Кардиомиопатии

Гипертрофическая КМП

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) относится, как и дилатационная, к заболеваниям миокарда неизвестной этиологии. Точных эпидемиологических данных о распространенности ГКМП нет. По разным оценкам, ГКМП встречается у 0,02- 0,05% населения (примерно в два раза реже, чем дилатационная). Около половины всех случаев ГКМП составляют семейные формы заболевания, а остальные относятся к спорадическим (14).

Впервые ГКМП как казуистика была описана французским патологом М. Hallopean в 1869 г., однако развернутая характеристика этого заболевания была представлена лишь в 50-60 гг. нашего века благодаря исследованиям Е. Braunwald, W. Brigden, J. Goodwin, T. Mattingly, D. Teare и других клиницистов и патологов (10, 11, 13, 73).

ПАТОМОРФОЛОГИЯ ГКМП. Основным морфологическим признаком ГКМП является гипертрофия миокарда левого желудочка (ЛЖ), которая обычно носит асимметричный характер, с преимущественным утолщением межжелудочковой перегородки. У ряда больных гипертрофия ЛЖ является концентрической. В отдельных случаях имеет место также выраженная гипертрофия правого желудочка. Толщина стенки ЛЖ может составлять 40 мм и более. Масса сердца при ГКМП у детей может достигать 700 г, а у взрослых — 1 кг и более. Полость ЛЖ обычно сужена, при резко выраженной гипертрофии она представляется щелевидной (3,10).

Специфическим гистологическим маркером ГКМП является дезориентированное, неправильное, хаотическое расположение кардиомиоцитов, а также миофибрилл в кардиомиоцитах (3). Вместо нормальной линейной ориентации кардиомиоциты могут быть расположены косо или перпендикулярно, образуя причудливые переплетения. У 25% больных на долю дезорганизованного миокарда приходится половина, а у 55% — не менее четверти массы межжелудочковой перегородки. Закономерно выявляется фцброз миокарда — от диффузного интерстициального до видимых на глаз рубцов, которые могут быть даже трансмуральными. У 80% больных имеет место «болезнь мелких коронарных артерий»: их стенки утолщены, а просвет сужен. Утолщение стенок интрамуральных коронарных артерий вызвано гиперплазией как медии, так и интимы и обусловлено в основном гипертрофией гладкомышечных клеток, а также увеличением содержания фиброзной ткани, эластических волокон и кислых мукополисахаридов. Дезориентированные кардиомиоциты, фиброз и аномальные интрамуральные коронарные артерии встречаются в одних и тех же участках миокарда (79).

ГЕНЕТИКА ГКМП. Достижения в изучении генетической основы ГКМП за минувшее десятилетие являются крупнейшим вкладом в понимание сущности данного заболевания. В свете полученных данных ГКМП может рассматриваться как болезнь саркомеров, вызванная передающимися по наследству генетическими аномалиями или спонтанными мутациями. ГКМП встречается не только у человека, но и у домашних животных (кошек и собак), что подчеркивает универсальный характер процессов, приводящих к нарушению структуры и функции саркомеров миофибрилл.

О том, что примерно у 50% больных ГКМП имеет семейный характер, известно достаточно давно. Полагают, что в большинстве из оставшихся случаев (если не во всех) ГКМП обусловлена спонтанными мутациями. Дифференциация семейных и спорадических вариантов ГКМП затрудняется тем обстоятельством, что

гипертрофия ЛЖ выявляется только у 20-25% близких родственников больных ГКМП. Больной со «спорадической» ГКМП может на самом деле быть пациентом с семейной ГКМП, которая у родственников протекает атипично и проявляется в основном изменениями ЭКГ.

Впервые идентифицировать аномальный ген ГКМП удалось J. Jarcho с соавт. в 1989 г. (30). Он получил название FHC-1 (ген семейной гипертрофической кардиомиопатии). В 1992 г. было известно семь генетических аномалий. К настоящему времени описано более 50 мутаций в локусах генов, контролирующих структуру и функцию сократительных белков миокарда. Речь идет об аномальных генах, располагающихся в хромосомах 1, 2, 7, 11, 14 и 15. Обычно генный дефект заключается в нарушении последовательности аминокислот, то есть в замене одной аминокислоты на другую. Наследование происходит по аутосомно-доми-нантному типу.

Сложность в понимании характера наследования семейной ГКМП заключается в варьирующей степени пенетрантности и экспрессивности наследуемого признака (другими словами, в различной предопределенности развития заболевания и степени его выраженности). Классическим примером в этом отношении могут служить двое монозиготных близнецов, описанные N. Epstein с соавт. в 1990 г. У их матери была типичная ГКМП с выраженной гипертрофией ЛЖ. Один ребенок имел обструктивную ГКМП, по поводу которой в 10-летнем возрасте ему было проведено хирургическое вмешательство (миотомия-миэктомия), а у другого при тщательном обследовании не было выявлено никаких признаков заболевания.

Генетическая основа ГКМП гетерогенна. Большинство известных мутаций (около 30%) приводит к синтезу аномальной тяжелой цепи Р-миозина и лишь некоторые мутации — к синтезу кардиального тропонина Т и а-тропомиозина. Предполагается, что мутантные формы сократительных белков являются как бы «ядовитыми» и могут нарушать структурную целостность саркомера или функциональные связи компонентов миофибрилл. Проводят

ся аналогии с другими наследственными заболеваниями, передающимися по аутосомно-доминантному типу. К ним относится, в частности, ряд врожденных болезней коллагена, например, несовершенный остеогенез и синдром Элерса-Данлоса, которые обусловлены образованием мутантных молекул проколлагена, нарушающих нормальную структуру коллагеновых волокон и вызывающих их деградацию. Этот феномен называется «проколла-геновым суицидом». При наследственных заболеваниях различные мутации внутри одного и того же гена могут привести к разным фенотипическим проявлениям. Известно, что некоторые мутации дистрофина приводят к развитию тяжелой мышечной дистрофии Дюшенна, в то время как другие мутации вызывают более мягкий вариант — мышечную дистрофию Бекера.

В результате прогресса в изучении генетики ГКМП не только все более ясной становится этиология этого заболевания, которое уже с известной долей условности можно считать идиопатическим, но и появляются совершенно новые возможности доклинической и даже антенатальной диагностики, а также предсказания прогноза. В 1992 г. N. Epstein с соавт. описали две мутации гена хромосомы 14, кодирующего структуру тяжелой цепи {J-ми-озина, которые приводили к возникновению гипертрофии миокарда, выраженной в одинаковой степени. Однако при этом пе-нетрантность и прогноз заболевания были различными (17). При одной из мутаций (замене в положении 908 лейцина на валин) асимметричная гипертрофия ЛЖ была выявлена только у 19 из 31 взрослого носителя аномального гена (пенетрантность 61%) и не была выражена у детей; внезапно умерли двое больных. При другой мутации (замене аргинина в положении 403 на глицин) гипертрофия ЛЖ имела место у всех 11 взрослых лиц с мутантным аллелем (пенетрантность 100%) и у 3 из 4 детей; прогноз заболевания был весьма неблагоприятным (6 случаев внезапной смерти).

Для некоторых вариантов семейной ГКМП характерно несоответствие «мягкой» гипертрофии миокарда и тяжелого прогноза. Особый интерес в этом отношении представляют мутации гена

тропонина Т, которые обычно приводят лишь к умеренно выраженной гипертрофии ЛЖ, но указывают на высокий риск внезапной смерти. В 1995 г. Н. Watkins и соавт. описали двух носителей аномального аллеля гена тропонина Т — юношу 16 лет и девушку 17 лет, которые не имели никаких признаков ГКМП и умерли внезапно (77).

Можно ожидать, что в ближайшее время будут разработаны и внедрены в клиническую практику методы скринирования известных в настоящее время генетических аномалий, приводящих к ГКМП, что позволит с достаточно высокой точностью предсказывать индивидуальный прогноз заболевания и применять более обоснованные методы профилактики внезапной смерти (63).

КАРДИОМИОПАТИИ И МИОКАРДИТЫ, П. X. Джанашия, В. А. Круглов, В. А. Назаренко, С. А. Николенко, 2000