Диагностика семейных раковых синдромов

Разрешение проблемы так называемых семейных раков представляется наиболее впечатляющим клинико-прикладным успехом молекулярной онкологии. Наследственные опухолевые синдромы составляют незначительную долю от общего числа новообразований (около 1 %), хотя для отдел ьных локализаций (молочная железа, толстая кишка) их удельный вклад достигает более высоких показателей (5—8%). Причиной подобных заболеваний является носительство наследуемой «раковой» мутации. Лица, имеющие такое генетическое повреждение, доопределённого момента остаются практически здоровыми, однако они обладают фатально увеличенным риском возникновения неоплазм — 85—100%. К настоящему моменту все основные типы семейных раков и соответствующие им мутации уже идентифицированы. Следует заметить, что адекватная лабораторная диагностика наследственных раковых синдромов на настоящий момент является чрезвычайно дорогостоящей, поэтому она остаётся труднодоступной даже в самых развитых странах. Зачастую врачу приходится ограничиваться лишь клиническими данными, такими как множественные случаи онкологических заболеваний в семье, необычно ранний возраст возникновения новообразования, присутствие первично-множественных неоплазм и т. д. Подозрение на носительство «раковой мутации» у здорового человека требует энергичных действий, направленных на профилактику и раннюю диагностику опухолей; в качестве наиболее демонстративного примера можно привести профилактические мастэктомии и овариэктомии, практикующиеся в отношении носителей повреждений в генах BRCA [Имянитов, Хансон, 1998; Caldas, Ponder, 1997; Ponder, 1997].

Как правило, ДНК-диагностика носительства «раковой» мутации требует полного секвенирования нуклеотидной последовательности нескольких генов—этим и объясняется высокая себестоимость подобной процедуры. Однако в некоторых случаях предложены более экономичные подходы. Например, дефекты в генах BRCA1 и BRCA2, вызывающие повышенный риск рака молочной железы, у представителей некоторых национальностей зачастую располагаются в одних и тех же участках гена (так называемых горячих кодонах). Примечательно, что выявление мутации в «горячем кодоне», в отличие от широкомасштабного секвенирования, не требует больших затрат и может быть рекомендовано для использования по расширенным показаниям. Повреждения в генах наследственного неполипозного рака толстой кишки (MSh2, MLh2 и др.) сопровождаются развитием опухолей по так называемому механизму микросателлитной нестабильности. Микросателлитную нестабильность можно идентифицировать посредством относительного простого теста, причём подобный генетический анализ допускает ретроспективное исследование архивного материала. Экспресс-метод выявления мутаций в гене АРС (множественный аденоматозный полипоз толстой кишки) основывается нагом факте, что большинство мутаций в упомянутом гене приводят к образованию стоп-кодона, асам ген экспрессируется в лейкоцитах периферической крови. Таким образом, наследственная мутация в АРС определяется посредством обнаружения укороченной версии его продукта (protein truncation test), что значительно проще секвенирования [Neuhausen, Ostrander, 1997; Muller, Fishel, 2002; Powell, 2002].

Медико-генетические аспекты семейных раковых синдромов подробно обсуждены в отдельной главе данной монографии (см. ниже).

Молекулярная онкология, клинические аспекты, Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон