9.2.2. Комбинированная терапия хронического гастрита, ассоциированного с HP.Как было показано в предыдущих разделах этой главы, не смотря на большуюэффективность «ин витро“ как антибиотиков, так и коллоидного субцитрата висмута, лечение ими в отдельности не может дать стойкого эффекта при лечениибольных. Естественным выходом из создавшегося положения было сочетаниеразличных препаратов для достижения уничтожения, либо длительного подавления HP в организме. С этой целью используются как комбинации различных препаратов, так и разные режимы использования таких комбинаций. Последнее обстоятельство очень важно, поскольку длительность использования, дозировки идаже кратность приема антибактериальных средств в комбинации оказывают существенное влияние на результаты лечения.

Описывая комбинированную терапию хронического гастрита, ассоциированного с HP, многие авторы делят ее в зависимости от количества антибактериальных средств используемых в такой комбинации: лечение двумя препаратами или двойная терапия («доубле тхерапъ»;), тремя препаратами («трипле тхерапъ»;) и т.д.Причем, де-нол расценивается как антибиотик и поэтому, особо не выделяется,хотя успех, который был достигнут в последние годы в лечении этого типа гастрита, связан прежде всего с использованием в комбинациях именно этого препарата. Кроме того, как видно из предыдущего раздела, де-нол обладает разносторонним действием, а не только антибактериальным, его фармакокинетика существенно отличается от таковой у антибиотиков, что требует соблюдения определенных правил при его назначении. Поэтому мы сочли целесообразным рассматривать комбинированную терапию в следующем порядке: комбинации де-нола с одним антибиотиком, двумя антибиотиками, тремя антибиотиками, комбинации антибиотиков без де-нола (двух, трех, четырех), комбинации антибиотиковс другими лекарственными средствами. Нам кажется,что такой подход будет более демонстративным, поможет лучше представить какие комбинации в принципелучше действуют и какие режимы их использования следует предпочесть. Особов заключение раздела мы остановимся на контроле за результатами лечения.

Среди комбинаций де-нола с одним антибиотиком первыми стали использоваться его сочетания с производными пенициллина. Этому способствовало несколько обстоятельств, первое — это то, что HP высоко чувствительна к пени-циллинам «ин витро“, а так же и особенности фармакокинетики пенициллинов (см .предыдущий раздел), второе — что препараты хорошо переносятся больными и не взаимодействуют с самим де-нолом, т.е. сочетать их довольно легко.Кроме того эта группа антибиотиков располагает большим спектром препаратов

как в смысле дозировок, так и лекарственных форм. Подавляющее большинство пенициллинов стабильны как в твердой, так и в жидкой форме или в виде суспензии. Кроме того среди пенициллинов есть препараты в большей степени устойчивые к действию HCL. Все это позволило предположить, что такая комбинациядолжна быть достаточно эффективной. Результаты исследований в которых использовалось такое сочетание препаратов представлены нами в Таблице. Мы использовали результаты как исследований, выполненных недавно, так и более старых, для того, чтобы показать какие различия в подходах к оценке результатовлечения появились в последнее время.

Таблица 9.6. Результаты применения де-нола и производных пенициллина для лечения HP инфекции.

Авторы

Препарат

Разовая доза в мг. икратностьприемапрепарата всутки

Длительность лечения, дни

Частота исчезновения HP (%)

Сразу после окончаниялечения

Спустя 1-2 недели

(52)

Де-нол амоксициллин

120×4

500 х 3

Де-нол амоксициллин

120×4

500 х 3

(53)

Де-нол амоксициллин

120 х 4

500 х 4

(54)

Де-нол оксациллин

120 х 4

100%

500 х 4

(35)

Де-нол амоксициллин

120×4

100%

500×4

(55)

Де-нол оксациллин

120×4

97,7%

86,6%*

500×4

(56)

Де-нол амоксициллин

120×4

500×4

(57)

Де-нол ампициллин

120×4

35%

500 x4

Примечание: 1-через 6 мес; 2-через 12 мес.

Как видно из представленных в Таблице 9.6 результатов практически все исследователи добивались 100% эффекта, если они определяли HP в слизистой оболочке желудка сразу после окончания курса лечения. Но не так давно, в связи с открытием кокковидных форм и способности HP инфекции к рецидиву из этих кокко-

видных форм, был введен новый критерий оценки эффективности лечения HP инфекции — определение бактерии в слизистой оболочке желудка через 1-2 недели после окончания антибактериальной терапии. Как видно из представленных вышеданных, спустя этот срок частота исчезновения HP оказывается ниже. Вероятноименно эти цифры следует расценивать как действительные для таких комбинаций препаратов. Это подтверждается и двумя исследованиями, в которых контроль лечения проводился спустя 6 и 12 месяцев (55,57). Их данные сопоставимыс результатами исследований с двухнедельным контролем. Различия в результатах между этими двумя исследованиями могут быть обусловлены двумя обстоятельствами — различным контрольным сроком, а так же использованием различных лекарственных форм антибактериального средства. В нашем исследованиииспользовалась суспензия оксациллина, а в исследовании Rauws et al. использовался таблетированный препарат. Результаты всех показанных выше исследований свидетельствуют, что используемые в такой комбинации препараты не дают100% уничтожения HP, и в лучшем случае можно расчитывать на стойкий эффект(под этим подразумевается, что бактерия после лечения не выявляется в течение12 месяцев как минимум) только у 50% больных.

Второй комбинацией де-нола с антибиотиками, которая была хорошо изучена многими исследователями является его сочетание с производными нитроимидазола (метронидозолом и тинидазолом). Не смотря на то, что к производным нитроимидазола у HP может возникать устойчивость, и то, что исходно имеютсяустойчивые к ним штаммы, эти препараты продолжают широко применяться вкомбинациях. Причиной этому является синергизм между метронидазолом и другими препаратами в отношение HP (подробнее см. предыдущие разделы). Результаты исследований представлены нами в Таблице 9.7.

Как видно из представленных в таблице данных, для препаратов группы нитроимидазола в комбинации с де нолом характерна та же особенность, что и для производных пенициллинового ряда высокая эффективность,если бактерию определяют сразу после лечения и более низкая, если последнюю определяют спустя 1-2 недели. Однако, если мы сравним данные двух этих таблиц, то станет ясно, чтоэффективность и той и другой комбинации примерно одинакова, во всяком случае, если сравнение результатов проводить в течение года после окончания терапии. Такая высокая эффективность той и другой схемы позволили предположить,что сочетание де-нола, производного нитроимидазола и представителя группыпенициллинов может быть весьма эффективным. Результаты такой «тройной терапии»; представлены нами в Таблице 9.8.

Мы также провели собственное исследование, использующее три вышеназванных препарата: де-нол по 120 мг 4 раза в день за 30 минут до еды в течение 28 дней, амоксициллин (в виде новой лекарственной формы «Flemoxin Solutab»;, таб-

Таблица 9.7. Результаты применения де-нола и производных нитроимидазола для лечения HP инфекции.

Авторы

Препараты

Разовая доза в мг.кратностьприема всутки

Длительность лече-ния, дни

Частота исчезновения HP (%)

сразу после окончаниялечения

спустя 1-2 недели

(58)

де-нол тинидазол

120 х 4

500×4

(52)

де-нол метронидазол

120 х 4

400 х 3

(59)

де-нол метронидазол

120 х 4

500 х 3

(60)

де-нол метронидазол

120 х 4

100%

500 х 4

Таблица 9.8. Результаты использования де-нола, производных пенициллина и нитроимидазола для лечения HP инфекции.

Авторы

Препараты

Разовая доза в мг. икратностьприема всутки

Длительность лече-ния, дни

Частота исчезновения HP в (%)

сразу после окончаниятерапии

спустя (х) недель

(52)

де-нол

120 х 4

амоксициллин метро-

500 х 3

90%(4)

нидазол

400 х 3

(61)

де-нол

120 х 4

тинидазол

500×3

71 %(6)

амоксициллин

1000 х 2

(62)

де-нол

120 х 4

амоксициллин

1000 х 2

100%

тинидазол

500×2

(63)

де-нол

120 х 4

амоксициллин

500 х 4

82%(4)

метронидазол

2000 х 1

летки амоксициллина быстрорастворимые в желудке фирмы «Brocades Pharma»;, Голландия) по 500 мг внутрь 4 раза в день 10 дней и метронидазол по 250 мг 4 разав день 14 дней. Группу получавшую такое лечение, составили больные с хроническим активным гастритом, ассоциированным с HP (19 мужнин и 11 женщин) сред-

ний возраст которых составил 46,3 ±5,6 лет. Диагноз хронического активного гастрита был установлен на основании гастродуоденоскопии с множественнойбиопсией, HP определялась гистологически и с помощью уреазного теста. Контрольную группу составили 10 больных статистически достоверно не отличавшуюся по возрасту и полу от первой группы, в лечении больных контрольной группы использовались различные препараты, не влияющие на HP: сукральфат, ппан-таглюцид,отвары трав, вяжущие средства (исключая висмутсодержащие) и др.Больным как опытной, так и контрольной группы проводилось три серии обследования : первое — до начала лечения, второе — после окончания курса лечения,третье — спустя 3 месяца после прекращения терапии. В течение этих 3 месяцевбольные не должны были получать никаких антибактериальных средств, в противном случае они из исследуемой группы исключались. После окончания терапии на 28 день лечения при обследовании оказалось, что среди больных опытнойгруппы бактерию удалось уничтожить у всех 30 больных, причем при гистологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки желудка было обнаружено,что активность гастрита достоверно уменьшилась по сравнению с той,котораяотмечалась до лечения. Статистически достоверные различия сохранялись какпри анализе каждого случая, так и при анализе сводных результатов всей группы.В контрольной группе при обследовании в такие же сроки ни у одного больногоне исчезла HP и только у одного уменьшилась активность гастрита, однако 8 из10 больных отмечали субъективный эффект от лечения. При обследовании больных спустя 3 месяца оказалось, что среди больных первой группы у 21 (70%) больного HP не выявлялась и активность гастрита не возросла по сравнению с предыдущим исследованием, у 3 больных HP выявлялась (10%) причем у двух из них отмечалось увеличение активности гастрита и 6 больных были исключены из исследования, поскольку за истекший период времени они по различным причинам принимали антибактериальные средства. Среди больных контрольной группы заэтот же период времени HP не исчезла ни у одного, активность гастрита увеличилась у 3 и уменьшилась у одного, у остальных осталась без изменений.

Данное исследование, а также приведенные в Таблице 9.8 данные других авторов показывают, что сочетание этих трех препаратов является весьма эффективным и существенно превосходит эффективность как отдельно взятого препарата,так и сочетаний двух из них. Результаты использования сочетания каждого антибиотика с де-нолом были показаны нами в таблицах, но были проведены исследования изучавшие сочетание этих двух антибиотиков между собой. Так, лечение в течение 7 дней амоксициллином по 500 мг 3 раза в день и тинидазолом по 500мг 2 раза в день уничтожало HP только у 19% больных (64). Такая же схема в другом исследовании смогла уничтожить бактерию у 69% больных (65). Такое различие может быть обусловлено тем, что первое исследование было выполнено в

Африке и в нем до лечения чувствительность HP к тинидазолу не определялась, в то время как во втором исследовании, HP у всех больных была чувствительнак производным нитроимидазола. Во всяком случае и то, и другое исследованияфиксировали такие показатели уничтожения HP сразу после окончания терапии,и не наблюдали эти группы длительно. Таким образом, терапия тремя препаратами: де-нолом, производным пенициллина и метронидазолом дает наилучший результат из возможных сочетаний этих препаратов.

Существуют и другие комбинации трех препаратов, включающие в себя де-нол. Нередко де-нол сочетают с теми же производными пенициллина добавляя к нимпроизводное тетрациклинового ряда, новые антибиотики, офлоксацин или эритромицин, расчитывая, что в комбинациях они способны проявить свою активность в отношение HP. Мы свели результаты таких исследований в таблицу 9.9.

Таблица 9.9. Результаты применения де-нола в различных сочетаниях с антибактериальными средствами для лечения HP инфекции.

Авторы

Препараты

Разовая доза в мг. икратностьприема всутки

Длительность лечения, дни

Частота исчезновения HP в (%)

Сразу после окончаниялечения

Спустя (х) недель

(59)

де-нол

120 х 4

офлоксацин

300 х 2

амоксициллин

500 х 2

(66)

де-нол

120 х 4

тетрациклин

250 х 3

90,8%(2)

метронидазол

200 х 3

(67)

де-нол

120 х 4

метронидазол

400 х 3

90%(4)

тетрациклин

500×3

(68)

де-нол

120 х 4

омепразол

40 х 1

50%(8)

эритромицин

500×4

(69)

де-нол

120×4

амоксициллин

500 х 4

омепразол

40 х 1

50%(8)

миноциллин

100 х 2

В целом как видно из таблицы результаты лечения схемами с включением других препаратов не превосходят таковые с использованием де-нола, производных

нитроимидазола и пенициллинов. Использование омепразола обусловлено не столько какими-либо антибактериальными свойствами, а потому, что данные исследования были проведены у больных с язвенной болезнью и целью исследования было не только уничтожить HP, но и как можно быстрее снять симптоматикуязвенной болезни и зарубцевать язвенный дефект. В других исследованиях можнопроследить тенденцию к увеличению доз препаратов с одновременным уменьшением длительности курса лечения. С одной стороны, в таком лечении есть своиположительные стороны: если применяются препараты, к которым возможнавыработка устойчивости у HP, то безусловно нужно стремиться назначать максимальные дозы и проводить короткий курс не растягивая терапию. Но наш личныйопыт показывает, что если в такой комбинации применяется де-нол, то все же необходимо чтобы он назначался полным курсом, т.е. на 28 дней и в редких случаяхна 14 дней. А на его фоне вполне возможно проводить короткие интенсивные курсы антибиотиков, одновременно несколько или меняя один на другой. Такой вариант предпочтительнее, поскольку он значительно уменьшает риск появленияустойчивых штаммов.

Определенный интерес представляет сочетание антисекреторных и антибактериальных средств для лечения заболеваний, ассоциированных с HP. Такая комбинация препаратов используется, когда имеется гиперсекреция HCL и одновременно хронический активный гастрит с HP или язвенная болезнь, ассоциированная с HP. Мы приводим результаты исследований, в которых использовались подобные комбинации в Таблице 9.10.

Таблица 9.10. Результаты применения антисекреторных и антибактериальных средств для лечения HP инфекции.

Авторы

Препараты

Разовая доза в мг. икратностьприема всутки

Длительность лече-ния, дни

Частота исчезновения HP в (%)

сразу после окончаниялечения

спустя (х) недель

(70)

омепразол

20 х 1

амоксициллин

500 х 4

87,5%

тинидазол

500 х 2

ранитидин

300 х 1

амоксициллин

500×4

76,9%

тинидазол

500 х 2

(55)

ранитидин

300 х 1

100%

38,8%(24)

оксациллин

500×4

Из приведенных данных видно, что такие комбинации лекарственных средств тоже эффективно подавляют HP, однако, отдаленные результаты не столь хороши, как при использовании в комбинациях де-нола. Вероятно, что на результатынашего исследования (55) повлияло то, что использовался только один антибактериальный препарат — оксациллин. Тем не менее даже при подобной схеме существенно ускоряются темпы наступления клинико-эндоскопической ремиссии, апри гистологическом исследовании биоптатов слизистой оболочки желудка отмечается уменьшение активности гастрита (71). Если же увеличивается длительность лечения антибактериальным средством, то и отдаленные результаты также становятся лучше, во всяком случае они значительно превосходят таковые, если использовать одни антисекреторные средства (72).

Использование вместе с антисекреторными средствами нескольких антибактериальных средств существенно повышает эффективность лечения, так в серии больных с язвенной болезнью и хроническим активным гастритом, ассоциированными с HP,которые получали различные антибактериальные средства нам удалось показать, что даже в отдаленные сроки эффективность подобных схем сравнима с таковой у де-нола в комбинации с другими препаратами (73). Результатыэтой работы мы представляем в Таблице 9.11. Все представленные в таблицебольные были пролечены указанными в ней средствами, после лечения они не получали никакой терапии, через 3, 6, и 12 месяцев им выполнялись контрольные гастро ду од еноскопии с биопсией. HP определялась цитологически и с помощьюуреазного теста. К началу наблюдения HP была уничтожена у всех больных.

Таблица 9.11. Частота рецидивирования HP инфекции у больных леченных комбинацией ан-тисекреторных и антибактериальных средств.

Группы больных и применявшееся лечение

Частота обнаружения HP через

3 месяца

6 месяцев

12 месяцев

1-я группа н = 40

ранитидин

6 (15%)

15 (37,5%)

24 (60%)

метроиидазол

оксациллин

2-я группа н = 24

ранитидин

7 (29,1%)

13 (54,1%)

24 (100%)

метроиидазол

З-я группа н = 18

фамотидин

3 (16,6%)

6 (33,3%)

10 (55,5%)

метроиидазол

оксациллин

Как видно из Таблицы эффективность лечения в отдаленном периоде зависит прежде всего от того, какая антибактериальная терапия назначалась,потому,чторазличия между 2-й группой и двумя другими статистически достоверны при обследовании больных через 6 и даже, 12 месяцев (р<0,05 ). В тоже время от видаантисекреторного средства результат лечения в данном случае не зависит.

Таким образом, заключая данный раздел можно сказать, что комбинированная терапия является на сегодняшний день единственным средством уничтоженияHP. Основными являются комбинации, включающие в себя де-нол и два или дажетри антибиотика. Возможно применение схем с включением в них антисекретор-ных средств, однако, они должны применятся в тех случаях, когда они необходимы. Контроль за результатами лечения должен проводится в соответствии с принципами диагностики HP инфекции. На наш взгляд, наиболее пригодны для контроля за результатами лечения прямые методы диагностики HP, т.е. морфологические, уреазные методы, радионуклидные. Иммунологические методы достаточно специфичны, но к сожалению изменение титра антител после уничтожения бактерии достоверно определяется в срок от 3 до 6 месяцев, аналогичный промежуток времени необходим и для регистрации обратного процесса — реинфекцииили рецидива. Кроме того, наличие кокковидных форм можно зафиксироватьтолько с помощью морфологических методов, а это является существенным моментом для определения тактики лечения.

Хронический гастрит, Л.И. Аруин, 1993