НАСЛІДКИ НЕСТАЧІ ІНСУЛІНУ

Далекосяжні фізіологічні ефекти інсуліну пояснюють з огляду на передбачувані всебічні та важливі наслідки дефіциту інсуліну.

                                                                                                                                                                  

Цукровий діабет

У людей дефіцит інсуліну є поширеним і серйозним патологічним станом. У тварин він може бути спричинений панкреатектомією; уведенням алоксану, стрептозоцйну та інших токсинів, що в певних дозах зумовлюють вибіркове руйнування В-клітин панкреатичних острівців; уведенням препаратів, що інгібують секрецію інсуліну; уведенням антиінсулінових антитіл. Відомі та описані деякі лінії мишей, щурів, хом’яків, морських свинок та мавп, що

Рис. 19-7. Внутрішньоклітинні відповіді на зв’язування інсуліну з його рецептором. Темні кульки та кульки з буквою Р позначають фосфатні групи; IRS-1 — субстрат-1 інсулінового рецептора.

мають часту захворюваність на спонтанний цукровий діабет.

Сукупність аномалій, спричинених нестачею інсуліну, називають цукровим діабетом. Грецькі та римські лікарі використовували термін діабет для опису станів, головною ознакою яких був великий об’єм сечі. Розрізняли такі два типи: цукровий діабет, за якого сеча мала солодкий смак, та нецукровий діабет, за якого сеча не мала смаку. Тепер термін нецукровий діабет використовують для станів, за яких виникає дефіцит утворення або дії вазопресину (див. Розділ 14), а саме слово діабет є синонімом до цукрового діабету.

Діабет супроводжується поліурією, полідипсією, втратою маси за поліфагії (збільшеного апетиту), гіперглікемією, глюкозурією, кетонемією, ацидозом та комою. Є різноманітні біохімічні аномалії, проте головні дефекти, до яких можна звести всі аномалії, — це, по-перше, зменшене надходження глюкози до різних периферійних тканин та, по-друге, збільшене виділення печінкою глюкози в кров’яне русло. Отже, виникає позаклітинний надлишок глюкози, а в багатьох клітинах — внутрішньоклітинна нестача глюкози, стан, який назвали голодуванням серед достатку. Також зменшується надходження амінокислот у м’язи та збільшується ліполіз.

Тепер відомо, що в разі діабету виникає абсолютна чи відносна гіперсекреція глюкагону. Це відбувається навіть за умов видалення підшлункової залози, оскільки глюкагон, крім підшлункової залози секретується також у інших відділах травної системи. Соматостатин зменшує секрецію глюкагону та інсуліну (див. Розділ 14), і коли його вводять тваринам із видаленою підшлунковою залозою, то рівень

Інші ефекторні системи і

вторинні транслятори

Різні

ефекти

ЕНДОКРИННІ ФУНКЦІЇ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ Й РЕГУЛЮВАННЯ МЕТАБОЛІЗМУ ВУГЛЕВОДІВ / 313

глюкози в плазмі спадає до норми. Здається, що позаклітинний надлишок глюкози є частково наслідком гіперглю-кагонемії. Проте деяка гіперглікемія простежується навіть тоді, коли секреція глюкагону зменшена до нуля.

                                                                                                                                                                  

Толерантність до глюкози

У разі діабету глюкоза накопичується в крові, особливо після їжі. Якщо діабетик піддається дії глюкозного навантаження, то його рівень глюкози у плазмі зростає й повертається до початкового рівня повільніше, ніж у нормальних людей. Відповідь на стандартну оральну тестову дозу глюкози — тест на толерантність до глюкози, — використовують у клінічному діагностуванні діабету (рис. 19-8).

Погіршена толерантність до глюкози у разі діабету частково є наслідком зменшеного надходження глюкози в клітини (зменшена периферійна утилізація). Без інсуліну надходження глюкози в скелетні, серцевий і гладкі м’язи та інші тканини зменшується (рис. 19-9). Поглинання глюкози в печінці також зменшується, однак результат цього опосередкований. Абсорбція глюкози в кишці не змінюється, як і реабсорбція із сечі клітинами проксимальних канальців нирок. Поглинання глюкози більшою частиною мозку та еритроцитами також у нормі.

Другою, і головною, причиною гіперглікемії в разі діабету є розлад глюкостатичної функції печінки (див. Розділ 17). Печінка поглинає глюкозу з крові і запасає її у вигляді глікогену, та оскільки вона містить глюкозо-6-фосфат, то також вивільняє глюкозу в кров. Справді, Клод Бернард говорив про печінку як про ендокринну залозу, що секретує глюкозу. Інсулін сприяє синтезуванню глікогену і перешкоджає печінковому вивільненню глюкози. Якщо плазма вміщує багато глюкози, то зазвичай збільшується секреція інсуліну, і печінковий глюкогенез зменшується. Цей ефект зникає внаслідок діабету. Глюкагон теж робить внесок у гіперглікемію; якщо стрес чи хвороба серйозні, то печінкове вивільнення глюкози стимулюють катехоламіни, кор-тизол та гормон росту.

                                                                                                                                                                  

Ефекти гіперглікемії

Сама по собі гіперглікемія може зумовити симптоми внаслідок гіперосмолярності крові. Крім того, якщо ниркова здатність реабсорбції глюкози зменшується, то виникає глюкозурія. Екскреція осмотично активних молекул глюкози супроводжується втратою великих кількостей води (осмотичний діурез; див. Розділ 38). Спричинена дегідратація активує механізми регулювання споживань води, що веде до полідипсії. Простежується помітна втрата Na+ та К+ із сечею. На кожний грам екскретованої глюкози організм втрачає 4,1 ккал енергії. Збільшене споживання їжі для покриття цих втрат просто підвищує рівень глюкози в плазмі з наступним посиленням глюкозурії, не перешкоджаючи мобілізації ендогенних білків та жирових нагромаджень, а також втраті маси.

Якщо плазматичний рівень глюкози епізодично підвищується, то невеликі кількості гемоглобіну А неензимно глікозилюють з утворенням НЬАІС (див. Розділ 27). Старанний контроль діабету за допомогою інсуліну знижує цей рівень, тому концентрацію НЬАІС у клініці використовують як інтегрований показник діабетичного контролювання для періоду тривалістю чотири-шість тижнів до вимірювань.

Час після орального споживання глюкози, год

Рис. 19-8. Оральний тест на глюкозну толерантність. Дорослим дають 75 г глюкози на 300 мл води. В нормальних осіб венозний плазматичний рівень глюкози натще становить менше 115 мг/дл, через дві години після введення — менше 140 мг/дл, і жодне із значень не перевищує 200 мг/дл. Цукровий діабет є, якщо двогодинне і будь-яке інше значення перевищує 200 мг/дл. Зменшена толерантність до глюкози виникає тоді, коли значення є більшими, ніж верхня межа норми, однак меншими від діагностичних значень діабету.

Значення хронічної гіперглікемії у формуванні тривалих ускладнень діабету розглянуто нижче.

                                                                                                                                                                  

Ефекти внутрішньоклітинного дефіциту глюкози

Надлишок глюкози поза клітиною в разі діабету контрастує з її внутрішньоклітинною нестачею. Катаболізм глюкози, зазвичай, є головним джерелом енергії для

Гліцерин

(глюкозурія)

Рис. 19-9. Розлади гомеостазу плазматичної глюкози у разі дефіциту інсуліну. Порівняйте з рис. 17-14. Грубі стрілки показують реакції, описані в тексті. Прямокутники поперек стрілок позначають блоковані реакції.

клітинних процесів і у випадку діабету енергетичні потреби можуть бути задоволені тільки завдяки використанню запасів білка й жиру В цьому разі відбувається активування механізмів, що сильно підвищують катаболізм білків і жирів, один із наслідків підвищеного катаболізму жирів -кетонемія.

Дефіцит утилізації глюкози в клітинах гіпоталамних вентромедіальних ядер є, можливо, причиною гіперфагії в разі діабету. Якщо активність центру насичення цього ядра послаблюється внаслідок зменшення утилізації глюкози в клітинах, то латеральна зона апетиту діє, не зазнаючи опору, і споживання їжі збільшується (див. Розділ 14). Проте є й інші пояснення цього явища.

Виснаження глікогену є звичним наслідком дефіциту глюкози. Звісно, що вміст глікогену в печінці та скелетних м’язах у діабетичних тварин знижений.

                                                                                                                                                                  

Зміни в метаболізмі білків

У випадку діабету швидкість, із якою відбувається ката-болізування амінокислот до С02 і Н20, зростає. Окрім цього, більше амінокислот перетворюється в глюкозу у печінці. Ці зміни показані на рис. 19-10, де також відображено інші головні аномалії проміжного обміну в печінці.

Деякі значення швидкості глюконеогенезу в діабетичної тварини, що голодує, можна отримати вимірюванням співвідношення кількості глюкози (декстрози) до азоту в сечі (відношення Д/А). У тварин, що голодують, глікоген печінки вичерпується, а гліцерин перетворюється в глюкозу в дуже обмеженій кількості, так що єдиним важливим джерелом глюкози плазми є білок (див. Розділ 17). Можна обчислити, що кількість вуглецю в білку, яка відповідає 1 г азоту сечовини, достатня для утворення 8,3 г глюкози. Отже, відношення Д/А ~ 3, яке простежується під час діабету, свідчить про перетворення в глюкозу близько 33% вуглецю метаболізованого білка.

Підвищення глюконеогенезу зумовлене багатьма причинами. Глюкагон стимулює глюконеогенез, а гіперглю-кагонемія, зазвичай, виникає у разі діабету. Надниркові глюкокортикоїди також призводять до збільшення глюконеогенезу, якщо їхній рівень підвищується в серйозно хворих діабетиків. Простежується збільшене постачання амінокислот для глюконеогенезу, оскільки без інсуліну в м’язах синтезується менше білків, а отже, рівень амінокислот у крові збільшується. Аланін особливо легко перетворюється в глюкозу. Окрім цього, посилюється активність ензимів, що каталізують перетворення пірувату та інших двовуглецевих обмінних фрагментів у глюкозу. Це, зокрема, стосується фосфоенолпіруваткарбоксикінази, яка полегшує перетворення оксалоацетату у фосфоенолпіруват (див. Розділ 17), а також фруктозо-1,6-дифосфату, що каталізує перетворення фруктозодифосфату у фруктозо-6-фосфат і глюкозо-6-фосфат, який контролює надходження глюкози з печінки у кров. Збільшення ацетил-КоА стимулює піруваткарбоксилазну активність, а нестача інсуліну веде до збільшеного утворення ацетил-КоА, оскільки ліпогенез сповільнюється. Піруваткарбоксилаза каталізує перетворення пірувату в оксалоацетат (див. рис. 17-9).

Наслідок впливу прискореного перетворення білка в С02, Н20 і глюкозу разом зі зменшеним білковим синтезом у разі діабету зумовлює негативний азотний баланс,

білкову недостатність та виснаження. Білкове виснаження з будь-якої причини пов’язане з низькою резистентністю до інфекцій.

                                                                                                                                                                  

Метаболізм жирів у разі діабету

Головними аномаліями метаболізму жирів у випадку діабету є прискорення катаболізму ліпідів зі збільшеним утворенням кетонових тіл та зменшення синтезу жирних кислот і тригліцеридів. Прояви цих розладів метаболізму жирів настільки помітні, що діабет називають більше хворобою метаболізму жирів, ніж вуглеводів.

За нормальних умов відбувається спалення 50% спожитої глюкози до СО , та Н20; 5% її перетворюється в глікоген; а ЗО 40% перетворюється в жир у жирових відкладах. У разі діабету менш ніж 5% перетворюється в жир, незважаючи на те, що кількість, спалена до С02 та Н20, також зменшена, а кількість, що перетворюється в глікоген, не збільшується. Отже, глюкоза накопичується в крові і переходить у сечу.

Роль ліпопротеїнліпази та гормоночутливої ліпази в регулюванні метаболізму жирів розглянуто в Розділі 17. У разі діабету зменшується перетворення глюкози в жирні кислоти за умов депонування внаслідок внутрішньоклітинного дефіциту глюкози. Інсулін інгібує гормоночутливу ліпазу в жировій тканині, і без цього гормону рівень вільних жирних кислот (ВЖК) у плазмі підвищується більше ніж удвічі. Збільшення глюкагону також сприяє мобілізації ВЖК. Отже, рівень ВЖК змінюється одночасно з рівнем глюкози в плазмі і є дещо ліпшим показником складності діабетичного стану. В печінці та інших тканинах жирні кислоти катаболізують до ацетил-КоА. Деяка частина ацетил-КоА згорає разом з амінокислотними залишками з утворенням С02 і Н20 в циклі лимонної кислоти. Однак надходження перевищують здатність тканин катаболізу-вати ацетил-КоА.

Процеси, що відбуваються в печінці у разі діабету, показані на рис. 19-10. Крім уже згаданого збільшення глюконеогенезу та значного викиду глюкози в кров, також відчутно погіршується перетворення ацетил-КоА в малоніл-КоА, а з нього — у жирні кислоти. Воно виникає внаслідок нестачі ацетил-КоА карбоксилази, ензиму, що каталізує перетворення. Надлишок ацетил-КоА перетворюється в кетонові тіла (див. нижче).

У випадку нелікованого діабету збільшується концентрація тригліцеридів, хіломікронів та ВЖК у плазмі; такий стан називають ліпемією (гіперліпемією). Збільшення вмісту цих складових є наслідком зменшеного переміщення тригліцеридів у жирові відклади. Зменшення активності ліпопротеїнліпаз робить внесок у зменшене видалення тригліцеридів.

                                                                                                                                                                  

Кетонемія

Якщо в організмі є надлишок ацетил-КоА, то деяка його частина перетворюється в ацетоацетил-КоА, а потім, у печінці, в ацетоацетат. Ацетоацетат та його похідні -ацетон і Р-гідроксибутират — надходять у кров у значних кількостях (див. Розділ 17).

Ці кетонові тіла, що циркулюють, є важливим джерелом енергії під час голодування. Вважають, що в нормальних собак під час голодування половина метаболізму відбува-

ЕНДОКРИННІ ФУНКЦІЇ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ Й РЕГУЛЮВАННЯ МЕТАБОЛІЗМУ ВУГЛЕВОДІВ / 315

Активність шляхів

Вище норми ~~ Ймовірно, нижче норми Збільшений глюконеогенез

——► Відчутно зменшено

Рис. 19-10. Метаболічні аномалії в печінці у випадку нелікованого діабету (відтворено за дозволом з Murray RK et al: Harper’s Biochemistry, 25th ed. McGraw-Hill, 2000).

ється внаслідок метаболізму кетонових тіл. У діабетиків рівень утилізації кетонових тіл також суттєвий. З’ясовано, що у хворих на діабет максимальний рівень, за якого жир може катаболізуватись без помітної кетонемії, становить 2,5 г/кг маси тіла за добу. У разі нелікованого діабету продукування набагато вище від зазначеного, і кетонові тіла накопичуються в кров’яному руслі. Є деякі докази того, що в разі важкого діабету рівень утилізації кетонових тіл може знижуватися, погіршуючи кетонемію, інсулін же збільшує використання кетонових тіл м’язами.

                                                                                                                                                                  

Ацидоз

Більшість йонів водню, вивільнених з ацетоацетату та р-гідроксибутирату, буферизують, та все ж сильний метабо

лічний ацидоз розвивається. Зниження pH крові стимулює дихальний центр, що веде до появи швидкого глибокого дихання, описаного Куссмаулем як повітряний голод і названим на його честь диханням Куссмауля. У цьому випадку сеча стає кислою. Якщо здатність нирок заміщати катіони плазми, що супроводжують органічні аніони, на Н+ і NH4+ перевищена, то Na+ і К+ виходять із сечею. Втрата води та електролітів веде до дегідратації, гіповолемії та зниження кров’яного тиску. Нарешті, ацидоз та дегідратація пригнічують свідомість до стану коми. Незважаючи на те, що тепер інфекції, які ускладнюють хворобу, вдається контролювати за допомогою антибіотиків, ацидоз є найпоширенішою причиною ранньої смерті в разі цукрового діабету у клініці.

У разі вираженого ацидозу загальна кількість натрію в організмі значно зменшується, а якщо втрати натрію перевищують втрати води, то рівень Na+ в плазмі також стає низьким. Загальний рівень калію в організмі теж невисокий, однак його плазматичний рівень зазвичай нормальний частково внаслідок зменшення об’єму ПКР, а частково тому, що К+ рухається з клітин до ПКР, коли позаклітинна концентрація Н+ висока. Іншим фактором, що підтримує рівень К+ у плазмі, є відсутність інсуліноіндукованого надходження К+ у клітину.

Ступінь, з яким кетоацидоз ускладнює експериментальний діабет, змінюється в різних видів. Розмір запасів жиру в організмі також є фактором, що визначає відповідь на діабет. До виділення інсуліну Бантінгом і Вестом 1921 р. головним методом лікування діабету в людей було голодування (режим харчування Аллена). Це зменшувало не лише рівень глюкози в плазмі, а й депонування жиру до тої міри, коли вже було мало жиру для мобілізації.

                                                                                                                                                                  

Кома

Кома в разі діабету може виникати внаслідок ацидозу та дегідратації. Проте глюкоза в плазмі може збільшитись до такого рівня, що не залежить від pH плазми, і гіперос-молярність плазми призведе до втрати свідомості (гіпер-осмолярна кома). Накопичення лактату в крові (лактоци-доз) також ускладнює діабетичний кетоацидоз, якщо тканини стають гіпоксичними (див. Розділ 33), і може призвести до коми. Набряк мозку простежується в значної кількості пацієнтів із діабетичним ацидозом, він також може призвести до коми. Причина набряку мозку остаточно не з’ясована, однак це серйозне ускладнення з поганим прогнозом.

                                                                                                                                                                  

Метаболізм холестеролу

У разі діабету характерне підвищення рівня холестеролу в плазмі, що прискорює розвиток судинної хвороби атеросклерозу, яка є головним довготривалим ускладненням діабету в людини. Рівень холестеролу підвищується внаслідок збільшення концентрації ЛПДНЩ та ЛПНЩ у плазмі (див. Розділ 17), що може бути наслідком збільшеного утворення ЛПДНЩ у печінці чи зменшеного видалення ЛПДНЩ та ЛПНЩ із кров’яного русла.

                                                                                                                                                                  

Висновки

Складність метаболічних порушень у разі діабету потребує підсумування описаних вище положень. Однією з ключових ознак дефіциту інсуліну (рис. 19-11) є зменшене надходження глюкози до багатьох тканин (зменшена периферійна утилізація). Простежується також збільшення чистого вивільнення глюкози з печінки (збільшене утворення) частково внаслідок надлишку глюкагону. Як наслідок, гіперглікемія веде до глюкозурії та дегідратаційного осмотичного діурезу. Дегідратація спричинює полідипсію. На тлі внутрішньоклітинної нестачі глюкози стимульований апетит; глюкоза утворюється з білків (глюконеогенез), а енергетичні потреби підтримує метаболізм білків та жирів. Результатом цього є втрата маси, слабкість, дефіцит білків та виснаження.

Катаболізм жирів посилюється, і в організмі виникає надлишок тригліцеридів і ВЖК. Синтез жирів пригнічений,

Зменшення

поглинання

глюкози

Нестача інсуліну (і надлишок глюкагону)

Збільшення

катаболізму

білків

Збільшення

ліполізу

Гіперглікемія, *«-глікозурія, осмотичний діурез, електролітичне виснаження

Збільшення амінокислот у плазмі, втрати азоту в сечі

Збільшення рівня ВЖК у плазмі, кетогенез, кетону рія, кетонемія

k Дегідратація, ацидоз

Кома,

смерть

Рис. 19-11. Ефекти нестачі інсуліну (з дозволу RJ Havel).

а перевантажені катаболічні шляхи не можуть дати собі раду з надлишком утвореного ацетил-КоА. У печінці аце-тил-КоА перетворюється в кетонові тіла. Кетонові тіла, головно, є органічними кислотами, які накопичуються в крові (кетонемія), оскільки швидкість їхнього утворення перевищує здатність організму до їхньої утилізації. З накопиченням кетонових тіл розвивається метаболічний ацидоз. Зменшення кількості Na+ і К+ супроводжує дегідратація, оскільки катіони плазми екскретуються з органічними аніонами, які не з’єднуються з Н+ і NH4+, що їх секретують нирки. Зрештою, ацидоз, гіповолемія, гіпотензія виснаженої тварини чи пацієнта зумовлюють стан коми внаслідок токсичних ефектів ацидозу, дегідратації та гіпер-осмолярності на нервову систему і, якщо їм вчасно не надано медичну допомогу, — смерть.

Усі ці порушення коректують уведенням інсуліну. Хоча негайне лікування ацидозу також передбачає парентеральне олужнення для боротьби з ацидозом та наводнення для поповнення запасів Na+ і Ю організму, однак лише інсулін виліковує головні дефекти, уможливлюючи повернення до нормального стану.

                                                                                                                                                                  

НАДЛИШОК ІНСУЛІНУ Симптоми

Усі відомі наслідки надлишку інсуліну є проявами, прямими чи опосередкованими, ефектів гіпоглікемії в нервовій системі. У людей, що якийсь час голодують, глюкоза — єдине джерело енергії, яке використовує мозок у значних кількостях. Вуглеводневі запаси в нервовій тканині дуже обмежені, а нормальна її діяльність залежить від безперервного постачання глюкози. Перші симптоми зниження рівня глюкози в крові — прискорене серцебиття, спітніння та нервозність унаслідок вегетативних розладів. За нижчих рівнів глюкози в плазмі з’являються так звані нейроглікопенічні

ЕНДОКРИННІ ФУНКЦІЇ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ Й РЕГУЛЮВАННЯ МЕТАБОЛІЗМУ ВУГЛЕВОДІВ / 317

симптоми, зокрема голод, збентеження поряд з іншими пізнавальними аномаліями. За ще нижчих рівнів глюкози в плазмі настають летаргія, кома, конвульсії й смерть. Пороги цих аномалій показані на рис. 19-12. Очевидно, що прояви гіпоглікемічних симптомів потребують негайного лікування глюкозою або глюкозовмісними напоями, наприклад, апельсиновим соком. Хоча звичайною відповіддю є драматичне зникнення симптомів, за тяжкої або тривалої гіпоглікемії можуть виникати порушення — від тимчасових інтелектуальних розладів до тривалої коми.

                                                                                                                                                                  

Компенсаторні механізми

Важливою компенсацією гіпоглікемії є припинення секреції ендогенного інсуліну; воно повне, якщо рівень глюкози в плазмі становить 80 мг/дл (див. рис. 19-12, 19-13). Окрім того, гіпоглікемія спричинює збільшення секреції принаймні чотирьох гормонів із протилежною регуляторною дією: глюкагону, адреналіну, гормону росту та корти-золу. Адреналінова відповідь зменшується під час сну. Адреналін та глюкагон збільшують печінковий вихід глюкози внаслідок збільшення глікогенолізу. Гормон росту зменшує утилізацію глюкози в різних периферійних тканинах, як і кортизол. Основу зворотного зв’язку в механізмах регулювання становлять адреналін та глюкагон: якщо концентрація одного з них у плазмі збільшується, то зниження рівня глюкози в плазмі замінюється її зростанням. Однак якщо концентрація жодного з них не зростає, то відбувається невисоке (або взагалі не відбувається) компенсаторне підвищення рівня глюкози в плазмі. Дія інших гормонів є доповнювальною.

Зазначимо, що вегетативні розлади та вивільнення кон-трінсулярних гормонів, зазвичай, виникають у разі вищого рівня глюкози в плазмі, ніж когнітивні розлади та інші

Глюкоза в плазмі, мг/дл

Рис. 19-13. Середні значення вивільнення інсуліну та глюкагону зі штучної підшлункової залози за різних рівнів глюкози в плазмі. Пристрій запрограмований на усталення і підтримання різних рівнів глюкози в плазмі в інсулінозалежних хворих на діабет, значення виходу гормонів відображають приблизний вихід з нормальної підшлункової залози людини. Форма інсулінової кривої також відображає інсулінову відповідь інкубованих В-клітин на різні концентрації глюкози (відтворено за дозволом з Marliss ЕВ et al: Normalization of glyc-emia in diabetics during meals with insulin and glucagon delivery by the artificial pancreas. Diabetes 1977;26:663.)

серйозні зміни центральної нервової системи (див. рис. 19-12). Симптоми, зумовлені вегетативними розладами, є попередженням для пошуку замінників глюкози, на що доводиться звертати увагу хворим на діабет, яких лікують інсуліном. Проте, особливо у разі довготривалого відрегульованого діабету, вегетативні симптоми можуть не виникати, і відбувається неусвідомлена гіпоглікемія, що створює клінічні проблеми (див. нижче).

                                                                                                                                                                  

РЕГУЛЮВАННЯ СЕКРЕЦІЇ ІНСУЛІНУ

Глюкоза плазми

ммоль/л

4,6

мг/дл

90

75

— Припинення секреції інсуліну

3.8

3,2

2.8

— Секреція глюкагону, адреналіну,

гормону росту

— Секреція кортизону

— Когнітивні дисфункції

2,2

1,7

1,1

0,6

— Летаргія ЗО — Кома

— Конвульсії 15

— Тривале ушкодження мозку, смерть

0

0

Рис. 19-12. Рівні глюкози крові, за яких виявляються різні ефекти гіпоглікемії.

Нормальна концентрація інсуліну, виміряна радіоімуно-логічними дослідженнями в периферійній венозній крові, у здорової людини натще становить 0-70 мкОД/мл (0— 502 пмоль/л). Рівень базальної секреції інсуліну — 1 ОД/г. Приймання їжі супроводжується 5-10-разовим підвищенням рівня інсуліну. Отже, загальна денна кількість у нормальної людини становить близько 40 ОД (287 нмоль).

                                                                                                                                                                  

Вплив глікемії

Секреція інсуліну головно контрольована за допомогою впливу глікемії на В-клітини підшлункової залози завдяки механізму зворотного зв’язку. Глюкоза потрапляє в В-клітини через транспортер GLUT 2, який є у значній кількості і не залежить від інсулінового активування. Глюкозу метаболізує ензим глюкокіназа, що є обмежувальною ланкою у реакції. Утворюється АТФ, що закриває АТФ-чутливі К+-канали (рис. 19-14). Унаслідок цього зменшений витік К+ деполяризує клітинну мембрану. Це приводить до відкривання потенціалозалежних Са2+-каналів, і Са2+ надходить у клітину. Збільшення внутрішньоклітинного кальцію веде до вивільнення інсуліну шляхом екзоцитозу.

Зв’язок вивільнення інсуліну з рівнем глюкози в плазмі показаний на рис. 19-13. Маноза також стимулює секрецію

Глюкоза

Рис. 19-14. Регулювання секреції інсуліну глікемією. Глюкоза надходить у В-клітини через транспортер глюкози GLUT 2, її метаболізує глікокіназа, збільшуючи вміст внутрішньоклітинного АТФ. АТФ інгібує АТФ-чутливі К+-канали, зменшуючи відтікання К+ і деполяризуючи клітину. Це активує потен-ціалозалежні Са2+-канали, унаслідок чого збільшується надходження Са2+ у клітину, що спричинює вивільнення інсуліну шляхом екзоцитозу.

інсуліну (табл. 19-6). Таку ж дію має фруктоза, яка внутрішньоклітинно перетворюється в глюкозу. Маногептулоза і 2-дезоксиглюкоза, які оберігають глюкозу від метаболі-зації, пригнічують секрецію інсуліну.

В експериментальних тварин (рис. 19-15) та людей вплив глюкози на секрецію інсуліну двофазовий: швидке

Час, хв

Рис. 19-15. Секреція інсуліну з перфузійної підшлункової залози щура у відповідь на тривале введення глюкози. Наведено середні значення трьох препаратів. Верхній запис відображає концентрацію глюкози у перфузійній суміші (відтворено за дозволом з Curry DL, Bennett LL, Grodsky GM: Dynamics of insulin secretion by the perfussed rat pancreas. Endocrinology 1968;83:572).

Таблиця 19-6. Фактори, що впливають на секрецію інсуліну

Стимулятори

Інгібітори

Глюкоза

Соматостатин

Маноза

2-Деоксиглюкоза

Амінокислоти (лейцин,

Маногептулоза

аргінін та ін.)

а-Адренергічні стиму

Кишкові гормони (ШІП,

лятори (норадреналін,

GLP-1 [7-36], гастрин,

адреналін)

секретин, ХЦК; інші?)

а-Адренергічні блокатори

(З-Кетокислоти

(анаприлін)

Ацетилхолін

Галангін

Глюкагон

Діазоксид

Циклічний АМФ та різні

Тіазидні сечогінні

цАМФ-утворювальні

Виснаження запасів К+

сполуки

Дифенін

p-Адренергічні стиму

Алоксан

лятори

Інгібітори мікротрубочок

Теофілін

Сульфонілсечовини

Інсулін

збільшення секреції з наступною повільною пролонгованою відповіддю. Первинна реакція виникає внаслідок вивільнення утвореного інсуліну у відповідь на збільшення цитоплазматичного Са2+. Пролонгована реакція є наслідком вивільнення ново синтезованого інсуліну, аж доки не відбудеться блокування інгібіторами білкового синтезу. Якщо перфузія глюкози відновлюється після періоду спокою, то відповідь на глюкозу збільшується.

Механізми зворотного контролювання глюкози плазми чи секреції інсуліну мають високу точність, адже рівні глюкози й інсуліну змінюються паралельно з високим ступенем відповідності.

                                                                                                                                                                  

Похідні білків та жирів

Інсулін стимулює входження амінокислот у білки і запобігає катаболізму жирів з утворенням р-кетокислот. Тому й не дивно, що аргінін, лейцин та деякі інші амінокислоти, а також Р-кетокислоти та ацетоацетат стимулюють секрецію інсуліну. Як і глюкоза, ці сполуки внаслідок обміну утворюють АТФ, який закриває АТФ-чутливі К+-канали у В-клітинах. Окрім цього, L-аргінін є попередником N0, а NO стимулює секрецію інсуліну.

                                                                                                                                                                  

Пероральні гіпоглікемічні засоби

Толбутамід та інші похідні сульфонілсечовини, такі як ацетогексамід, толазамід, гліпізид та глібурид, є перораль-ними активними гіпоглікемічними засобами, що знижують рівень глюкози в крові, підвищуючи секрецію інсуліну. Вони діють лише в пацієнтів з деяким залишком В-клітин, неефективні після панкреатектомії чи в разі цукрового діабету першого типу; зв’язуються з АТФ-інгібованими К+-каналами в мембранах В-клітин, пригнічують активність каналів, деполяризуючи мембрану В-клітин і збільшуючи надходження Са2+, а, отже, і вивільнення інсуліну.

Тривала гіперінсулінемічна гіпоглікемія новонароджених — це рідкісний стан, за якого кількість інсуліну збільшується, незважаючи на гіпоглікемію. Цей стан спричинений інактивувальною мутацією АТФ-інгібованих К+

ЕНДОКРИННІ ФУНКЦІЇ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ Й РЕГУЛЮВАННЯ МЕТАБОЛІЗМУ ВУГЛЕВОДІВ / 319

каналів. Лікування полягає у введенні діазоксиду — препарату, що збільшує активність К+-каналів, або, у легших випадках — у субтотальній панкреатектомії.

Бігуанідини, фенформін та метформін є пероральними гіпоглікемічними засобами, що діють без інсуліну. Фенформін спричинив лактат-ацидоз у надто великої кількості пацієнтів, і внаслідок серйозності цього побічного ефекту його вилучено з ринку Сполучених Штатів Америки. Метформін також може зумовити лактат-ацидоз, однак такі випадки становлять лише 5-10% від випадків лактат-ацидозу, пов’язаного з фенформіном. Первинна дія мет-форміну пов’язана зі зменшенням глюконеогенезу, а, отже, зменшенням печінкового виходу глюкози. Його інколи поєднують із препаратами сульфонілсечовини у разі лікування діабету другого типу (див. нижче).

Троглітазон (резулін) та близькі тіазолідиндіони також використовують для лікування діабету, оскільки вони збільшують інсулінопосередкований периферійний глюкозний розподіл, зменшуючи в такий спосіб інсулінову резистентність, а також зв’язуються й активують пероксисомний про-ліфератор-активований рецептор у (PPARy- від англ. peroxisome proliferator-activated receptor у) у ядрі клітин (див. Розділ 1). Активування цього рецептора, який є членом надродини гормоночутливих ядерних факторів транскрипції (див. Розділ 1), має виняткову здатність нормалізувати численні метаболічні функції.

                                                                                                                                                                  

Циклічний АМФ і секреція інсуліну

Фактори, що збільшують рівні цАМФ у В-клітинах, посилюють секрецію інсуліну, можливо, шляхом збільшення внутрішньоклітинного Са2+. Вони містять (3-адренер-гічні агоністи, глюкагон та фосфодіестеразні інгібітори, такі як теофілін.

Катехоламіни чинять подвійний вплив на секрецію інсуліну: вони блокують її через а2-адренергічні рецептори та стимулюють через (З-адренергічні рецептори. Сумарним ефектом впливу адреналіну та норадреналіну є пригнічення (секреції інсуліну). Однак якщо катехоламіни вводять після приймання а-адренергічних блокувальних препаратів, то сповільнення секреції переходить у її стимулювання.

                                                                                                                                                                  

Вплив автономної нервової системи

Відгалуження правого блукаючого нерва іннервують підшлункові острівці, а його стимулювання зумовлює збільшення секреції інсуліну через рецептори М4(див. табл.

4-2). Атропін блокує цю відповідь, а ацетилхолін стимулює секрецію інсуліну. Ацетилхолін, як і глюкоза, впливає внаслідок збільшення цитоплазматичного Са2+, однак ацетилхолін активує фосфоліпазу С з вивільненням ІФ3, що забезпечує вихід Са2+ з ендоплазматичної сітки.

Стимулювання симпатичних нервів підшлункової залози пригнічує секрецію інсуліну. Це відбувається шляхом вивільнення норадреналіну, який діє на а2-адренергічні рецептори. Та якщо а-адренергічні рецептори блоковані, то стимулювання нервів підшлункової залози спричинює збільшення секреції інсуліну, що зумовлена (32-адренергіч-ними рецепторами. Поліпептид галанін, знайдений у деяких нервах автономної нервової системи, що іннервують острівці, сповільнює секрецію інсуліну, активуючи К+-ка-нали, інгібовані АТФ. Отже, автономна іннервація під

шлункової залози задіяна в регулюванні секреції інсуліну. Ефекти глюкози не потребують інтактної іннервації, хоч вони і відбуваються в трансплантованій підшлунковій залозі; однак є докази, що нервові волокна підтримують нормальну чутливість острівців до глюкози.

                                                                                                                                                                  

Кишкові гормони

Глюкоза, яку вводять перорально, зумовлює більший інсуліностимулювальний ефект, ніж уведена внутрішньовенно; а амінокислоти, введені перорально, також спричинюють сильнішу інсулінову відповідь, ніж внутрішньовенні. Ці спостереження спонукали дослідити можливість того, що речовини, які секретує слизова оболонка шлунково-кишкового тракту, стимулюють секрецію інсуліну. Глюкагон, його похідні, секретин, холецистокінін (ХЦК), гастрин та шлунковий інгібіторний поліпептид (ШІП) мають таку дію (див. Розділ 26), а ХЦК уможливлює інсуліно-стимулювальний ефект амінокислот. Однак ШІП-єдиний з цих пептидів, що спричинює стимулювання, якщо його вжито в дозах, що роблять рівні ШІП у крові сумірними з рівнями, які створює пероральна глюкоза.

Останнім часом увага звернута на глюкагоноподібний пептид 1 (7-36) (GLP-1 [7-36], від англ. glucagon-like polypeptide 1 (7-36)) як додатковий кишковий фактор, що стимулює секрецію інсуліну. Цей поліпептид є продуктом препроглюкагону (див. нижче). У В-клітинах наявні рецептори GLP-1 (7-36) і ШІП; GLP-1 (7-36) — це сильніший інсулінотропний гормон, ніж ШІП. Обидва — ШІП та GLP-1 (7-36) — діють, збільшуючи надходження Са2+ через потенціалозалежні Са2+-канали.

Можлива роль підшлункового соматостатину й глюкагону в регулюванні секреції інсуліну розглянута нижче.

                                                                                                                                                                  

Вплив виснаження К+

Виснаження пулу йонів калію зменшує секрецію інсуліну, і в пацієнтів за таких станів, наприклад із первинним гіперальдостеронізмом (див. Розділ 20), розвиваються зміни кривої діабетичної глюкозної толерантності. За насичення К+ можливе повернення до норми. Тіазидні діуре-тики, що спричинюють втрату К+ та Na+ із сечею (див. Розділ 38), знижують толерантність до глюкози і погіршують перебіг діабету. Вони виявлять таку дію, найперше, внаслідок ефектів виснаження К+, хоча деякі з них також зумовлюють ушкодження клітин острівців.

                                                                                                                                                                  

Вільям Ф. Ґанонґ. Фізіологія людини