Ендокринні функції підшлункової залози й регулювання метаболізму вуглеводів

                                                                      

ВСТУП

Принаймні чотири пептиди, що мають гормональну активність, секретовані острівцями Лангерганса в підшлунковій залозі. Два з цих гормонів — інсулін та глюкагон -виконують важливі функції у регулюванні проміжного обміну вуглеводів, білків і жирів. Третій гормон (со-матостатин) відіграє роль у регулюванні секреції острівців, а четвертий (панкреатичний поліпептид) імовірно, пов’язаний головно зі шлунково-кишковою функцією. Глюкагон, соматостатин, та, можливо, панкреатичний поліпептид також секретовані клітинами слизової оболонки кишки.

Інсулін є анаболіком, що підвищує запасання глюкози, жирних кислот та амінокислот. Глюкагон — катаболік, що мобілізує глюкозу, жирні кислоти й амінокислоти з їхніх відкладень у кровообіг. Отже, ці два гормони мають протилежну дію і за більшості умов їхнє секретування відбувається почергово. Надлишок інсуліну спричинює гіпоглікемію, яка супроводжується конвульсіями та комою. Нестача інсуліну, абсолютна чи відносна, зумовлює цукровий діабет — комплексну виснажливу хворобу, яка без лікування призводить до смерті. Нестача глюкагону може спричинити гіпоглікемію, а його надлишок загострює діабет. Надмірне утворення соматостатину в підшлунковій залозі зумовлює гіперглікемію та інші прояви діабету.

У регулюванні метаболізму вуглеводів відіграють важливу роль також багато інших гормонів.

                                                                                                                                                                  

БУДОВА КЛІТИН ОСТРІВЦІВ

Острівці Лангерганса (рис. 19-1) — це яйцеподібні, 76 х 175 мкм, скупчення клітин, розкидані по підшлунковій залозі; їх більше в хвості, ніж у тілі та головці. Вони становлять близько 2% об’єму залози, тоді як екзокринна частина — 80%; решта припадає на протоки та кров’яні судини. У людини є 1-2 млн. острівців. Кожний з них має добре кровопостачання; кров з острівців, як зі шлунково-кишкового тракту (але не інших ендокринних органів), тече у ворітну вену печінки.

Клітини в острівцях можна розділити на типи за їхніми властивостями щодо фарбування та морфології. В людей

є принаймні чотири різні типи клітин: А, В, D та F. Клітини А, В та D ще називають а, (3 і А. Проте це призводить до плутанини в разі використання грецьких літер для позначення інших структур організму, зокрема адренергічних рецепторів (див. Розділ 4). Клітини А секретують глюкагон, В — інсулін, D — соматостатин, a F — панкреатичний поліпептид. Клітини типу В, що є найпоширенішими і становлять 60-75% клітин в острівцях, розташовані, як звичайно, в центрі кожного острівця. Вони оточені A-клітинами, що становлять 20% від загальної кількості клітин, та менш численними D і F. Острівці в хвості, тілі та передній і верхній частині головки підшлункової залози людини мають багато A-клітин, і лише кілька (або взагалі не мають) F-клітин у зовнішній частині, тоді як у задній — порівняно багато F-клітин і мало A-клітин, зокрема, у щурів та, можливо, людини. Острівці, багаті на A-клітини (глюкагон), ембріологічно утворюються із дорсальної панкреатичної бруньки, а острівці, багаті на F-клітини (багаті на панкреатичний поліпептид) — із вентральної. Ці бруньки формуються незалежно з дванадцятипалої кишки.

Рис. 19-1. Острівець Ланґерганса підшлункової залози щура. Клітини, зафарбовані в темний колір, — це В-клітини. Навколишня панкреатична ацинарна тканина забарвлена в світлий колір (збільшення у 400 разів; з дозволу LL Bennett).

ЕНДОКРИННІ ФУНКЦІЇ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ Й РЕГУЛЮВАННЯ МЕТАБОЛІЗМУ ВУГЛЕВОДІВ / 307

Гранули В-клітин є пакетами інсуліну в цитоплазмі клітини. Кожний пакет міститься в обмеженому мембраною пухирці (рис. 19-2); зазвичай, між стінкою пухирця й пакетом є світла ділянка (гало). Форма пакета змінюється в різних видів; у людини деякі з них округлі, а деякі — прямокутні. У В-клітинах молекули інсуліну утворюють полімери та комплекси з цинком. Відмінності у формі пакетів є, ймовірно, наслідком різниці розмірів полімерів та цинкових агрегатів інсуліну. Гранули A-клітин, що містять глюкагон, приблизно однакової форми у різних видів (рис. 19-

3). Клітини D також містять велику кількість порівняно гомогенних гранул.

                                                                                                                                                                  

СТРУКТУРА, БІОСИНТЕЗ І СЕКРЕЦІЯ ІНСУЛІНУ

                                                                                                                                                                  

Структура та видова специфічність

Інсулін — це поліпептид, що містить два ланцюги амінокислот, сполучених дисульфідними мостиками (табл. 19-1). Є незначні відмінності в амінокислотному складі молекул різних видів; однак вони, зазвичай, не настільки суттєві, щоб вплинути на біологічну активність певного інсуліну в гетерологічних видів, та достатні для того, щоб зробити інсулін антигенним. Якщо інсулін одного виду протягом тривалого періоду вводити об’єктам іншого виду, то утворені антиінсулінові антитіла інгібуватимуть його. Майже всі люди, що отримували промисловий бичачий інсулін понад два місяці, мають антитіла проти нього, але їхній титр звичайно низький. Свинячий інсулін відрізняється від людського лише одним амінокислотним залишком і має низьку антигенність. Крім того, тепер для уникнення

Рис. 19-2. Електронна мікрофотографія двох сусідніх В-клітин підшлункової залози людини. Ґранули типу В-пухирці, обмежені мембраною, що містять кристали, які змінюються у формі від ромбічної до округлої (збільшення у 26 000 разів; з дозволу A Like. Відтворено за дозволом з Fawcett DW: Bloom and Fawcett, A Textbook of Histology, 11th ed. Saunders, 1986).

Отвори

(фенестрації)

Рис. 19-3. Клітини А та В; показано їхній зв’язок із кровоносними судинами; ҐЕС — ґранулярна ендоплазматична сітка. Інсулін з В-клітини та глюкагон з A-клітини секретовані шляхом екзоцитозу через базальну пластинку клітини та базальну пластинку капілярів, перш ніж потрапити в просвіт фенест-рованих гемокапілярів (відтворено за дозволом з Junqueira LC, Cameiro J, Kelley RO: Basic Histology, 9th ed. McGraw-Hill, 1998).

проблем з утворенням антитіл широко використовують людський інсулін, вироблений бактеріями за допомогою технологій рекомбінантної ДНК.

                                                                                                                                                                  

Біосинтез і секреція

Синтезування інсуліну відбувається в Гранулярній ендоплазматичній сітці В-клітин (див. рис. 19-3). Після цього гормон надходить в апарат Ґольджі, де упаковується в ґранули, обмежені мембраною. Ці ґранули за допомогою процесу, в якому задіяні мікротрубочки, рухаються до плазматичної мембрани, і їхній вміст вивільняється назовні за допомогою екзоцитозу (див. Розділ 1). Потім, щоб потрапити в кров, інсулін перетинає базальні мембрани В-клітин і сусідніх капілярів та фенестрований ендотелій капілярів. Детально фенестровані гемокапіляри розглянуто в Розділі ЗО.

Як і інші поліпептидні гормони та подібні білки, що потрапляють в ендоплазматичну сітку, інсулін синтезується як частина більшого препрогормону (див. Розділ 1). Ген інсуліну розташований у короткому плечі 11-ї хромосоми людини. Він має два інтрони і три екзони (рис. 19-4). Пре-проінсулін містить 23-амінокислотний сигнальний пептид (лідерну послідовність), що відщеплюється, потрапивши в ендоплазматичну сітку. Після цього залишок молекули згортається і утворюються дисульфідні зв’язки — формується проінсулін. Пептидний сегмент, що сполучає ланцюги А і В, з’єднувальний пептид (С-пептид — від англ.

Таблиця 19-1. Структура людського інсуліну (молекулярна маса 5808) та мінливість його структури в інших видів ссавців. У щурів клітини острівців секретують два дещо відмінні інсуліни, а в деяких риб знайдено чотири різні форми

Ланцюг А |—S-S-1

Gly-lle-Val-Glu-Gin-Cys-Cys-Thr-Ser-lle-Cys-Ser-Leu-Tyr-GIn-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn 1 2 3 4 5 6 \ 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 | 21

S S

\ /

Ланцюг В S S

\ і

Phe-Val-Asn-GIn-HIn-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys-Thr 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 ЗО

Види

Відмінності від амінокислотної послідовності людини

Позиції ланцюга А 8 9 10

Позиція ланцюга Б ЗО

Свині, собаки, кашалоти

Thr-Ser-lle

Ala

Кролики

Thr-Ser-lle

Ser

Велика рогата худоба, кози

Ala-Ser-Val

Ala

Вівці

Ala-Gly-Val

Ala

Коні

Thr-Gly-lle

Ala

Кити сейвали

Ala-Ser-Thr

Ala

collecting peptide — С peptide) сприяє згортанню і потім відділяється в гранулах перед секрецією. В обробці проін-суліну задіяні дві протеази. Для нього не виявлено іншої фізіологічної активності. Зазвичай, 90-97% продуктів, що вивільняються з В-клітини, припадають на інсулін разом з еквімолярною кількістю С-пегітиду. Решту становить про-інсулін. Зазначимо, що С-пептид можна визначити радіо-імунологічним дослідженням, а його рівень відображає індекс діяльності В-клітин у пацієнтів, що отримують екзогенний інсулін.

                                                                                                                                                                  

ЧАСТКА СЕКРЕТОВАНОГО ІНСУЛІНУ Інсулін та інсуліноподібна активність у крові

Плазма, крім інсуліну, містить багато сполук з інсуліно-подібною активністю (табл. 19-2). Активність, яку не пригнічують антитіла, називають несупресорною інсуліно-подібною активністю (НСІПА). Майже повністю така активність зберігається після панкреатомії, її забезпечують інсуліноподібні фактори росту ІФР-І та ІФР-ІІ (див. Розділ 22). Ці фактори росту є поліпептидами, малі їхні кількості у вільному стані містяться в крові (низькомолекулярна фракція), а великі зв’язані з білками (високомоле-кулярна фракція).

Може виникнути запитання, чому ж тоді панкреатомія спричинює цукровий діабет (див. нижче), якщо НСІПА зберігається в плазмі. З цього приводу зазначимо, що інсуліноподібна активність ІФР-1 та ІФР-ІІ низька порівняно з інсуліном.

                                                                                                                                                                  

Метаболізм

Період півжиття інсуліну в крові людини становить близько 5 хв. Цей гормон зв’язується з інсуліновими рецепторами, і деяка його частина інтерналізується (див. нижче).

Він руйнується в єн до сомах, утворених унаслідок ендо-цитозу. Головним ензимом, задіяним у цьому процесі, є інсулінова протеаза — ензим клітинної мембрани, що інтерналізується разом з інсуліном. Зазначимо, що інсулінові рецептори виявлені в багатьох клітинах тіла, крім класичних інсуліночутливих клітин, у яких гормон підвищує поглинання глюкози. Насправді майже всі тканини тіла можуть метаболізувати деяку кількість інсуліну. Проте 80% секретованого інсуліну за нормальних умов руйнується в печінці та нирках.

                                                                                                                                                                  

ДІЯ ІНСУЛІНУ

Фізіологічні ефекти інсуліну далекосяжні і складні. їх легко можна розділити на швидкі, проміжні та повільні, як у табл. 19-3. Найліпше відомий гіпоглікемічний ефект, однак є також додаткові впливи на транспортування амінокислот та електролітів, багатьох ензимів та ріст (див. нижче). Дія гормону також пов’язана із запасанням вуглеводів, білків і жиру. Саме тому інсулін називають гормоном достатку.

Таблиця 19-2. Речовини з інсуліноподібною активністю в людській плазмі

Інсулін

Проінсулін

Несупресорна інсуліноподібна активність Низькомолекулярна фракція ІФР-І ІФР-ІІ

Високомолекулярна фракція (переважно ІФР зв’язаний з білком)

ЕНДОКРИННІ ФУНКЦІЇ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ Й РЕГУЛЮВАННЯ МЕТАБОЛІЗМУ ВУГЛЕВОДІВ / 309

Хромосомна ДНК (ядро)

Місце кепу Полі А-послідовність

4-

Таблиця 19-3. Головні дії інсуліну1

Швидка (секунди)

Підвищення рівня транспортування глюкози, амінокислот та йонів К+ всередину інсуліночутливих клітин Проміжна (хвилини)

Стимулювання синтезу білків Сповільнення руйнувань білків Активування гліколітичних ензимів та глікогенсинтази Інгібування фосфорилаз та глюконеогенних ензимів Повільна (години)

Збільшення кількості мРНК ліпогенних та інших ензимів 1 3 дозволу ID Goldfine.

Ендоплазматична сітка

С

«Укладений» . д

проінсулін ——§

•^S в і

ф

Секреторна ґранула Ензими конвертації

Рис. 19-4. Біосинтез інсуліну. Три екзони гена інсуліну (вгорі) розділені двома інтронами (ІНТ 1 і ІНТ 2). Екзони 1 і 2 кодують нетрансльовану частину мРНК, екзон 2 — сигнальний пептид та ланцюг В (В), екзони 2 і 3 — С-пептид (С), а екзон 3 — ланцюг А (А) і нетрансльовану частину мРНК. Сигнальний пептид скеровує поліпептидний ланцюг до ендоплазматичної сітки, а потім виводиться. Після цього молекула згортається з утворенням дисульфідних зв’язків. С-пептид відокремлюють ензими конвертації в секреторній ґранулі.

Дія гормону на жирову тканину, скелетні, гладкі та серцевий м’язи, а також на печінку наведена в табл. 19-4.

                                                                                                                                                                  

Переносники глюкози

Глюкоза надходить у клітину за допомогою полегшеної дифузії (див. Розділ 1) чи вторинного активного транспортування з Na+ у кишці та нирках. У м’язовій, жировій та деяких інших тканинах інсулін полегшує надходження глюкози в клітини, збільшуючи кількість переносників у клітинній мембрані.

Переносники глюкози (ПГ), що відповідають за полегшену дифузію глюкози через плазматичну мембрану, — це родина близьких білків, що перетинають мембрану 12 разів, а їхні аміно й карбоксильні кінці містяться всередині клітини. Вони відрізняються один від одного і не є гомологічні з натрійзалежними переносниками глюкози (НЗПГ 1

та НЗПГ 2), які відповідають за вторинне активне транспортування глюкози з кишки (див. Розділ 25) та ниркових трубочок (див. Розділ 38), незважаючи на те, що НЗПГ теж мають 12 трансмембранних доменів. Зокрема, у трансмембранних спіральних сегментах 3, 5, 7 та 11 амінокислоти полегшувальних переносників оточують канали, по яких може проходити глюкоза. Очевидно, що після цього конформація змінюється, і глюкоза вивільняється всередину клітини.

Сім різних переносників глюкози, названих за порядком виявлення від GLUT 1 до GLUT 5 (від англ. glucose transporters), наведені в табл. 19-5. Вони містять 492-524 амінокислоти; їхня спорідненість до глюкози також різна. Здається, що кожний з переносників розвинувся для виконання спеціальних завдань. Зокрема, GLUT 4 є переносником у м’язах та жировій тканині, його стимулює інсулін. Пул молекул GLUT 4 підтримується в пухирцях у цитоплазмі інсуліночутливих клітин. Якщо інсулінові рецептори

Таблиця 19-4. Вплив інсуліну на різні тканини

Жирова тканина

1. Збільшує надходження глюкози

2. Збільшує синтезування жирних кислот

3. Збільшує синтезування гліцерофосфатів

4. Збільшує депонування тригліцеридів

5. Активує ліпопротеїнліпазу

6. Інгібує гормоночутливу ліпазу

7. Збільшує поглинання К+

М’язи

1. Збільшує надходження глюкози

2. Збільшує синтезування глікогену

3. Збільшує поглинання амінокислот

4. Збільшує білкове синтезування у рибосомах

5. Зменшує катаболізм білків

6. Зменшує вивільнення глюконеогенних амінокислот

7. Збільшує поглинання кетонових тіл

8. Збільшує поглинання К+

Печінка

1. Зменшує кетогенез

2. Збільшує синтезування білків

3. Збільшує синтезування жирів

4. Зменшує вихід глюкози внаслідок зменшення глюко-

неогенезу чи збільшення синтезування глікогену Загальний вплив 1. Прискорює клітинний ріст

Таблиця 19-5. Переносники глюкози у ссавців1

Функція

TKJMM)2

Головні ділянки експресії

Втфринне активне транспортування (Ма+-глюкозний симпорт)

НЗПГ 1

Абсорбція глюкози

0,1-1,0

Тонка кишка, ниркові канальці

НЗПГ2

Абсорбція глюкози

1,6

Ниркові канальці

Полегшена дифузія

GLUT 1

Основне поглинання глюкози

1-2

Плацента, гематоцеребральний бар’єр, мозок, еритроцити, нирки, товста кишка, багато інших органів

GLUT 2

Глюкозний сенсор В-клітин; транспортування з клітин кишки та ниркових епітеліальних клітин

12-20

Клітини В острівців, печінка, епітеліальні клітини тонкої кишки, нирки

GLUT 3

Основне поглинання глюкози

< 1

Головний мозок, плацента, нирки, багато інших органів

GLUT 4

Інсуліностимульоване поглинання глюкози

5

Скелетні та серцевий м’язи, жирова тканина, інші тканини

GLUT 5

Транспортування фруктози

1-2

Голодна кишка, сперма

GLUT 6

Не має

Псевдоген

GLUT 7

Транспортер глюкозо-6-фосфату в ендоплазматичній сітці

Печінка, ? інші тканини

1 Модифіковано з Stephens JM, Pilch PF: The metabolic regulation and vesicular transport of GLUT 4, the major insulin-responsive glucose transporter, Endocr Rev 1995; 16:529.

2 Km — це концентрація глюкози, за якої транспортування є на рівні половини максимального значення.

цих клітин активовані, то інсулінові пухирці швидко рухаються до клітинної мембрани і зливаються з нею, захоплюючи переносників у клітинну мембрану (рис. 19-5). Якщо дія інсуліну припиняється, то ділянки мембрани, що містять переносники, зазнають ендоцитозу, і пухирці стають готовими до наступного інсулінового сигналу. Активування інсулінових рецепторів спричинює рух пухирців до поверхні клітини шляхом активування фосфоінозитол-3-кінази (див. рис. 19-5), проте як це відбувається — досі невідомо. Більшість GLUT, що не є інсуліночутливими, розташовані в клітинній мембрані.

У тканинах, де інсулін збільшує кількість переносників глюкози в клітинних мембранах, швидкість фосфорилю-вання глюкози, після того, як вона потрапила в клітину, регулюють інші гормони. Наприклад, гормон росту та кортизол інгібують фосфорилювання в певних тканинах. Однак зазвичай цей процес настільки швидкий, що стає лімітувальною стадією в метаболізмі глюкози лише тоді, коли швидкість надходження глюкози висока.

Інсулін також збільшує надходження глюкози до клітин печінки, однак не шляхом збільшення кількості переносників глюкози (див. нижче) у клітинній мембрані. У цьому разі він індукує глюкокіназу, а це збільшує фосфорилювання глюкози, тому внутрішньоклітинна концентрація глюкози низька, що сприяє її додатковому надходженню в клітину.

Інсуліночутливі тканини також містять GLUT 4 пухирці, що рухаються до клітинної мембрани внаслідок фізичних навантажень і не залежать від дії інсуліну. Це є причиною

того, що фізичні навантаження знижують кількість цукру в крові (див. нижче). За вставлення цих пухирців у клітинну мембрану може бути відповідальна 5 «-АМФ-активована кіназа.

                                                                                                                                                                  

Препарати інсуліну

Максимальне зниження рівня глюкози в крові відбувається через 20 хв після внутрішньовенної ін’єкції кристалічного інсуліну. Внаслідок підшкірного введення максимальне зниження простежується через 2-3 год. Тепер доступна велика кількість різноманітних комерційних препаратів інсуліну. Вони містять інсуліни в комплексі з протаміном та іншими поліпептидами для сповільнення абсорбції, та синтетичні інсуліни зі зміненими амінокислотними залишками. Загалом їх поділяють на три категорії: швидкодійні, середньої дії та тривалої дії (24-36 год).

                                                                                                                                                                  

Зв’язок з калієм

Інсулін сприяє надходженню К+ в клітину, внаслідок чого зменшується позаклітинна концентрація К+. Введення інсуліну та глюкози помітно знижує рівень К+ в плазмі крові нормальних людей і є дуже ефективним засобом для тимчасового зменшення гіперглікемії в пацієнтів із нирковою недостатністю. Гіпокаліємія часто виникає тоді, коли пацієнтів із діабетичним ацидозом лікують за допомогою інсуліну. Причина внутрішньоклітинного переходу К+ невідома. Однак інсулін збільшує активність Na+-K+-ATO-a3H в клітинних мембранах, унаслідок чого більше К+ надходить у клітини.

ЕНДОКРИННІ ФУНКЦІЇ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ Й РЕГУЛЮВАННЯ МЕТАБОЛІЗМУ ВУГЛЕВОДІВ / 311

Рис. 19-5. Цикли переходу переносників GLUT 4 через ендосоми в інсуліночутливих тканинах. Активування інсулінового рецептора спричинює активування фосфоінозитол-3-кінази, яка прискорює входження GLUT 4-вмісних ендосом у клітинну мембрану. Після цього GLUT 4 опосередковує транспортування глюкози в клітину.

ІНШІ дії

Гіпоглікемічний та інші ефекти інсуліну коротко наведені в табл. 19-3, а кінцевий вплив на різні тканини — у табл. 19-4. Дія глікогенсинтази стимулює запасання глікогену, а дія гліколітичних ензимів сприяє метаболізму глюкози до двовуглецевих фрагментів (див. рис. 17-9), що в підсумку зумовлює ліпогенез. Стимулювання білкового синтезу завдяки надходженню амінокислот у клітину та сповільнення руйнування білків прискорює ріст.

Анаболічний ефект інсуліну, що полягає у заощадженні білків, підтримуваний унаслідок достатнього внутрішньоклітинного надходження глюкози. Затримка росту є симптомом діабету в дітей. Водночас інсулін стимулює ріст незрілих гіпофізектомічних щурів майже на такому самому рівні, як і гормон росту. Максимальний інсуліноіндукова-ний ріст простежується, однак лише тоді, коли білково-ощадливу дію глюкози підтримують раціоном з високим вмістом вуглеводів.

                                                                                                                                                                  

МЕХАНІЗМ ДІЇ

                                                                                                                                                                  

Інсулінові рецептори

Інсулінові рецептори виявлені в багатьох клітинах тіла, навіть у тих, де інсулін не збільшує поглинання глюкози. Зазначимо, що рецептор інсуліну має молекулярну масу близько 340 000 дальтон, це тетрамер, що складається з двох а- і двох (3-глікопротеїнових субодиниць (рис. 19-6). Усі вони синтезуються на одній мРНК, а потім протеолітично розщеплюються й з’єднуються одна з одною дисуль-фідними зв’язками. Ген інсулінового рецептора має 22 екзони і розташований у 19-й хромосомі. Альфа-суб-одиниці приєднують інсулін і є позаклітинними, тоді як (3-

субодиниці проходять через мембрану. Внутрішньоклітинні частини Р-субодиниць мають тирозинкіназну активність. Обидві а- і Р-субодиниці глікозильовані залишками цукрів, що поширюються у інтерстиційну рідину.

Приєднання інсуліну зумовлює тирозинкіназну активність Р-субодиниць, спричинюючи їхнє автофосфорилю-вання по залишках тирозину. Автофосфорилювання, яке потрібне для прояву біологічних ефектів інсуліну, приводить до фосфорилювання одних цитоплазматичних білків та дефосфорилювання інших, переважно по залишках серину та треоніну (рис. 19-7). Описано чотири близькі субстрати інсулінового рецептора в клітинах: IRS-1, IRS-2, IRS-З та IRS-4 (IRS — від англ. insulin receptor substrate). Напевно, що кожний з них відповідає за якусь частину дії інсуліну. Наприклад, у миші з нокаутом гена інсулінового рецептора простежується помітне сповільнення внутріш-ньоутробного росту, аномалії ЦНС та шкіри, і вона помирає під час народження внаслідок дихальної недостатності. Проте IRS-1 нокаутної миші лише помірно сповільнюється внутрішньоутробний ріст, вона виживає і є інсулінорезис-тентною, водночас за іншими ознаками практично нормальна. Отже, внутрішньоклітинні шляхи, що не містять IRS-1, повинні брати участь в інсуліновій активності. Зв’язок IRC-2 із нагромадженням В-клітин розглянуто нижче.

Цікаво порівняти інсуліновий рецептор з іншими близькими рецепторами. Він дуже подібний до рецептора ІФР-I, однак відрізняється від рецептора ІФР-ІІ (див. рис. 19-6). Інші рецептори факторів росту та рецептори різних онкогенів також є тирозинкіназами. Незважаючи на це, амінокислотний склад цих рецепторів цілком відмінний.

Коли інсулін зв’язується зі своїми рецепторами, то відбувається їхнє аґреґування і поглинання в клітину шляхом рецепторопосередкованого ендоцитозу (див. Розділ 1).

Інсулін |фр-| |фр-ц

Рецептор Рецептор Рецептор

інсуліну ІФР-І ІФР-ІІ

Рис. 19-6. Інсулін, ІФР-І та ІФР-ІІ. Кожний гормон зв’язується, головно, зі своїм рецептором, однак інсулін також зв’язується з рецептором ІФР-І, а ІФР-І — з усіма трьома. Прямокутники темного кольору — це внутрішньоклітинні домени тирозин-кіназ. Зверніть увагу на подібність між рецептором інсуліну та рецептором ІФР-І, а також на 15 повторних послідовностей зовнішньоклітинної частини рецептора ІФР-ІІ.

Комплекси інсулін-рецептор потрапляють у лізосоми, де рецептори переважно розпадаються або використовуються повторно. Період півжиття інсулінового рецептора становить близько 7 год.

Інсулін та інші гормони, фізичні навантаження, їжа й інші чинники впливають на кількість чи спорідненість інсулінових рецепторів або ж на обидві ознаки. Дія великих кількостей інсуліну зменшує концентрацію рецепторів (низхідне регулювання), а зниження рівня інсуліну збільшує їхню спорідненість. Кількість рецепторів на одну клітину збільшується під час голодування і зменшується в разі ожиріння й акромегалії. Спорідненість рецепторів збільшується у випадку наднирникової недостатності і зменшується за надлишку глюкокортикоїдів (див. нижче).

                                                                                                                                                                  

Вільям Ф. Ґанонґ. Фізіологія людини