Захворювання, пов’язані з рецепторами та G-білком

Щораз більшу кількість хвороб спричиняють мутації генів, які відповідають за рецептори. Наприклад, рецепторні мутації “втрати функції рецептора”, що спричиняють

і

-і-

Ядро

Змінна генна активність

Рис. 1-46. Один з прямих шляхів, через який фактори росту змінюють генну активність. ТК — домен тирозинкінази; Grb2 -активатор контролер Ras; Sos — активатор Ras; Ras — продукт ras гена; МАРК — мітогенактивована протеїнкіназа; МАРКК -МАР кіназа; TF — фактор транскрипції. Є взаємовплив між цим шляхом та шляхом цАМФ, а також взаємозв’язок з ІФ3-ДАГ шляхом.

42 / РОЗДІЛ 1

Рис. 1-47. Проходження сигналу через JAK-STAT шлях. А: зв’язування ліґанду призводить до димеризації рецептора. В: активування та тирозинфосфорилювання JAK. С: JAK фосфорилюють STAT. D: STAT димеризуються з відповідним елементом ДНК, що реагує (модифіковано з Takeda К, Kishimoto Т, Akira S: STAT6: Its role in interleukin 4-mediatwd biological functions. J Mol Med 1997;75:17).

хворобу, було виявлено в 1,25-дигідроксихолекальциферол-рецептора (див. Розділ 21), інсулін-рецептора (див. Розділ 19). Певні захворювання спричинює продукування антитіл проти рецепторів. Зокрема, антитіла проти ТСГ-рецепторів зумовлюють хворобу Ґрейва (див. Розділ 18), тоді як антитіла проти нікотинових ацетилхолінових рецепторів — важку міастенію (див. Розділ 44).

Мутовані рецептори можуть як набувати, так і втрачати функцію. Це відображено в табл. 1-11, де перелічено хвороби, спричинені змінами у зшитих з G-білками рецепторах, та хвороби, зумовлені змінами у субодиницях G-білків. Прикладом втрати функції рецептора є нефрогенний не-цукровий діабет, що виникає внаслідок втрати здатності V^-вазопресинового рецептора опосередковувати концентрацію сечі (див. Розділи 14 та 38). І навпаки, мутація набуття функції в Са2^-рецептора (див. Розділ 21) призводить до надмірного пригнічення паратиреоїдного гормону і зумовлює родинну гіперкальційуричну гіпокальціємію.

Мутаціям втрати чи набуття функції, що спричиняють хворобу, також можуть піддаватися G-білки. У випадку одної з форм псевдогіпопаратиреоїдизму мутована Gsa втрачає здатність реагувати на паратиреоїдний гормон, зумовлюючи симптоми гіпопаратиреоїдизму без будь-яких відхилень у циркуляції паратиреоїдного гормону. Цікавим захворюванням є тестоксикоз, що поєднує набуття і втрату функції. У цьому стані активована мутація Gsa зумовлює надмірну секрецію тестостерону та препубертатне статеве дозрівання. Однак вона чутлива до температури й активна лише в разі порівняно низької температури яєчок (З З °С, див. Розділ 23). При температурі 37°С — нормальній температурі решти тіла — відбувається заміна набуття функції втратою, що спричинює гіпопаратиреоїдизм та послаблену реактивність до ТСГ. Інша мутація в Gsa пов’язана з наявністю ділянок пігментації шкіри з шорсткими краями та гіперкортицизмом у разі синдрому Мак-Кюна-Олбрайта. Ця мутація виникає протягом фетального розвитку, утворюючи мозаїку з нормальних та аномальних клітин. Ще одна мутація в Goc послаблює її внутрішню ГТФ-азну активність. Унаслідок чого вона набагато активніша в соматотропних клітинах переднього відділу гіпофізу, що призводить до постійного зростання рівнів цАМФ. Далі це призводить до того, що клітини стають неопластич-ними, утворюючи аденоми гіпофізу, які спричиняють акромегалію (у 40% від усіх випадків акромегалій) (див. Розділ 22).

Вільям Ф. Ґанонґ. Фізіологія людини