РОЗДІЛ 26. КЛАСИФІКАЦІЯ, ЕТІОЛОГІЯ ТА ПАТОГЕНЕЗ СИСТЕМНОГО ВАСКУЛІТУ

Системний васкуліт (СВ) — гетерогенна група захіт рювань, основною ознакою яких є запалення судин із розвитком ішемічних змін у відповідних органах і тканинах. Клінічні пройми СВ залежать від типу, розміру і локалізації уражених судин, тяжкос 11 супутніх запальних порушень.

Васкуліт може виникати без базової патології і становити rpynv первинних СВ або асоціюватися з різними інфекційними та сома точними хворобами — це вторинні СВ. Васкуліти бувають локальними з ураженням судин одного органа, але частіше зустрічаються генералізовані, які спричинюють ушкодження декількох органні Запалення судинної стінки може призводити до сегментарною пошкодження судини, зумовлюючи розвиток стенозу Й ОКЛЮЗІЇ ЧИ утворення аневризм.

Сучасна класифікація СВ грунтується на розподілі розмірів ура ження судин, що дає змогу також враховувати етіологію, провідні механізми розвитку, морфологічні зміни, різноманітну клініку цпч хвороб. Запропоновано узагальнену класифікацію на основі даних К. Chakravarty, 1996, R.J. Alpem (1995, 2000) та власних спостережеш, з урахуванням МКХ-10.

КЛАСИФІКАЦІЯ СИСТЕМНОГО ВАСКУЛІТУ

1. Системний васкуліт з переважним ураженням великих судин еластичного типу (гігантоклітинні, гранулематозні)

1.1. Первинні мононуклеарозалежні

• Неспецифічний аортоартеріїт (хвороба Такаясу) — М 31.4

• Скроневий артеріїт (хвороба Гордона) — М 31.6

• Ізольований ангіїт ЦНС — 167.7

1.2. Вторинні аортити

• Ревматоїдний — М 05.3*

• Туберкульозний — А 18.8*

• Сифілітичний — А 52.0*

2. Системний васкуліт з переважним ураженням судин середнього калібру еластично-м’язового типу (фібриноїдний некроз, макрофн гально-лімфоцитарні інфільтрації, тромбози, некроз)

2.1. Первинні антитілозалежні

• Облітеруючий тромбангіїт (хвороба Бюргера) — 173.1

• Хвороба Кавасакі — М 30.3

І’ОЗДІЛ 26. КЛАСИФІКАЦІЯ СИСТЕМНОГО ВАСКУЛІТУ

491

2.2. Первинні, асоційовані з імунними комплексами

• Вузликовий поліартеріїт — М 30.0

2.3. Вторинні, асоційовані з імунними комплексами

• Васкуліти після вірусного гепатиту В — В 94

• ВІЛ-асоційовані — В 22.7

3. Системний васкуліт з переважним ураженням судин середнього пі малого калібру (некротичні, гранулематозно-еозинофільні, лейко-клнстичні, лімфотоксичні, еозинофільні)

3.1. Первинний, асоційований з антитілонейтрофільно-цитоплаз-м. 11 и ч ними антитілами

• Гранулематоз Вегенера — М. 31.3

• Синдром Чеґа—Стросс — М 30.1

• Мікроскопічний поліангіїт — М 30.8

3.2. Первинний, зумовлений антиендотеліальними клітинофіксова-н її ми антитілами

• Хвороба Бехчета — М 35.2

• Хвороба Шегрена — М 35.0

3.3. Первинний імунокомплексзалежний

• Гіпокомплементарний васкуліт — D 84.1

• Нейтрофільно-макрофагальний гіпоапоптозний васкуліт — М 31.9

3.4. Вторинний, антитілозалежний

• Уртикарний васкуліт — L 50.8

3.5. Вторинний, асоційований з імунними комплексами

Вовчаковий васкуліт — L 93.2 Склеродермічний васкуліт — М 34.8 Ревматоїдний васкуліт — М 05.2 Вузликова еритема — L 95.1 ВІЛ-індуковані — В 22.7 ЦМВ-індуковані — В 25.9 Туберкульозні — А 18.4 Хламідійні — А 56.8

Інші інфекційні (бореліоз, сальмонельоз, мікоз) — В 94 Медикаментозний — Т 88.6 Поствакцинальна хвороба — Т 86 Паранеопластичний — С 80

І. Системний васкуліт з переважним ушкодженням дрібних судин, й|іп‘рІол та капілярів (некротичні, проліферативно-фібробластичні, ігпкокластичні)

I I. Первинний, асоційований з клітинами до базальних мембран

• Синдром Гудпасчера — N 00.2

ІЗ. І Іервинний, асоційований з антинейтрофільно-цитоплазматич-н н м и антитілами — N 01

492

•Хронічний прогресуючий (“півмісяцевий”) гломерулп

нефрит

4.3. Первинний, асоційований з імунними комплексами

•Геморагічний васкуліт (хвороба Шенляйна—Геноха)

D 69.8

•Змішана есенціальна кріоглобулінемія — D 89.1

• Шкірний лейкокластичний васкуліт — L 95.9

4.4. Вторинні, асоційовані з фіксованими антитілами

• Медикаментозний васкуліт — Т 88.6

• Паразитарний васкуліт — В 94

4.5. Вторинні, асоційовані з імунними комплексами (лейкоклас

тичні)

• Системний васкуліт після вірусного гепатиту С, С+В — В 94

• Постінфекційний (бактеріальні) васкуліт — В 94

• Медикаментозний васкуліт — Т 88,6

Загальна щорічна захворюваність на СВ у світі наближається до 50 випадків на 1 млн населення, а за останні 10 років підвищилася в 4—5 разів і становить 42—56 уперше виявлених випадків на І мни населення на рік. На жаль, в Україні немає національного реєстр \ СВ, над чим слід працювати, оскільки кількість клінічних знахідок значно збільшилася за останні роки.

Перші спроби пояснити причини того чи іншого захворювання з групи СВ було зроблено в ЗО—40-х роках XX сторіччя. Основною значення надавали мікобактерії туберкульозу, блідій трепонемі стрептококу, неінфекційним факторам (артеріальній гіпертензії, медикаментозній алергії). Етіологія більшості первинних СВ до цьої о часу не з’ясована, але вважають, що багато факторів зовнішньою середовища можуть ініціювати розвиток запалення судин різною калібру. Для різних видів СВ встановлено провідний вплив певних чинників, але головне значення мають різноманітні інфекційні збудники: у першу чергу — вірусні (віруси гепатитів (HAV, HBV, HCV), цитомегаловірус (CMV), вірус Епштейна—Барр (EBV). простого герпесу (HerSV), респіраторно-синцитіальний (RcV), парвовірус В19 (PVB19), вірус імунодефіциту людини (HIV, ВІЛ), пікорнавірус (PV)). Так, у більшості хворих на вузликовий поліартсрм і виявляють серологічні і клінічні ознаки інфекції, зумовленої вірусом гепатиту В (40—90 % випадків). Є вагомі докази того, що вірус гепатиту С відіграє важливу роль у розвитку кріоглобулінемічіюю васкуліту — есенціальної змішаної кріоглобулінемії. Обговорюється етіологічне значення інших вірусів у розвитку СВ.

НІЛ-індуковані васкуліти не дуже поширені. їхніми причинами у НІЛ-інфікованих хворих можуть бути, крім ВІЛ, також опортуністичні інфекції (цитомегаловірус, інші герпетичні віруси, паразити, ■ іпіГ>и>. Розрізняють чисто цитомегаловірусні васкуліти у хворих з імуносупресією (трансплантація органів, лікування цитостатиками, променева терапія), які проявляються ушкодженнями травної ніс геми, шкіри, центральної нервової системи.

Лейкокластичний васкуліт часто розвивається під дією стрептококової, стафілококової, єрсиніозної, тубекульозної, хламідійної, і і і з ьмонел ьозної інфекцій, а також при бруцельозі, клепсієльозі, кимиілобактеріозі, бореліозі, мікоплазмозі, грибкових інфекціях. При деяких із цих інфекцій виникає вузликова еритема. У хворих на і р інулематоз Вегенера розвитку захворювання або його загостренню передує бактеріальна інфекція верхніх дихальних шляхів, особливо «причинена золотистим стафілококом.

Обговорюється роль інфекції в розвитку гігантоклітинного артерії іу та хвороби Такаясу. Наприклад, є дані про те, що у хворих на і м.інгоклітинний артеріїт значно частіше, ніж у нормі, спостерігають шпаки різних іїіфекцій (вірусів параінфлюенції, Епштейна—Барр, респіраторно-синцитіального, герпесу простого). Не виключається участь туберкульозної інфекції в розвитку неспецифічного аорто-іріеріїту. Пряма дія туберкульозної інфекції на стінку судини майже виняток, але ушкодження медії, інтими може бути наслідком неспецифічної реакції на антигени мікобактерії туберкульозу. В ні іГ> із хворобою Такаясу виявлено значно вищі титри порівняно і контролем сироваткових антитіл до білка теплового шоку, який міниться в мікобактеріях туберкульозу. Можливо, цей антиген їм июдіє перехресною активністю і відіграє певну роль у розвитку шпального процесу в артеріальній стінці.

Частою формою васкулітів, пов’язаних з інфекціями, є васкуліт ірібних судин шкіри (лейкоцитокластичний шкірний васкуліт), ш піочаючи геморагічний васкуліт. Його розвиток супроводжується рі шоманітними бактеріальними (частіше грампозитивними мікро-иріанізмами), вірусними інфекціями, паразитарними інвазіями іпікаридоз, стронгілоїдоз та філяріатоз), вірусами. Аналізуючи її і.к модію інфекційного агента й організму, необхідно вказати, що при всьому різномаїтті клінічних проявів інфекцій СВ розвивається нг часто. Ймовірно, що імунологічна відповідь організму, тропність Інфекційного агента до певних тканин, гемодинамічні особливості пріанії мають важливе значення в ушкодженні клітин-мішеней за умни СВ.

494

Важливою причиною васкуліту дрібних судин є гіперчутливіс 11- чі> різноманітних лікарських препаратів (сульфаніламідні, антибіотики антитуберкульозні, антивірусні засоби, нітрофурани, анальгеїики тощо). Вважають, що медикаментозна гіперчутливість може індукуй;ті не тільки доброякісний шкірний, але і системний некротизуючип васкуліт, який є проявом вузликового та мікроскопічного ііо.м артеріїту. Інколи СВ розвивається після вакцинації. Найчастішо вакцинальну хворобу з проявами СВ спричинюють вакцини проіи кашлюку, правцю, кору, поліомієліту, дифтерії, грипу тощо. Може виникнути уртикальний васкуліт у результаті проведення специфічної імунотерапії.

До потенційних тригерних факторів належать такі токсини: солі ртуті, свинцю, наркотичні речовини, вуглецю оксид, силікатним порох тощо. Гіперчутливість до компонентів тютюну також може бути причиною облітеруючого тромбангіїту. Провокуючим фактором розвитку СВ є дія холоду. У 40 % усіх хворих на СВ посилюючий клінічні прояви за умов впливу кріофактора (вторинні інфекційні, медикаментозні СВ, хвороба Бюргера, Такаясу, сполучнотканинні ( II тощо). Хронічні переохолодження, гостра холодова травма можум. провокувати кріоглобулінемії.

Все частіше обговорюється значення генетичної схильної-н при деяких формах СВ (гранулематоз Вегенера, мікроскопічніїн поліартеріїт, хвороба Бехчета й особливо хвороба Такаясу). Отримано дані про помірно збільшену частоту носійства деяких антигенів І і II класів ГКГ у хворих на СВ. Ці дані наведено в табл. 44. Виявлено й інші генетичні особливості у хворих на СВ: поліморфізм геїни, які кодують синтез антинейтрофільно-цитоплазматичних антигенні (АНЦА) і їхніх фізіологічних інігібіторів (сц-антитрипсин). Відомо що деякі алелі генів, які відповідають за синтез інгібіторів прогеа і, асоціюються з гіперпродукцією АНЦА, а генетично зумовлене порушення балансу протеїназа — антипротеїназа може сприяти як синтезу АНЦА, так і посиленню тканинного пошкодження, сири чиненого протеїназою 3, за аналогією до прогресуючого уражені ні печінки і легенів у хворих з дефіцитом 01,-антитрипсину.

Доведено імуногенетичну схильність хворих на гігантоклітиіііпін скроневий артеріїт, який асоціюється з наявністю в них анти геїн HLA-DR4. При цьому захворюванні аналіз поліморфізму довжини рестрикційних фрагментів ДНК, виділених з HLA-DR, супронол жується зміною послідовності 5 амінокислот, шо призводить по генетично закріпленої зміни молекули. Цікаво, що ревматоїдний артрит асоціюється з тими самими варіантами HLA-DR4, що и гігантоклітинний скроневий артеріїт.

іііблица 44. Імуногенетичні маркери системи HLA хворих Із системними васкулітами

Форми наскулітів

Антигени системи HLA

HLA-B7, -В8, -DR2, -DQw7

І ранулематоз Вегенера

Мікроскопічний поліартеріїт

X короба Канасакі

Геморагічний васкуліт (хвороба Шенляйна—Геноха)

Хвороба Бехчета

Неспецифічний аортоартеріїт (хвороба Такаясу)

Гігантоклітинний артеріїт (хвороба Гордона)

Облітеруючий тромбангіїт (хвороба Бюргера)

HLA-DQw7 HLA-Bw22 (в Японії)

HLA-Bw51 (у США)

HLA-B5I, DRw52

HLA-AI0, -В5, -В8, -DR2, -Bw52

DR4, МВЗ (Північна Америка) Bw52 (Японія) HLA-DR4 (ВІ* 0401 або ВІ‘0404/8)

HLA-A9, -В5, HLA-DR4

Згідно з сучасними уявленнями в розвитку СВ одночасно беруть учисть декілька (імунозалежних та неімунозалежних) патологічних процесів. Ми умовно виділили основні патогенетичні механізми, які можуть визначити клінічні та діагностичні особливості тієї чи іншої форми СВ.

Встановлено генетичну схильність до розвитку неспецифічного юртоартеріїту (хвороби Такаясу), що підтверджується виявленням його в сім’ях хворих і в однояйцевих близнюків. З’ясовано зв’язок хвороби Такаясу з HLA-A10, -B5,-Bw52, -Dwl2, -DR2, -DQwl. Наявність HLA-Bw52 у цих хворих (у японській популяції) часто супроводжується ураженням аортального клапана і міокарда лівого шлуночка.

Провідними імунопатологічними процесами СВ є імунокомп-ігксні, асоційовані з нейтрофільно-цитоплазматичними, клітинно-ів органоспецифічними антитілами, лімфоцитарно-макрофагальні механізми.

і начне місце в розвитку СВ належить імунним комплексам (ІК). Міси 50-х роках XX сторіччя C.G. Cochrane та F. Dixon довели їхню рилі, у виникненні СВ на моделі імунізації чужорідним білком, що супроводжується зниженням концентрації антигену в крові тварин, нпльїиенням титрів специфічних антитіл, утворенням високих рівнів ЦІК та розвитком гіпокомплементемії. Найчастіше цей ивіогснстичний вид СВ пов’язаний з прийманням медикаментів, інфекціями, системними захворюваннями сполучної тканини. Так,

496

у хворих на ревматоїдний васкуліт — високий рівень ревматоїдіинп фактора, наявність кріоглобулінів з ревматоїдним фактором, знижсп ня активності комплементу. У хворих на геморагічний васкули ж> складу ЦІК входить IgA, який є комплементактивуючим фактором альтернативного шляху. Крім того, відомо, що в таких хворії ч підвищений синтез в основному IgA,-ізомеру, який також м и вигляд ревматоїдного фактора або макромолекулярних агрегатів и сироватковим фібронектином. В IgA, змінюється О-глікозилювіїїіии 5 амінокислотних залишків, що подовжує період циркуляції ІцЛ полімерів та IgA-вмісних ЦІК у кровоносному руслі. Часто \ хворих на імунокомплексні васкуліти виявляють кріоглобуліни, які здатні підтримувати хронічне запалення шляхом активації системи комплементу та моноцитів. Так, особливо часто кріоглобуліїш виявляють у хворих на СЧВ, хворобу Шегрена. Крім того, виділянні, окремий вид СВ, при якому ушкоджуються дрібні судини — есен ціальна змішана кріоглобулінемія (кріоглобулінемічний васкули і Ушкодження ендотеліоцитів ЦІК відбувається внаслідок високіи експресії на їхніх мембранах рецепторів до СЗ-компонента коми лементу та Fc-фрагментів імуноглобулінів.

Провідне місце в розвитку СВ належить антитілозалежним про цесам. Велику увагу приділяють АНЦА — гетерогенній популиии аутоантитіл, які реагують з різними ферментами цитоплазми нейтрофілів, у першу чергу з протеїназою-3 і мієлопероксида юю рідше з лактоферином, катепсином G тощо. Уперше в 1982 р v хворих з ідіопатичним гломерулонефритом були виявлені антитіла, які дають специфічну флюоресценцію з цитоплазматичними струн турами нейтрофілів, пізніше вони були виявлені в сироватці хворій на гранулематоз Вегенера. Особливо важливого значення наданні, антитілам, які реагують з протеїназою-3 і мієлопероксидазою. Вони і не тільки серологічними маркерами гранулематозу Вегенера, синдрому Чега—Стросс, мікроскопічного поліангіїту, а й відіграють важливу роль у патогенезі цих захворювань. Встановлено, що протеїни ні З і мієлопероксидаза експресуються на мембрані нейтрофілів ні ендотеліальних клітин за умов стимуляції прозапальними цитокінами такими як ПНФ-а і IJI-8, або в процесі прискореного апонтоіу нейтрофілів. Зв’язування АНЦА з мембраноасоційованими формами протеїнази-3 (і мієлопероксидази) спричинює низку ефектів, які потенціюють функціональну активність нейтрофілів і патологічну активацію ендотелію, продукцію азоту оксиду, гіперекспрссін» молекул адгезії, синтез ІЛ-8, адгезію нейтрофілів до ендотелію, іч хемотаксис, дегрануляцію, респіраторний вибух, а також продукцію тканинного фактора і тромбомодуліну, які зумовлюють розвиті.

гіперкоагуляції на фоні судинного запалення. Так, при гранулематозі Вегенера гіперекспресія протеїнази-3 на мембрані нейтрофілів та її зв’язування через Р(аЬ)2-фрагмент відповідних антитіл призводить до додаткової активації цих клітин з викидом активних кисневих радикалів, лізосомних ферментів, що ушкоджує ендотеліоцити з посиленням адгезивних процесів на них та експресії Е-селектину. Відомо, що різна чутливість до дії АНЦА може бути пов’язана також з поліморфізмом Fc-рецепторів на нейтрофілах щодо авідності зв’язування з різними субкласами IgG. Інший механізм дії АНЦА характеризується їхнім впливом на ендотеліоцити. Під впливом прозапальних цитокінів відбувається експресія протеїнази-3 на мембрані ендотеліоцитів, з якою зв’язується АНЦА, та індукція анти-гілозалежної клітинної цитотоксичності з експресією Е-селектину та судинної молекули адгезії-1 (VCAM-1). Це забезпечує прилипання нейтрофілів, еозинофілів, лімфоцитів і їхній перехід через судини в і канини. Встановлено перехресну реактивність АНЦА з мембранними лейкоцитарними та ендотеліальними глікопроте’щами. Лейкоцитарний білок h-lamp-2, який має велике значення в розвитку тканинного фіброзу, виконує функцію рецепторів для селектинів, є ідентичним мембранному лейкоцитарному глікопротеїду (gp 170/80—110). Отже, АНЦА можуть активно взаємодіяти з цим рецептором, підтримуючи хронічне запалення.

Окрім з АНЦА важливого значення в патогенезі СВ надають ліітиендотеліальним антитілам (АЕА), які можуть ушкоджувати клітини шляхом комплементзалежного цитолізу або антитілозалежної цитотоксичності та модулювати функціональну активність ендотеліо-ііитів. Встановлено, що АЕА розпізнають цитокініндуковані детермінанти на мембрані ендотелію. Вони є двох видів: одні лізують клітини ендотелію в присутності у-ІНФ, а інші — у присутності ІЛ-І та ПНФ-а. Цікаво, що АНЦА здатні до перехресної взаємодії і ендотелієм, тобто проявляють активність АЕА.

Обговорюється роль антитіл до фосфоліпідів, які можуть бути маркерами ендотеліального ушкодження і брати участь у розвитку іромботичних ускладнень у хворих із СВ. Є дані про взаємозв’язок між АЕА й антитілами до фосфоліпідів (АФЛА). Так, у хворих з їм іифосфоліпідним синдромом високі титри АЕА. Встановлено иі-рехресну реактивність АФЛА з компонентами ендотеліальних клітин (гепаринсульфатом, тромбомодуліном, білком C/S), які шіминають на систему коагуляції.

Під час морфологічного дослідження виявлено гранулематозні ураження (гранулематоз Вегенера, артеріїт Такаясу, гігантоклітинний

Ч л 1ГВ5

498

скроневий артеріїт) та інфільтрації Т-лімфоцитами, макрофагами і нейтрофілами судинної стінки, що свідчить про важливу патогенетичну роль клітинних імунологічних реакцій у розвитку СВ. Цитотоксичні Т-лімфоцити можуть ушкоджувати ендотеліоцити при розпізнаванні алогенних агентів системи HLA, що значно активує маркери I, II та III класів цієї системи. Цей механізм розвитку СВ спостерігається при трансплантаційній хворобі. T-Клітинну проліферативну активність можна простежити у хворих на гранулематоз Вегенера. У цьому ра н встановлено інфільтрацію інтерстицію респіраторного тракту СЕ>4++ -лімфоцитами, підвищення рівня неоптерину, кількості CD25^-лімфоцитів, НLA-DЯ+-лімфоцитів, розчинних рецепторів до IJI-2 та ПНФ-а. Запальні клітинні інфільтрати при виразковому васкуліті, неспецифічному аортоартеріїті, скроневому артеріїті складаються і активованих СЬ4+-Т-клітин та макрофагів. У більшості хворих із СВ відзначено переважання синтезу UI-1, ПНФ-а, ІЛ-2, ІЛ-6, у-ІНФ, хемокінів — клітинних медіаторів імунної відповіді, які можуть впливати на його розвиток та прогноз.

Основна мішень при СВ — це ендотеліальні клітини судинного русла, активація й ушкодження яких є найбільш важливим наслідком імунопатологічного процесу в таких хворих. Ендотеліоцит є мішенню для цитокінів, які активно виділяються при СВ, і одночасно сам продукує ці біологічно активні сполуки, які підтримують запаленші в судинах. Існують три шляхи ушкодження ендотеліоцитів у судинах фокальний некроз, їхнє оголення, дисфункція. Встановлено, що ендотеліоцит може виступати антигенпрезентуючою клітиною, яки здатна спровокувати імунну відповідь, спрямовану проти компонентні судинної стінки. Ендотеліальні клітини експресують на своїй мембран і широкий спектр молекул адгезії, що в свою чергу сприяє адгезії до цих клітин і трансендотеліальній міграції нейтрофілів, моноцитів та лімфоцитів. Маркерами ушкодження ендотеліоцитів є фібронектии та фактори Віллєбранда, які тісно взаємодіють з тромбоцитами Одним із додаткових механізмів судинного ушкодження при СВ може бути механізм, пов’язаний з порушенням апоптозу макрофагів/ нейтрофілів.

У розвитку судинного запалення, особливо в ранній його фаті, активно беруть участь тромбоцити. Ці клітини продукують велим кількість вазоактивних, хемотаксичних, тромбогенних та фібрини літичних засобів, які можуть визначити характер перебігу СВ, розвиток його ускладнень. При цьому значно активується системи комплементу та нейтрофіли, які визначають ступінь ушкоджений тканин.

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік