1.3.3. Инкреторная функция желудка.

1.3.3.1. Секреции гастрина.

У человека основная масса гастрина сосредоточена в антральном отделе желудка, где находится подавляющее большинство G-клеток, однако, в двенадцатиперстной кишке содержание гастрина также высокое, особенно в ее проксимальной части. В слизистой оболочке антрального отдела находится приемущественно га-стрин-17 (G-17), в то время как в сыворотке крови преобладает гастрин-34 (G-34).

Кроме эффектов гастрина непосредственно на секреторную функцию желудка, которые были описаны нами в соответствующем разделе, он обладает и некоторыми другими, в том числе трофическим эффектом. Известно,что в темпах обновления клеток в желудке есть определенные различия, в зависимости от времени исследования — до приема пищи или после него. Среди гастроинтестинальныхгормонов, выделяющихся после приема пищи, гастрин, очевидно, обладает наибольшим трофическим эффектом в отношении желез желудка, что подтверждено многочисленными экспериментами на животных (141). У человека трофическое действие гастрина в отношении париетальных клеток проявляется не стольочевидно. Однако определенные подтверждения этого все же имеются. Так, убольных с синдромом Золлингера-Эллисона наступает гиперплазия париетальных клеток. Назначение максимальных доз пентагастрина вызывает усилениесинтеза ДНК в клетках кислотпродуцирующих желез желудка (142). Гастрин, содержащийся в антруме, играет важнейшую роль в трофическом действии на париетальные клетки. Это положение доказывает снижение максимальной кислотнойпродукции, стимулированной пентагастрином на 45% у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, которым были удалены антрум и луковицадвенадцатиперстной кишки, причем чувствительность париетальных клеток кпентагастрину осталась прежней (143). Уменьшение максимальной кислотнойпродукции после антрумэктомии наблюдается уже неделю спустя после операциии частично его можно предупредить внутривенными инфузиями пентагастрина вэтот период (144).

Учитывая важность этого гормона для функции желудка в норме и при патологических состояниях, очевидно, целесообразно рассмотреть механизмы секреции гастрина. Известно, что пробный завтрак приводит к увеличению концентрациигастрина в крови на 5-15 пг/мл как у практически здоровых лиц, так и у больныхязвенной болезнью (145). Другие исследования показали, что в выделении гастрина важную роль играет вагус, в частности было обнаружено, что выделение гастрина в ответ на стимуляцию пробным завтраком с предварительным введениемантихолинергических средств выше, чем без таковых (146). Это показывает, чтов норме выделение гастрина стимулируется нехолинергическим путем, а холинергические волокна вагуса наоборот подавляют его. Было предположено, что такиммедиатором может явиться бомбезин, и действительно, было показано, что введение бомбезина вызывает выделение гастрина, которое подавляется ацетилхо-лином (147). Однако вклад вагусной стимуляции в секрецию гастрина невелик, начто указывало значительно большее снижение кислотной продукции после антру-мэктомии при стимуляции пробным завтраком, чем снижение кислотной продукции в ответ на стимуляцию пентагастрином (148). Стимуляция секреции гастринагипогликемией, вряд ли связана с вагусом, поскольку увеличение секреции гастрина сохраняется на прежнем уровне при стимуляции инсулином после селективнойи стволовой ваготомий (149). Возможно в данном случае стимуляция осуществляется адреналином.

Умеренное растяжение антрума у человека не приводит к значимому увеличению секреции гастрина, хотя у собак обнаружено противоположное явление. Это верно как для больных язвенной болезнью, так и для практически здоровых лиц(101). Почему это происходит до сих пор не известно, вероятно, что как и в предыдущем примере холинергический тормозящий механизм предупреждает секрециюгастрина в ответ на растяжение антрума.

Важными стимуляторами секреции гастрина являются различные химические вещества, действующие из просвета желудка. В частности, внутрижелудочныевведения ацетилхолина или мясного экстракта усиливают секрецию HCL через га-стриновый механизм, а этанол стимулирует секрецию гастрина слабо (150). Пероральный прием карбоната кальция стимулирует секрецию как гастрина, так иHCL, в то время как эквивалентное количество карбоната натрия не оказываетникакого эффекта на эти показатели (151). Белки в значительно большей степенистимулируют секрецию гастрина, нежели углеводы и жиры, причем химическаястимуляция гастрина не зависит от иннервации антрума вагусом, поскольку сохраняется на одном уровне как после проксимальной, так и селективной ваготомий.

Как мы уже говорили выше, гастрин выделяется также и из проксимальной части двенадцатиперстной кишки. Очевидно, что тормозное действие вагуса сохра

няется также и на уровне кишки, на что указывает более выраженное повышение секреции гастрина, стимулированной пробным завтраком, после тотальной иличастичной гастрэктомии с трункулярной ваготомией, нежели только после частичной гастрэктомии (152). Однако участие вагуса как в стимуляции, так и в торможении секреции гастрина кишкой невелико. Необходимо также сказать, что га-стрин-34 секретируется приемущественно G-клетками тонкой кишки. Два наблюдения сделанные довольно давно, показали, что атропин как у людей, так и у собак усиливает секрецию гастрина в ответ на стимуляцию пробным завтраком(153,154). Тем была впервые высказана мысль о том, что в кишечную фазу секреции HCL стимуляция секреции гастрина осуществляется каким-то другим способом. И действительно, если концентрация гастрина в сыворотке крови возрастаетпосле стимуляции пищей у атропинизированной собаки, то либо секреция гастрина стимулируется самим атропином, либо химические вещества пищи высвобождают из кишки какой либо медиатор, стимулирующий секрецию гастрина из антрума путем, независимым от атропина. Последнее предположение объясняет удивительное наблюдение, при котором введение ацетилхолина в дистальную частьдвенадцатиперстной кишки не вызывало изменений сывороточного гастрина, авведение его в тощую кишку вызывало выраженное увеличение концентрации гастрина в сыворотке крови (155). К прочим стимуляторам гастрина можно отнести адреналин: его введение внутривенно в небольших дозах вызывает выраженное увеличение как секреции гастрина, так и HCL, причем этот эффект полностьюснимается предварительным введением Р-блокаторов (156).

Таким образом, секреция гастрина, как мы видим, является достаточно сложным процессом, в котором участвуют многие медиаторы, причем в представленном нами материале можно проследить отражение и фаз секреции HCL, то есть ритм секреции гастрина в процессе пищеварения не только имеет определеннуюсвязь с фазами секреции HCL, но, очевидно, в большой степени и определяет существование самих этих фаз. Известно, что трофический эффект гастрина осуществляется не только в отношении клеток слизистой оболочки самого желудка,но и других частей ЖКТ, в частности, толстой кишки. Интересна роль гастринав происхождении ряда опухолей ЖКТ, которая в деталях до сих пор не исследована. Однако, эти эффекты гастрина выходят за рамки представленого раздела, вкотором мы стремились показать исключительно механизмы секреции гастринаи его влияние на структуру и функции желудка.

1.З.З.2. Секреция гистамина

Стимулирующий эффект гистамина на секрецию HCL желудком был установлен еще в 20-е годы нашего столетия, однако полная картина секреции гистамина идругие его эффекты были изучены только в последние десятилетия. Гистамин

продуцируется и накапливается в желудке в ECL-клетках и тучных клетках слизистой оболочки, которые подробно описаны в соответствующем разделе нашей книги. Стоит упомянуть, что помимо этого он также содержится в центральнойнервной системе и, возможно, в периферических волокнах блуждающего нерва.

Учитывая важность гистамина для секреторного процесса в желудке, а также большое количество информации, касающейся функций гистамина, которая былаполучена в последние годы, мы решили ограничиться в данном разделе следующими вопросами: регуляцией секреции гистамина, влияние гистамина на кровоток и трофические процессы в слизистой оболочке желудка.

Гастрин стимулирует синтез гистамина в ECL клетках путем активации фермента гистидин декарбоксилазы, кроме того, сама гипергастринемия оказывает трофический эффект на эти клетки, вызывая увеличение их числа в слизистой оболочке желудка. Выделяющийся гистамин стимулирует париетальную клетку через Н2-рецепторы, что приводит к запуску синтеза и секреции HCL (подробнеесм.раздел о секреторной функции). Очевидно гистамин стимулирует париетальную клетку двумя путями: через кровоток и локально, поскольку гистаминсодержащие клетки находятся в непосредственной близости от париетальных. В пользусуществования первого говорит тот факт, что при стимуляции гастрином концентрация гистамина в крови изменяется эквивалентно дозе введенного гастрина(157). Однако концентрация в крови гистамина не всегда может отражать эффектгастрина на гистаминсодержащие клетки слизистой оболочки желудка, посколькугистамин синтезируется и выделяется также и другими клетками организма. Известно также, что стимуляция гастрином приводит к секреции гистамина непосредственно в просвет желудка, а также в ткань органа в аналогичной дозозависимой манере. Все это позволяет предположить, что вероятно стимуляционный эффект на париетальную клетку оказывают как гистамин вырабатывающийся в желудке, так и гистамин, приносящийся в желудок кровотоком.

В отличие от париетальной клетки, секреторный процесс в которой сопряжен также с ионами Са, в ECL-клетке секреция гистамина под воздействием гастрина даже уменьшается при повышении концентрации Са + (158). Это очевидно указывает, на то, что процесс секреции гистамина при стимуляции ECL клеткигастрином не связан с цАМФ.

Достаточно давно было установлено, что ацетилхолин также приводит к выделению гистамина. Показано, что электрическая стимуляция блуждающего нерва вызывает быструю секрецию гистамина (159). Однако при такой стимуляции концентрация гистамина в крови значительно ниже, чем необходимая для наблюдаемой в этот момент секреции HCL. Это предполагает, что стимуляция вагуса помимо усиления секреции гистамина способна воздействовать на секрецию париетальной клетки напрямую, о чем мы говорили выше.

Воздействие самого гистамина на секреторный процесс связано не только с воздействием на париетальные клетки. В мозговую фазу желудочной секреции он тормозит выделение соматостатина из Д-кпеток слизистой оболочки желудка,тем самым предупреждая эндогенное торможение желудочной секреции в мозговую фазу. Поскольку этот эффект инициируется блуждающим нервом, то в данном случае гистамин может рассматриваться как нехолинергический медиаторблуждающего нерва, также своеобразно участвующий в секреторном процессе(160).

Влияние гистамина на кровоток в слизистой оболочке желудка изучалось различными методами, включая прижизненную микроскопию, донилерометрию, измерение кровотока с помощью радиоактивных микрочаетип и др. Их результаты показывают, что внутриартериальное введение гистамина приводи г к изменениюкровотока в желудке крыс только, в тех случаях, когда он вводился и фармакологических дозах (161). Однако, если физиологические до ни вводить шгграартери-ально вблизи желудочных артерий, то у крыс возникает пи юднля i алия, таким образом, в отличие от гастрина, гистамин обладает прямым на юдилятационнымэффектом, причем исследования с помощью радиоактивных меток подтверждают, что он не связан с процессом секреции НО, иод воздействием гистамина(162). Установлено, что Н2-агонисты стимулируют секрецию кислоты и не влияют на кровоток, а Н|-агонисты увеличивают кровоток в желудке вс влияя на секрецию HCL. Исследования проведенные на крысах н кошках пока шли, что дилятация желудочных артерий в подслизист ом слое iicriiniitaei юлько в результатеодновременной стимуляции Н, и Hj-pcHcinopoB (163), чю обьнсмисг этот эффектименно у гистамина. Анализ многих подобных иееледовшшП показывает, чтоимеются видовые различия в механизмах наступления ва юднля i алии под действием гистамина. Вероятнее всего, такое вазоднля i aiuioiinoe действие гистамина каким-то образом сопряжено с симпатической нервной сие i смой, поскольку нацельном денервированном желудке такие эффекты гистамина воспроизвести неудается (164).

Наиболее интересным свойством гистамина в отношении желудка можно считать влияние его на секрецию в желудке НС03-иона. Оказалось, что гистамин в сильной степени стимулирует секрецию НС03 в желудке, причем этот эффект дозозависим, т.е. можно сказать, что увеличение секреции бикарбонат-иона происходит параллельно увеличению секреции HCL под воздействием гистамина (165).Обнаружение у гистамина этого эффекта демонстрирует нам удивительный механизм, выработанный эволюцией — когда основной стимулятор секрецииHCL,главного повреждающего слизистую оболочку фактора, является одновременно и стимулятором секреции бикарбонат иона, одного из основных компонентов цитопротекции (см.соответствующий раздел). Интересно то, что этот эф-

фскт гистамина не связан с кровотоком в слизистой оболочке желудка, поскольку 11,-антагонисты, уменьшающие кровоток, не влияют на секрецию НСО3, стиму-шрованную гистамином. Тонкие детали этого процесса пока не раскрыты, известно лишь, что секреция НС03, стимулированная гистамином, блокируется ци-метидином и ивдометацином (165), что предполагает регуляцию этой секрециичерез Н2-рецептор и синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка. Этоv огласуется с данными о том, что фармакологические дозы гистамина вызываютшачимое увеличение синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка(166). Однако следует принимать все эти данные во внимание с известной долейосторожности, поскольку указанные работы были проведены на крысах, у которых метаболизм гистамина существенно отличается от имеющегося у другихмлекопитающих. Тем не менее, эти данные дают информацию к размышлениюи позволяют рассматривать гистамин не только как стимулятор секреции HCL нои глубже понять механизм действия лекарственных препаратов в той или инойстепени связанных с метаболизмом гистамина.

Известно, что гастрин обладает трофическим эффектом в отношении ECL клеток, что было установлено как в эксперименте, так и при наблюдении за людьми, страдающими хроническим гастритом с гипергастринемией и больными с синдромом Золлингера-Элписона (см. предыдущий раздел). Однако недавно былоустановлено, что индуцированная омепразолом гипергастринемия обладает нетолько трофическим действием на ECL клетки, но также и общим трофическимдействием на кислотпродуцирующую слизистую оболочку у крыс (167). В этомисследовании крысы получали омепразол в течение 90 дней,а в исследовании гдекрысы получали омепразол только 60 дней, ничего кроме характерного трофического эффекта на ECL клетки выявить не удалось (168).

Таким образом, гиперплазия ECL клеток предшествует по времени увеличению числа париетальных клеток при экспериментальной гипергастринемии. Это обстоятельство, а также то, что гастрин не обладает особым трофическим действием в отношении париетальных клеток, позволяет предполагать наличие трофического действия у гистамина, либо у какого-то другого вещества, также выделяемого ECL клетками. Предполагают, что ECL клетки выделяют вещество сходноепо действию с кальцитонином (169), но фактического воплощения эта гипотезапока не получила. Нет прямых подтверждений трофического действия гистаминау человека, но косвенные доказательства как для человека, так и для животныхполучены. Прежде всего воспроизвести трофическое действие гистамина возможно при хроническом его введении в организм в количествах хотя бы эквивалентных гастрину в аналогичных экспериментах, но реально это не удается из-за высокой токсичности гистамина. Поэтому результаты сравнительных исследованийтрофического действия гистамина и гастрина следует рассматривать в свете вы

шесказанного. Экзогенное введение гистамина некоторым лабораторным животным выл,шало у последних увеличение числа париетальных клеток (170). Гиперплазия париетальных клеток выявлялась у животных со спонтанно возникшими карциноидами, продуцировавшими гистамин (171). Наблюдения за больнымисистемным мастоцитозом, так же выявляли у них увеличение максимальной кислотной продукции в отсутствие гипергастринемии (172). Известно, что у такихбольных продуцируется большое количество эндогенного гистамина, а максимальная кислотная продукция хорошо коррелирует с массой париетальных клеток в слизистой оболочке желудка. Учитывая все это, можно сказать,что сегодняимеются достаточно веские предположения о наличии у гистамина трофическогодействия в отношении париетальных клеток.

В последнее время появились данные о своеобразном действии гистамина на сами ECL клетки. В частности, показано, что при хроническом назначении крысам омепразола и ранитидина в эквивалентных дозах, сопровождавшихся аналогичным повышением гастрина в крови, накопление в ткани желудка гистидин декарбоксилазы было значительно большим при использовании ранитидина (173). Этопредполагает, что на поверхности ECL клеток имеется Н2-рецептор, который,очевидно, по-принципу обратной связи регулирует активность гистидин декарбоксилазы и таким образом продукцию клеткой гистамина.

Как видно из представленной нами информации, роль гистамина в функции, а возможно и формировании структуры слизистой оболочки желудка чрезвычайноважна. Кроме того, что он напрямую регулирует секреторный процесс, он такжеучаствует в защите слизистой оболочки желудка и в сложной системе регуляциисобственного синтеза и секреции.

Хронический гастрит, Л.И. Аруин, 1993