Другие прогностические маркеры

Опубликованы десятки работ, посвящённых ассоциациям между прогнозом РТК и молекулярными характеристиками опухоли (табл. 3). Считается, что делеции длинного плеча хромосомы 18 свидетельствуют о высоком риске рецидива и метастазирования. По крайней мере отчасти, подобная закономерность связана с утратой экспрессии антионкогена DCC, расположенного в локусе 18q21. Неблагоприятная прогностическая значимость была также зарегистрирована для делеций хромосом 1р, 6р, 9р и 14q. Предполагается, что агрессивность РТК может коррелировать не столько с отдельными цитогенетическими аномалиями, сколько с общим числом хромосомных делеций, т. е. со степенью разбалансированности генома. [Pasche et al., 2002; Kahlenberg et al., 2003].

В некоторых исследованиях установлено неблагоприятное прогностическое значение точковых мутаций в онкогене KRAS. Аналогичные данные были опубликованы и для гена р53. В литературе имеются попытки связать клинические особенности РТК с экспрессией мембранных тирозинкиназ — рецептором эпидермального фактора роста EGFR (ERBB1/HER1) и его гомологом ERBB2/ HER2. В отдельных работах наблюдалась взаимосвязь между экс-

Таблица!

Клиническая значимость молекулярных маркеров рака толстой

кишки

Молеку-

Информативность

Метод

Доступ

ность

лярный

маркер

(степень клинической значимости)

Стадия

внедрения

тестов

Прогностические маркеры

Микроса-

теллитная

нестабиль

ность

Высокая

Широко

применяется

днк-

анапиз(РСР)

Высокая

Делеции

Нуждается

Ретроспектив-

ДНК-анализ

Умеренна?

18q, 1 р, 6р, 9р, 14q

в уточнении

ные исследования

(PCR + алле-

лотипиро-

вание)

««Индекс

Нуждается

Ретроспектив-

ДНК-анализ

Низка?

делеций»

(общее

количество

делеций)

в уточнении

ные исследования

(PCR + алле-

лотипиро-

вание)

Толковые мутации в онкогене KRAS

Нуждается в уточнении

Ретроспективные исследования

Высока?

Толковые

Нуждается

Ретроспектив-

ДНК-анализ

Низкая

мутации в гене р53

в уточнении

ные исследования

(PCR + секве-нирование)

Экспресси?

Нуждается

Ретроспектив-

RT-PCR и/

Высока?

генов DCC, HER1.HER2, bcl-2,c-myc MMPs, uPA, CD44 и др.

в уточнении

ные исследования

или иммуногистохимия

Маркеры эффективности лекарственной терапии

DPD.TS.TP

(5-фтору-

рацил)

Высокая

Широко

применяется

RT-PCR,

иммуно

гистохимия,

ELISA

Высокая

(Кселода)

Высокая

Широко

применяется

RT-PCR,

иммуно

гистохимия,

Высокая

ЕН. Имянитов, К.П. Хансон

Молеку

лярный

маркер

Информативность (степень клинической значимости)

Стадия

Метод

внедрения

тестов

Доступ

ность

ERCC1

(оксали-

платин)

Нуждается в уточнении

Ретроспективные исследования

RT-PCRn /или иммуногистохимия

Высокая

Топоизо-меразаI (ирино-текан)

Нуждается в уточнении

Ретроспективные исследования

RT-PCR и/ или иммуногистохимия

Высокая

СОХ2

(Целебрекс)

Нуждается в уточнении

Проспективные исследования

RT-PCR и/ или иммуногистохимия

Высокая

«Транскрипционный портрет» (анализ экспрессии всехгенов)

Нуждается в уточнении

Ретроспективные исследования

«Микрочипо-вый» РНК-анализ

Низкая

прессией антиапоптотического белка bcl-2 и относительно благополучным течением заболевания. Исследования, посвящённые клинической значимости амплификации и экспрессии онкогена с-шус, дали взаимоисключающие результаты [Pasche et al., 2002].

Особую группу составляют гены, отвечающие за процессы ангиогенеза, инвазии и метастазирования. В частности, перечисленным свойствам неопластического роста способствует продукция опухолевыми клетками так называемых матриксных металлопротеиназ (matrix metalloproteinases, MMPs). Для прогноза РТК продемонстрировано неблагоприятное значение экспрессии ММР1, ММР2 и ММР9. Сходные ассоциации были обнаружены для протеазы другого семейства — uPA (urokinase-type plasminogen activator). К наиболее известным маркерам метастазирования относится гликопротеин CD44, выполняющий адгезивные функции и, по-видимому, способствующий закреплению опухолевых клеток в анатомически отдалённых органах и тканях [Pasche et al., 2002; Kahlenberg etal., 2003].

В контексте работ, посвящённых поиску молекулярных прогностических маркеров, следует сделать две существенных оговорки. Во-первых, упомянутые ассоциации воспроизводятся не всеми исследователями; более того, общую картину может искажать существующая в научном мире тенденция к предпочтительному опубликованию «положительных» результатов. Во-вторых, практическая значимость подобных тестов остаётся недоказанной. Предполагается, что присутствие в опухоли неблагоприятных молекулярных характеристик говорит о целесообразности применения более активной тактики лечения, например, адъювантной химиотерапии в случае РТК ранних стадий. Однако клиническая эффективность подобного подхода вовсе не является очевидной: действительно, выявление того или иного прогностического маркера само по себе не позволяет предсказывать ответ опухоли на лечение [Graziano and Cascinu, 2003; Kahlenberg et al., 2003].

Молекулярная онкология, клинические аспекты, Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон