Довготривалі зміни у відповіді В-клітин

Інсулінова відповідь на конкретний стимул частково визначена секреторною історією В-клітин. Особи, що споживали їжу з високим вмістом вуглеводів протягом кількох тижнів, не лише мають вищі рівні інсуліну в плазмі (натще), а й виявляють на введення глюкози більш секреторну відповідь, ніж особи, що споживали ізокалорійну їжу з низьким вмістом вуглеводів.

Хоча В-клітини відповідають на стимулювання гіпертрофією, як і інші ендокринні клітини, вони виснажуються й припиняють секрецію (виснаження В-клітин), коли стимулювання є сильним чи тривалим. Підшлунковий резерв великий, тому досить важко спричинити виснаження в нормальних тварин; однак якщо підшлунковий резерв зменшується частковою панкреатектомією чи малими

дозами алоксану, то виснаження В-клітин, що залишились, може бути зумовлене будь-яким процесом, що хронічно підвищує рівень глюкози в плазмі. Це є причиною діабету, що виникає у тварин з обмеженими підшлунковими запасами у разі дії екстрактів передньої частки гіпофізу, гормону росту, тиреоїдних гормонів чи тривалого введення самої глюкози. Спричинені гормонами діабети у тварин є спочатку зворотними, проте в разі тривалої дії стають постійними. їх, зазвичай, називають за агентом, який їх утворює, наприклад, гіпофізарний діабет, тиреоїдний діабет. Довготривалі діабети, що зберігаються після дії препаратів, позначають префіксом мета-, наприклад, метагіпо-фізарний діабет чи метатиреоїдний діабет. Якщо ж інсулін вживали разом з діабетогенними гормонами, то В-клітини є захищеними, можливо, внаслідок зниження рівня глюкози в плазмі, і тому діабет не розвивається.

Цікаво, що в разі контролювання резерву В-клітин можуть бути задіяні генетичні фактори. У мишей нокаутом гена IRS-1 (див. вище) є сильна компенсаторна відповідь клітин В. Проте у випадку нокауту гена IRS-2 компенсація зменшена, і утворюється серйозніший діабетичний фенотип.

                                                                                                                                                                  

ГЛЮКАГОН

                                                                                                                                                                  

Хімія

Глюкагон у людей — лінійний поліпептид із молекулярною масою 3485 — утворюють A-клітини підшлункових острівців та верхній відділ шлунково-кишкового тракту. Він містить 29 амінокислотних залишків (див. табл. 26-2). Глюкагони усіх ссавців мають однакову структуру. Людський препроглюкагон (рис. 19-16) є 179-амінокислотним поліпептидом, знайденим в А-клітинах, L-клітинах у нижньому відділі шлунково-кишкового тракту та в мозку. Це продукт однієї мРНК, яка, проте, по-різному оброблена в різних тканинах. В A-клітинах вона спершу перетворю

S GRPP Глюкагон GLP-1 GLP-2

|— Оху—|

Гліцентин-1|- MPGF

А-клітини J Глюкагон MPGF GRPP

L-клітини

Гліцетин

GLP-1

GLP-2

Оксинтомодулін

GRPP

Рис. 19-16. Посттрансляційна обробка пpenроглюкагону в А-і L-клітинах; S — сигнальний пептид, MPGF — головний про-глюкагоновий фрагмент; Оху — оксинтомодулін; GRPP — глі-центинозв’язаний поліпептид; GLP-глюкагоноподібний пептид (модифіковано з Drucker DJ: Glucagon and glucagon-like peptides. Pancreas 1990;5:484).

ється в глюкагон та головний проглюкагоновий фрагмент (MPGF — від англ. major proglucagon fragment), а в L-клітинах — у гліцентин (поліпептид, що складається з глюкагону, видовженого завдяки додатковим амінокислотним залишкам на кожному кінці), та глюкагоноподібні пептиди 1 і 2 (GLP-1 і GLP-2 — від англ. glucagon-like polypeptides 1, 2). Утворюється також деяка кількість ок-синтомодуліну, а в А- та L-клітинах — гліцентинозв’яза-ний поліпептид (GRPP — glicentin-related polypeptide). Гліцентин має деяку глюкагонну активність. Пептиди GLP-1 і GLP-2 самі по собі не мають визначеної біологічної активності. Незважаючи на це, GLP-1 (7-36) є сильним стимулятором секреції інсуліну, що також збільшує утилізацію глюкози (див. вище). Крім того, GLP-1 та GLP-2 також утворюються в мозку, однак їхні функції в центральній нервовій системі не з’ясовані. Оксинтомодулін гальмує секрецію шлункового соку, проте його фізіологічна роль невідома, a GRPP не має визначених фізіологічних ефектів.

                                                                                                                                                                  

ДІЯ

Глюкагон є глікогенолітичним, глюконеогенним, ліпо-літичним та кетогенним фактором. Він діє на серпентино-ві рецептори з молекулярною масою близько 190 000, а в печінці — через Gs для активування аденілатциклази та збільшення внутрішньоклітинного цАМФ. Це через про-теїнкіназу А веде до активування фосфорилази, а отже, до збільшення розпаду глікогену та підвищення рівня глюкози в плазмі. Етапи, задіяні в цьому класичному прикладі посередництва цАМФ щодо прояву дії гормону, розглянуто в Розділі 17. Однак глюкагон діє на інші рецептори, розташовані на тих самих гепатоцитах, для активування фосфо-ліпази С, а завдяки збільшеному цитоплазматичному Са2+ також стимулює глікогеноліз. Протеїнкіназа А знижує метаболізм глюкозо-6-фосфату (рис. 19-17), зменшуючи пере-

Глікоген

Глюкозо-6-фосфат t * Глюкоза

Фруктозо-6-фосфат

Фруктозо- ^ 2,6-дифосфат

Глюкагон

і

цАМФ

і

Протеїнкіназа А

Фруктозо-1,6-дифосфат

Фосфоенолпіруват

Піруват

Рис. 19-17. Механізми, якими глюкагон збільшує вихід глюкози з печінки. Суцільні лінії показують стимулювання, а штрихові — пригнічення.

ЕНДОКРИННІ ФУНКЦІЇ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ Й РЕГУЛЮВАННЯ МЕТАБОЛІЗМУ ВУГЛЕВОДІВ / 321

творення фосфоенолпірувату в піруват, і зменшує концентрацію фруктозо-2,6-дифосфату, а це, відповідно, запобігає перетворенню фруктозо-6-фосфату у фруктозо-1,6-дифос-фат. Як наслідок, накопичення глюкозо-6-фосфату веде до збільшеного вивільнення глюкози.

Глюкагон не спричинює глікогенолізу у м’язах, однак збільшує глюконеогенез із наявних амінокислот у печінці та підвищує рівень метаболізму Він збільшує утворення кетонових тіл шляхом зменшення рівнів малоніл-КоА у печінці (див. Розділ 17). Його ліполітична активність, яка веде до збільшення кетогенезу, розглянута в Розділі 17. Калоригенна дія глюкагону сама по собі є наслідком не гіперглікемії, а, ймовірно, збільшеного печінкового деамі-нування амінокислот.

Великі дози екзогенного глюкагону зумовлюють позитивний інотропний ефект у серці (див. Розділ 29) без формування підвищеної серцевої збудливості, очевидно, внаслідок збільшення серцевого цАМФ. Цей гормон використовували для лікування серцевих хвороб, однак немає доказів фізіологічної ролі глюкагону в регулюванні функцій серця. Глюкагон також стимулює секрецію гормону росту, інсуліну та підшлункового соматостатину:

                                                                                                                                                                  

Метаболізм

У кров’яному руслі глюкагон має період півжиття 5-10 хв. Його руйнують багато тканин, особливо печінка. Оскільки ж глюкагон секретується в портальну вену і досягає печінки, перш ніж периферійного кровообігу, то його вміст у периферійній крові порівняно низький. Підвищення рівня периферійного глюкагону в крові, спричинене збуджувальними подразниками (див. нижче), є анормально великим у пацієнтів із цирозом, імовірно, внаслідок зменшення печінкової деградації гормону

                                                                                                                                                                  

Регулювання секреції

Головні чинники, що впливають на секрецію глюкагону, наведені в табл. 19-7. Секреція збільшується в разі гіпоглікемії і зменшується з підвищенням рівня глюкози в плазмі. Зокрема, В-клітини містять ГАМК; є також докази, що одночасно зі збільшенням секреції інсуліну, створеної гіперглікемією, вивільняється ГАМК, діючи на А-клітини через рецептори ГАМКа з пригніченням секреції глюкагону Рецептори ГАМКД — це канали СР, а надходження СГ гіперполяризує А-клітини.

Таблиця 19-7. Фактори, що впливають на секрецію глюкагону

Стимулятори

Інгібітори

Амінокислоти (зокрема, глюкогенні амінокислоти: аланін, серин, гліцин, цистеїн та треонін)

ХЦК, гастрин Кортизол

Фізичне навантаження

Інфекції

Інші стреси

p-Адренергічні подразники

Теофілін

Ацетилхолін

Теофілін

Ацетилхолін

Глюкоза

Соматостатин

ВЖК

Кетонові тіла Інсулін Дифенін а-Адренергічні подразники ГАМК

Секрецію також збільшує подразнення симпатичних нервів підшлункової залози; цей симпатичний ефект зумовлений (^-адренергічними рецепторами і цАМФ. Вірогідно, що А-клітини подібні до В-клітин, оскільки подразнення (^-адренергічних рецепторів збільшує секрецію, а стимулювання а-адренергічних рецепторів її зменшує (див. вище). Проте відповіддю підшлункової залози на симпатичне подразнення, якщо нема блокувальних препаратів, є підсилення секреції глюкагону. Отже, ефект p-рецепторів переважає в глюкагоносекретувальних клітинах. Спонукальні ефекти різних стресів і, можливо, фізичних навантажень та інфекцій опосередковані, принаймні частково, симпатичною нервовою системою. Подразнення блукаючого нерва також збільшує секрецію глюкагону.

Білкова їжа й уведення різних амінокислот збільшують секрецію глюкагону. Вірогідно, що глюкогенні амінокислоти особливо сильні щодо цього, адже під дією глюкагону вони у печінці перетворюються в глюкозу. Збільшення секреції глюкагону, що відбувається в разі споживання білкової їжі, також є цінним, оскільки амінокислоти стимулюють секрецію інсуліну, а секретований глюкагон запобігає розвиткові гіпоглікемії, тоді як інсулін сприяє запасанню спожитих вуглеводів, жирів та ліпідів. Секреція глюкагону збільшується під час голодування. Вона досягає максимуму на третій день посту під час максимального глюконео-генезу. Після цього, якщо жирні кислоти та кетонові тіла стають головним джерелом енергії, рівень глюкагону в плазмі зменшується.

Під час фізичного навантаження простежується збільшення утилізації глюкози (див. нижче), яке збалансовує збільшене утворення глюкози, зумовлене підвищенням рівня глюкагону в кровообігу.

Глюкагонова відповідь на пероральне введення амінокислот більша, ніж відповідь у разі внутрішньовенного уведення амінокислот. Це наводить на думку, що глюкагоне стимулювальний фактор секретований кишковим епітелієм. ХЦК та гастрин збільшують секрецію глюкагону, тоді як секретин її пригнічує. Оскільки секреції і ХЦК, і гастрину збільшуються після білкової їжі, то будь-який з гормонів може бути шлунково-кишковим трансмітером глюкагонової відповіді. Пригнічення внаслідок впливу соматотропіну, розглянуто нижче.

Секрецію глюкагону також знижують ВЖК і кетонові тіла. Проте це зниження може бути знівельоване, оскільки рівні глюкагону в плазмі у разі діабетичного кетоацидозу високі.

                                                                                                                                                                  

Молярні співвідношення інсулін-глюкагон

Як зазначено вище, інсулін виявляє глікогенну, анти-глюконеогенну, антиліполітичну та антикетонічну дії. Отже, він сприяє запасанню поглинутих поживних речовин і є гормоном енергетичних запасів. Глюкагон, з іншого боку, є глікогенолітичним, глюконеогенним, ліполітичним та кетогенним гормоном. Він мобілізує запаси енергії і є гормоном вивільнення енергії. З огляду на їхні протилежні ефекти у кожній ситуації треба розглядати рівні обох гормонів у крові. Зручно аналізувати молярні співвідношення цих гормонів. Молярне співвідношення інсулін-глюкагон можна легко визначити для кожного зразка крові на підставі

рівнів гормонів у крові, визначених радіоімунологічним аналізом, та їхніх молекулярних мас.

Молярні співвідношення інсулін-глюкагон помітно змінюються, оскільки секреція і глюкагону, і інсуліну залежить від умов, що передують застосуванню будь-якого подразника (табл. 19-8). Наприклад, молярне співвідношення інсулін-глюкагон у разі збалансованого харчування становить близько 2,3. Уведення аргініну збільшує секрецію обох гормонів і підвищує співвідношення до 3,0. Після триденного посту співвідношення знижується до 0,4, а введення аргініну в цьому стані знижує його до 0,3. Навпаки, це значення дорівнює 25 в осіб, яким постійно вводять глюкозу, і підвищується до 170 у разі споживання білкової їжі та введення глюкози. Підвищення відбувається через різке збільшення секреції інсуліну, тоді як звичайна глю-кагонова відповідь на білкову їжу нівельована. Отже, якщо під час голодування потрібна енергія, то молярне співвідношення інсулін-глюкагон є низьким, що сприяє розпаду глікогену і глюконеогенезу; і навпаки, якщо потреба в мобілізації енергії низька, то співвідношення високе, що сприяє відкладам глікогену, білка та жиру.

ІНШІ ГОРМОНИ ОСТРІВЦІВ

Окрім інсуліну та глюкагону, острівці підшлункової залози секретують у кров соматостатин та панкреатичний поліпептид. Соматостатин також може бути задіяним у регуляторних процесах усередині острівців, що відповідають за вивільнення гормонів на різні подразники.

                                                                                                                                                                  

Соматостатин

Соматостатин та його рецептори описані в Розділі 4. Соматостатин 14 (СС 14) та його видовжена з амінокінця форма — соматостатин 28 (СС 28) — виявлені в D-клітинах острівців підшлункової залози. Обидві форми знижують секрецію інсуліну, глюкагону та панкреатичного поліпептиду і можуть діяти локально всередині острівців за пара-кринним зразком. Соматостатин 28 активніший, ніж СС 14 у стимулюванні секреції інсуліну; він, імовірно, діє через

Таблиця 19-8. Молярне співвідношення інсулін-глюкагон (І/Г) у крові за різних станів1

Стан

Печінкове запасання (3) чи утворення (У) глюкози2

І/Г

Наявність глюкози Велика кількість вуглеводної їжі

4+ (3)

70

Внутрішньовенна глюкоза

2+ (3)

25

Мала кількість їжі

1+(3)

7

Потреба глюкози

Голодування протягом ночі

1+(У)

2,3

Харчування з низьким

2+ (У)

1,8

вмістом вуглеводів Голодування

4+(У)

0,4

1 3 дозволу RH Unger.

2 Числа від 1 + до 4+ позначають відносну силу.

рецептор SSTR 5 (див. Розділ 4). У пацієнтів з соматоста-тиносекретувальними пухлинами підшлункової залози розвивається гіперглікемія та інші прояви діабету, що зникають з видаленням пухлини. В них також виникає диспепсія, внаслідок повільного випорожнення шлунка й зниження секреції шлункового соку, а також з’являються жовчні камені, які викристалізовуються у разі зменшеного скорочення жовчного міхура внаслідок уповільнення секреції ХЦК. Секреція підшлунковою залозою соматостатину збільшується в разі дії деяких факторів, що підвищують секрецію інсуліну, наприклад глюкози, амінокислот, зокрема аргініну та лейцину. Її також стимулює дія ХЦК. Соматостатин вивільняється з підшлункової залози та шлунково-кишкового тракту в периферійну кров.

                                                                                                                                                                  

Панкреатичний поліпептид

Панкреатичний поліпептид людини — це лінійний поліпептид, що містить 36 амінокислотних залишків, його утворюють F-клітини острівців. Він дуже близький до двох інших 36-амінокислотних поліпептидів: поліпептиду YY (PYY, від англ. polypetide YY), що знайдений у кишці і може бути шлунково-кишковим гормоном, та нейропеп-тиду Y, виявленого в головному мозку й автономній нервовій системі (див. Розділ 4). Усі вони закінчуються тирозином і є амідованими на карбоксильному кінці. Панкреатичний поліпептид можна визначити радіоімунологічним аналізом периферійної крові. Хоч частково, його секреція перебуває під холінергічним контролем; і рівень у плазмі знижується після введення атропіну. Крім того, його секреція збільшується в разі вживання їжі, що містить білок, та під час посту, фізичного навантаження та гострої гіпоглікемії. Секреція зменшується під дією соматостатину та внутрішньовенної глюкози. Введення лейцину, аргініну та аланіну на неї не впливають, отже, стимуляторний ефект білкової їжі може бути опосередкованим. Панкреатичний поліпептид сповільнює абсорбцію їжі в людей, може згладжувати різкі коливання абсорбції. Проте його точна фізіологічна функція досі остаточно не з’ясована.

                                                                                                                                                                  

Організація підшлункових острівців

Наявність у панкреатичних острівцях гормонів, що впливають на секрецію інших гормонів острівців, свідчить про те, що острівці діють як секреторні одиниці в регулюванні гомеостазу харчування. Соматостатин гальмує секре-

Глюкагон * „ Інсулін

Рис. 19-18. Вплив гормонів клітин острівців на секрецію інших гормонів клітин острівців. Суцільні стрілки позначають стимулювання; штрихові — гальмування.

ЕНДОКРИННІ ФУНКЦІЇ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ Й РЕГУЛЮВАННЯ МЕТАБОЛІЗМУ ВУГЛЕВОДІВ / 323

цію інсуліну, глюкагону та панкреатичного поліпептиду (рис. 19-18); інсулін сповільнює секрецію глюкагону; глюкагон стимулює секрецію інсуліну та соматостатину. Як зазначено вище, А- і D-клітини та панкреатичний поліпептид — це секрету вальні клітини, що звичайно розташовані по периферії острівців, а В-клітини містяться у їхньому центрі. Є два чіткі типи острівців: підшлункові острівці, бідні й багаті на глюкагон, однак функційне значення цього розподілу невідоме. Гормони клітин острівців, вивільнені в ПКР, дифундують до інших клітин острівців і впливають на їхні функції (паракринний зв’язок; див. Розділ 1). Доведено, що є щілинні контакти між клітинами А, В та D, які уможливлюють перехід йонів та інших малих молекул з одних клітин до інших, що може координувати їхні секреторні функції.

                                                                                                                                                                  

ВПЛИВ ІНШИХ ГОРМОНІВ ТА ФІЗИЧНИХ НАВАНТАЖЕНЬ НА МЕТАБОЛІЗМ ВУГЛЕВОДІВ

Фізичні навантаження безпосередньо впливають на метаболізм вуглеводів. Багато гормонів, окрім інсуліну, ІФР-І, ІФР-ІІ, глюкагону та соматостатину, також відіграють важливу роль у регулюванні процесів метаболізму вуглеводів. До них належать адреналін, тиреоїдні гормони, глюкокортикоїди та гормон росту. Інші функції цих гормонів розглянуто в інших розділах, тут лише підсумовано їхній вплив на метаболізм вуглеводів. Місце дії цих гормонів на окремі ланки обміну речовин описано в Розділі 17.

                                                                                                                                                                  

Фізичні навантаження

Надходження глюкози в скелетні м’язи збільшується під час фізичних навантажень без інсуліну, що зумовлено інсулінонезалежним збільшенням кількості транспортерів GLUT 4 у мембранах м’язових клітин (див. вище). Це збільшення чутливості простежується протягом кількох годин після навантажень, і регулярні тренування дають змогу виробити тривале збільшення чутливості до інсуліну. Фізичні навантаження можуть прискорювати гіпоглікемію в діабетиків не лише внаслідок збільшеного поглинання глюкози в м’язах, а й тому, що поглинання введеного інсуліну швидше у разі навантажень. Пацієнти з діабетом повинні споживати додаткові калорії або зменшити дозу інсуліну у випадку фізичних навантажень.

                                                                                                                                                                  

Катехоламіни

Активування фосфорилази в печінці за допомогою кате-холамінів розглянуто в Розділах 17 і 20. Цей процес відбувається через (3-адренергічні рецептори, які збільшують внутрішньоклітинний цАМФ, та а-адренергічні рецептори, які збільшують внутрішньоклітинний Са2+. Печінковий вихід глюкози збільшується, створюючи гіперглікемію. В м’язах фосфорилаза також активована через цАМФ і, можливо, через Са2+, однак сформований глюкозо-6-фосфат може катаболізуватись лише до пірувату, оскільки нема глюкозо-6-фосфатази. З причин, які остаточно нез’ясовані, великі кількості пірувату перетворюються в лактат, який дифундує з м’язів у кров’яне русло (рис. 19-19). Лактат

Час після введення адреналіну, год

Рис. 19-19. Вплив адреналіну на тканинний глікоген, глюкозу плазми та рівні лактату у крові годованих щурів (відтворено за дозволом з Ruch ТС, Patton HD [editors]: Physiology and Biophysics, 20th ed. Vol. 3. Saunders, 1973).

окиснюється в печінці до пірувату і перетворюється в глікоген. Отже, відповіддю на введення адреналіну є початковий глікогеноліз, що супроводжується підвищенням печінкового вмісту глюкози. Окиснення лактату може відповідати за калоригенний ефект адреналіну (див. Розділ 20). Адреналін та норадреналін також вивільняють ВЖК в кров’яне русло, а адреналін знижує периферійну утилізацію глюкози.

Надниркові медулярні пухлини (феохромоцитоми), що секретують адреналін, спричинюють гіперглікемію, глюкозурію та підвищення рівня метаболізму. Проте гіперглі-кемічна дія адреналіну є загалом надто короткотривалою, щоб спричинити постійний діабет, і метаболічні аномалії зникають після видалення пухлин.

                                                                                                                                                                  

Тиреоїдні гормони

Тиреоїдні гормони погіршують експериментальний діабет: тиротоксикоз загострює клінічний діабет; а метати-реоїдний діабет можна зумовити у тварин зі зменшеним резервом підшлункової залози. Головним діабетогенним ефектом тиреоїдних гормонів є збільшене поглинання глюкози з кишки, однак вони також спричинюють (можливо, шляхом підсилення дії катехоламінів) певний ступінь виснаження глікогену печінки. Гепатоцити із глікогеновим виснаженням легко ушкоджуються. Якщо печінка пошкоджена, то крива толерантності до глюкози набуває діабетичного вигляду, оскільки печінка поглинає менше абсорбованої глюкози. Тиреоїдні гормони також можуть прискорювати розпад інсуліну. Усі ці дії мають гіперглікемічний ефект і, якщо резерви підшлункової залози низькі, можуть призвести до виснаження В-клітин.

                                                                                                                                                                  

Надниркові глюкокортикоїди

Глюкокортикоїди з кори наднирників (див. Розділ 20) підвищують рівень глюкози в крові і зумовлюють діабетичний тип кривої толерантності до глюкози. В людей така дія може виявлятись лише в осіб з генетичною схильністю до діабету. Толерантність до глюкози зменшена у 80% людей з синдромом Кушінґа (див. Розділ 20); 20% з них мають явний діабет. Глюкокортикоїди потрібні для глюконеоген-

ної дії глюкагону під час голодування. Вони є глюконео-генними самі по собі, однак їхня роль головно факультативна. У разі наднирникової недостатності рівень глюкози в крові є в межах норми під час споживання їжі, однак голодування спричинює гіпоглікемію і колапс. Глюкозозни-жувальна дія інсуліну значно підсилена в пацієнтів з над-нирниковою недостатністю. У тварин з експериментальним діабетом адреналектомія помітно поліпшує діабет.

Складні дії глюкокортикоїдів, що впливають на метаболізм вуглеводів, підсумовані в табл. 19-9. Головними діа-бетогенними ефектами є підвищення катаболізму білків зі збільшенням глюконеогенезу в печінці; збільшення печінкового глікогенезу та кетогенезу; зменшення периферійної утилізації глюкози щодо рівня інсуліну в крові, що може бути наслідком сповільненого фосфорилювання глюкози (див. нижче).

                                                                                                                                                                  

Гормон росту

Гормон росту людини погіршує клінічний діабет, а 25% пацієнтів з пухлинами передньої частки гіпофіза, що секрету ють гормон росту, мають діабет. Гіпофізектомія поліпшує діабет і збільшує чутливість до інсуліну навіть більше, ніж адреналектомія, тоді як дія гормону росту зменшує здатність реагувати на інсулін.

Крім того, гормон росту мобілізує ВЖК з жирової тканини, сприяючи кетогенезу; зменшує поглинання глюкози в деяких тканинах (антиінсулінова дія); збільшує печінковий вихід глюкози і може зменшувати тканинне зв’язування інсуліну. Зроблено припущення, що кетонемія і зменшена толерантність до глюкози, утворені під час голодування, є наслідком гіперсекреції гормону росту. Цей гормон прямо не стимулює секреції інсуліну, однак гіперглікемія, яку він спричинює, вторинно стимулює підшлункову залозу і врешті-решт може виснажити В-клітини.

Таблиця 19-9. Дії глюкокортикоїдів, що впливають на метаболізм вуглеводів

1. Збільшення катаболізму білка на периферії, що веде до збільшення концентрації амінокислот у плазмі

2. Збільшення печінкового поглинання (“вловлювання”) амінокислот

3. Збільшення дезамінування й трансамінування амінокислот

4. Збільшення печінкового перетворення оксалоацетату у фосфопіруват

5. Збільшення активності печінкової фруктозодифос-фатази, що сприяє дефосфорилюванню фруктозо-1,6-дифосфату

6. Збільшення активності печінкової глюкозо-6-фос-фатази, що вивільняє більше глюкози в кров

7. Зменшення периферійної утилізації глюкози та утилізації в печінці, можливо, внаслідок зниження фосфорилювання

8. Збільшення рівнів лактату і пірувату в крові

9. Зменшення печінкового ліпогенезу

10. Збільшення рівня ВЖК у плазмі й утворення кетонових тіл (коли панкреатичний резерв низький)

11. Збільшення утворення активної форми глікоген синтази

Є докази, що гормон росту зменшує кількість інсулінових рецепторів, а глюкокортикоїди зменшують їхню спорідненість (до інсуліну). Однак зменшення утилізації глюкози, спричинене цими гормонами, є більше наслідком пригнічення фосфорилювання глюкози, ніж зменшення надходження глюкози в клітини. Вхід у клітини — це обмежувальний у швидкості етап метаболізму глюкози, однак якщо є достатня кількість інсуліну, то зменшення фосфорилювання може зменшити утилізацію.

                                                                                                                                                                  

ГІПОГЛІКЕМІЯ ТА ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ У ЛЮДИНИ

                                                                                                                                                                  

Гіпоглікемія

Інсулінові реакції звичні в разі діабету першого типу, тоді як рідкісні гіпоглікемічні випадки є ознакою хорошого діабетичного контролю в більшості хворих на діабет. Під час фізичних навантажень збільшується поглинання глюкози скелетними м’язами та поглинання введеного інсуліну (див. вище). Діабетики, що приймають інсулін, повинні вміти передбачити цей ефект за допомогою зміни кількості їжі чи дози інсуліну в разі фізичних навантажень.

Симптоматична гіпоглікемія також трапляється в осіб-недіабетиків. Огляд деяких найважливіших випадків дає підстави акцентувати увагу на змінах, які відбуваються з глюкозою крові. Хронічна помірна гіпоглікемія спричинює неузгоджену й нерозбірливу мову, цей стан можна сприйняти за сп’яніння. Можуть виникнути також розумові відхилення та конвульсії без коми. Якщо в разі інсуліноми, рідкісної інсуліносекретувальної пухлини підшлункової залози, рівень секреції інсуліну хронічно підвищений, то симптоми найбільше виявляються зранку. Це відбувається тому, що нічне голодування виснажує печінкові запаси глікогену. Проте симптоми можуть виявлятись у будь-який час, і таким пацієнтам інколи ставлять неправильний діагноз. Деякі випадки інсуліноми помилково визначали як епілепсію чи психоз. Гіпоглікемія також трапляється в пацієнтів з великими злоякісними пухлинами, що не містять панкреатичних острівців, у таких випадках гіпоглікемія є частково наслідком надмірної секреції ІФР-ІІ.

Як зазначено вище, вегетативні розлади, що створюють тремор, потіння, занепокоєння та голод, частіше виникають за вищого рівня глюкози в плазмі, на відміну від когнітив-них, і є попередженням для введення цукрів. Однак у деяких осіб ці попереджувальні ознаки не передують симптомам церебральних розладів, тому безсимптомна гіпоглікемія потенційно небезпечна. Цей стан найчастіше буває у пацієнтів з інсуліномами та діабетом, які проходять інтенсивну інсулінову терапію. Отже, приступи гіпоглікемії, які повторюються, зрештою і спричинюють розвиток безсимптомної гіпоглікемії. Якщо цукор у крові знову на якийсь час підвищується, то попереджувальні ознаки повторно з’являються за вищого рівня глюкози в плазмі, ніж когнітивні розлади та кома. Причини того, чому тривала гіпоглікемія зумовлює втрату попереджувальних ознак, остаточно не з’ясовані.

У випадку хвороб печінки крива толерантності до глюкози набуває діабетичного вигляду, однак рівень глюкози в плазмі під час голодування низький (рис. 19-20). У разі

ЕНДОКРИННІ ФУНКЦІЇЛІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ Й РЕГУЛЮВАННЯ МЕТАБОЛІЗМУ ВУГЛЕВОДІВ / 325

Нормальний рівень

Рис. 19-20. Типові криві толерантності до глюкози після перо-рального введення глюкози у разі захворювання печінки та за станів, що спричиняють надто швидку абсорбцію глюкози з кишок. Горизонтальна лінія — це приблизний рівень глюкози в плазмі, за якого можуть виявлятися гіпоглікемічні симптоми.

функціональної гіпоглікемії підвищення глюкози в плазмі після тестової дози глюкози нормальне, однак наступне “перерегульоване” зниження переходить через гіпоглікемічний рівень, виявляючи симптоми через 3-4 год після їжі. Ця модель інколи простежується в людей, у яких згодом розвинеться діабет. Пацієнтів з цим синдромом потрібно відрізняти від численніших пацієнтів з подібними симптомами внаслідок психічних чи інших проблем, у яких не виявляється гіпоглікемії під час аналізу крові в разі симптоматичного випадку. Зроблено припущення, що зміна рівня глюкози в плазмі є наслідком секреції інсуліну, стимульованої імпульсами в правому блукаючому нерві, однак холінергічні блокуючі агенти не виправляють цю аномалію як треба.

У деяких пацієнтів з тиреотоксикозом, а також у пацієнтів після гастректомій та інших операцій, що прискорюють проходження їжі в кишку, абсорбція глюкози аномально висока. Кількість глюкози у плазмі збільшується у вигляді високого раннього піка, а потім швидко знижується до гіпоглікемічних рівнів унаслідок того, що гіпергліке-мічна хвиля збуджує вище від нормального зростання секреції інсуліну. Характерні симптоми виявляються через 2 год після їжі.

Діти, народжені матерями, що хворіють на діабет, часто мають високу масу та великі органи (макросомія). Цей стан спричинений надлишком інсуліну, що циркулює в плоді, який, відповідно, частково зумовлений стимулюванням підшлункової залози плоду глюкозою та амінокислотами з крові матері. Вільний інсулін у материнській крові руйнують протеази плаценти, однак інсулін, зв’язаний з антитілами, захищений, і саме він досягає плоду. Тому макросомія плоду трапляється в жінок, які виробляють антитіла до різних тваринних інсулінів і продовжують приймати тваринний інсулін під час вагітності.

Новонароджені з нестачею GLUT 1 мають порушення транспортування глюкози через гематоцеребральний бар’єр. У них мало глюкози в спинномозковій рідині за

нормальної кількості глюкози в плазмі, і тому виникають приступи та затримка розвитку.

                                                                                                                                                                  

Цукровий діабет

Цукровий діабет поширений у людей, хоч трапляється і в тварин. Підраховано, що 5-7% населення Сполучених Штатів вражено цією хворобою. Діабет інколи ускладнений ацидозом та комою, і в разі тривалого діабету виникають додаткові ускладнення, зокрема мікросудин, макро-судин та неврологічні захворювання. До мікросудинних ушкоджень належать проліферативне рубцювання сітківки (діабетична ретинопатія) та хвороба нирок (діабетична нефропатія). Макросудинні ушкодження спричинені прискореним атеросклерозом, який є вторинним після збільшення рівня ЛПНЩ у плазмі (див. вище). Це призводить до збільшення кількості інсультів та інфарктів міокарда. Неврологічна патологія (діабетична нейропатія) вражає автономну нервову систему та периферійні нерви. Нейропатія разом з недостатністю кровообігу атеросклеротичного генезу в крайніх випадках та у разі зниженої опірності інфекціям приводить до утворення хронічних виразок та гангрени, зокрема на ногах. Ретинопатія виникає через надмірний ріст кровоносних судин, і цю неоваску-ляризацію підсилює гормон росту.

Кінцевою причиною капілярних та неврологічних ускладнень є хронічна гіперглікемія. Суворе контролювання діабету дає змогу зменшити частоту цих захворювань. Внутрішньоклітинна гіперглікемія активує ензим альдозоредуктазу. Це збільшує утворення сорбіту в клітинах, що веде до зменшення NaMC-АТФ-ази. Крім того, внутрішньоклітинна глюкоза може бути перетворена в так звані продукти Амадорі, що зумовить підвищене гліко-зилювання кінцевих продуктів (AGEs — від. англ. advanced glycosylation end products), зі зшиванням білків матриксу. Цей процес ушкоджує кровоносні судини; AGEs також заважає лейкоцитарній відповіді на інфекцію.

                                                                                                                                                                  

Типи діабетів

Причиною клінічного діабету завжди є нестача дії інсуліну на тканинному рівні, однак цей недолік інколи відносний. Одна з поширених форм — перший тип, або інсу-лінозалежний цукровий діабет (ІЗЦД) — є наслідком нестачі інсуліну, зумовленої автоімунним руйнуванням В-клітин у панкреатичних острівцях; А-, D- та F-клітини не ушкоджені. Іншу поширену форму — другий тип, або ін-сулінонезалежний цукровий діабет (ІНЗЦД), — характеризує інсулінова резистентність та недостатня секреція інсуліну. Невідомо, який з них настає першим, проте можна уявити ситуацію, коли інсулінова резистентність підвищує рівень глюкози в плазмі, що веде до стимулювання секреції інсуліну, аж доки не вичерпуються запаси В-клітин. У такій ситуації рівень інсуліну в плазмі є частіше підвищеним, ніж зниженим, однак він не є таким високим, яким би міг бути у разі такого ж рівня глюкози в плазмі за нормальних умов.

Міжнародна комісія рекомендувала назви перший тип і другий тип (замість ІЗЦД та ІНЗЦД) для двох поширених типів діабету. Кожна з термінологій має свої переваги, зокрема, терміни ІЗЦД та ІНЗЦД надають патофізіологічну інформацію. Однак терміни перший тип і другий тип вико

ристано в цій книзі для узгодження з сучасною міжнародною номенклатурою.

Трапляються випадки діабету внаслідок інших хвороб чи станів, таких як хронічний панкреатищповна панкреа-тектомія, синдром Кушінґа (див. Розділ 20) та акромегалія (див. Розділ 22). Вони становлять 5% від загальних випадків та інколи класифіковані як вторинний діабет.

Діабет першого типу звичайно виникає до сорокарічного віку, тому його називають ювенільним діабетом. Пацієнти з цією недугою не є повними, у них бувають часті випадки кетонемії та ацидозу. Діабет цього типу мають близько 10% хворих. Це суто автоімунне захворювання з різноманітними анти-В-клітинними антитілами, що руйнують В-клітини. Простежується генетична схильність до цієї хвороби: якщо в одного з однояйцевих близнюків виникла ця хвороба, то є один шанс із трьох, що в іншого захворювання також виникне. Іншими словами, рівень конкордантності становить близько 33%. Визначальна генетична аномалія міститься в головному комплексі гісто-сумісності у 5-й хромосомі, що характеризує особи з різними типами антигенів гістосумісності (див. Розділ 27), від яких залежить виражена схильність до розвитку хвороби. У цих процесах задіяні також інші гени.

Деякі з антитіл є проти глютаматдекарбоксилази (див. Розділ 4). Цей ензим наявний у В-клітинах, однак не виконує в них важливих функцій, як це робить у мозку. В мишей запобігання експресії глютаматдекарбоксилази у В-клітинах не веде до їхнього автоімунного руйнування. Імуносупресія такими препаратами, як циклоспорин, поліпшує цукровий діабет першого типу в людей, якщо їх застосовано на початку розвитку хвороби до моменту втрати усіх В-клітин.

Діабет другого типу найпоширеніший. Він зазвичай розвивається після 40 років і не залежить від втрати здат

ності секретувати інсулін. Ця хвороба має прихований початок, зрідка пов’язана з кетонемією. У цьому випадку морфологія В-клітин нормальна, і вміст інсуліну в В-клі-тинах не виснажується. Більшість пацієнтів з цією формою діабету є повними, а їхня толерантність до глюкози поліпшується в разі схуднення. Зазвичай, виникає перебільшена, тривала інсулінова відповідь на глюкозу, що повільно розвивається і є вторинною до неадекватної ранньої відповіді В-клітин. Відповідь не пригнічує вихід глюкози з печінки до нормального рівня, і гіперглікемія, що виникає внаслідок цих процесів, спричинює пізню інсулінову відповідь. Для пацієнтів з діабетом другого типу характерна нормальна кількість транспортерів GLUT 4 у їхніх і н сул і нечутливих клітинах, які, проте, не здатні вставляти транспортери у клітинну мембрану в достатніх кількостях у відповідь на активування інсулінових рецепторів. Особливістю захворювання є виражене генетичне успадкування. Наприклад, в однояйцевих близнюків рівень конкордантності в разі діабету другого типу набагато вищий, ніж у випадку діабету першого типу, досягаючи в деяких випадках близько 100%.

У деяких пацієнтів з діабетом другого типу є генетичні дефекти глюкокінази (близько 1% випадків), самої молекули інсуліну (близько 0,5% випадків), інсулінового рецептора (близько 1% випадків), GLUT 4 (близько 1% випадків) чи IRS-1 (близько 15% усіх випадків). У разі діабету дорослих, що трапляється в молодих осіб (MODY — від англ. maturity-onset diabetes occuring in young) і становить 1% від випадків цукрового діабету другого типу, описано три мутації втрати функції. Одна з них є в гені глюкокінази (див. рис. 19-14), ензиму, що відповідає за метаболізм глюкози у В-клітинах (MODY2), інша — в гені HNF-loc, транскрипційного фактора (MODY3); ще інша — у гені HNF-4a, регулятора експресії HNF-la (MODY1). Однак здебільшого причина діабету другого типу невідома.

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                

Вільям Ф. Ґанонґ. Фізіологія людини