месячного курса лечения.

Известно, что длительное применение солей висмута может приводить к появлению энцефалопатии. Но низкая абсорбция висмута при использовании де-нола сводит вероятность ее появления, при лечении препаратом в адекватной дозе, кминимуму. Тем не менее был описан случай энцефалопатии у мужчины 41 года,страдавшего язвенной болезнью (51). Этот больной, после того как у него на фонеприема де-нола зарубцевалась язва двенадцатиперстной кишки самостоятельнопринимал де-нол на протяжении двух лет по поводу беспокоивших его диспепсических симптомов. Однажды, после того как он в течение 56 дней принимал жидкийде-нол в дозе 600 мг 4 раза в день, а после этого перешел на прием 240 мг/сут,у него возникли парестезии кистей обеих рук, раздражительность, бессоница, емустало трудно концентрировать внимание, отмечалась ретроградная амнезия, особенно в последние 4 месяца этих двух лет непрерывного лечения. После обращения больного к врачу и отмены де-нола все симптомы постепенно исчезли в период от 10 до 12 месяцев. Впоследствии при наблюдении за ним в течение 7 лет ниразу не отмечалось рецедива симптомов энпефалопатии.

В экспериментах на животных не было получено данных о тератогенном действии де-нола на плод и течение беременности, тем не менее препарат не следует использовать у беременных женщин.

В связи с тем, что де-нол представляет собой коллоид и комплексную соль, то он способен связывать некоторые лекарственные средства, в частности тетрациклин, уменьшая тем самым его абсорбцию. Аналогично, если де-нол назначаетсяодновременно с приемом пищи или антацидами, то он связывается с ними, преципитация не наступает, и терапевтическое действие в таком случае становится не-

возможным. Поэтому не рекомендуется принимать пищу и антациды за 2 часа до приема и в течение 30 минут после приема де-нола.

Хронический гастрит, Л.И. Аруин, 1993