КОРА НАДНИРКОВИХ ЗАЛОЗ

                                                                                                                                                                  

СТРУКТУРА І БІОСИНТЕЗ АДРЕНОКОРТИКОЇДНИХ ГОРМОНІВ

                                                                                                                                                                  

Класифікація і структура

Гормони кори надниркових залоз є похідними холесте-ролу. Подібно до холестеролу, жовчних кислот, вітаміну D і тестикулярних стероїдів, вони містять циклопентанпер-гідрофенантренове ядро (рис. 20-7). Гонадні та адрено-кортикальні стероїди є трьох типів: С21 -стероїди, які мають двокарбоновий боковий ланцюг у положенні 17; С19, які мають кето- або гідроксигрупу в положенні 17; С ^-стероїди, які мають 17-кето- або гідроксигрупу, однак не мають метальної групи в положенні 10. Кора надниркових залоз виділяє передусім С2]— і С19-стероїди. Більшість С]9-стеро-їдів має кетогрупу в положенні 17, тому їх називають 17-кетостероїдами. Стероїди С, які містять гідроксильну групу в положенні 17 і додатковий боковий ланцюг, часто називають 17-гідроксикортикоїдами, або 17-кортикостеро-їдами.

Крім того, С19-стероїди мають андрогенну активність; а С2]-стероїди поділяють за термінологією Сельє на міне-ралокортикоїди і глюкокортикоїди. Всі С-стероїди, що виділяються, мають як глюко-, так і мінералокортикоїдну активність. Домінуючим впливом мінералокортикощів є виділення Na+ і К+, а гл юкокор і икоїдів — обмін глюкози та білків.

Детальна номенклатура стероїдів та їхня ізомерія описані в літературі з номенклатури стероїдів, однак зазначимо, що грецька літера А означає подвійний зв’язок, а групи, що розміщені вище від площини ядра, позначають грецькою літерою (3 і простою лінією (-ОН), на відміну від груп, що є під стероїдним кільцем і які позначають літерою а і штриховою лінією (—ОН). Отже, С21 -стероїди, що їх виділяють надниркові залози, мають А4-3-кетокон-фігурацію в А-кільці.

Найчастіше природні надниркові стероїди мають 17-гідроксигрупи в ос-конфігурації, а 3-, 11 — і 21-гідроксигрупи в (З-конфігурації; 18-альдегідконфігурація в природному альдостероні — D-форма; L-альдостерон є фізіологічно неактивним.

                                                                                                                                                                  

Стероїди, що виділяються

Велика кількість стероїдів була виділена з тканин надниркових залоз, однак єдиними стероїдами, що виділяються у фізіологічно суттєвих кількостях, є мінералокор-тикоїд альдостерон, глюкокортикоїди кортизол і кор-тикостерон, андрогени дегідроепіандростерон (ДГЕА) і андростендіон. Структури цих стероїдів показані на рис. 20-8, 20-9. Дезоксикортикостерон є мінералокортикої-дом, який звичайно виділяється в таких же кількостях, як і альдостерон (табл. 20-1), Однак має тільки 3% мінерало-кортикоїдної активності альдостерону. Його вплив на міне-

Ядро циклопентанопергідрофенантрену

Холестерол (27 атомів карбону)

Прегнан (21 атом карбону)

Похідні андростену (21 атом карбону)

Андрогени

Похідні естрану (18 атомів карбону)

Естрогени

Рис. 20-7. Головні структури адренокортикальних і гонадних стероїдів. Літери у формулі холестеролу відображають чотири головні цикли, а цифри — нумерацію положення замісників у молекулі. Ангулярні метальні групи (положення 18 і 19) звичайно позначають рисками.

ральний обмін звичайно незначний, проте у випадку захворювань, що супроводжуються збільшенням його секреції, може бути помітним. Більшість естрогенів, які не утворюються в яєчниках, надходять до кровообігу з надниркового андро стенд іону. Майже весь дегідроепіандростерон виділяється у вигляді сульфату, хоча більшість, якщо не всі стероїди, — у вільній некон’югованій формі.

Ступінь секреції для окремих стероїдів можна визначити за допомогою введення дуже малих доз позначених ізотопами стероїдів і з’ясування ступеня розведення його непозначеними гормонами у сечі, що виділяється. Цю методику використовують для вимірювання виділень багатьох гормонів.

                                                                                                                                                                  

Видова диференціація

У всіх видів (від амфібій до людей) головними С2]-стероїдними гормонами, що їх виділяє адренокортикальна тканина, є альдостерон, кортизол і кортикостерон, хоча співвідношення кортизолу і кортикостерону змінюється. Птахи, миші та щурі виділяють практично тільки кортикостерон; собаки — приблизно однакові кількості цих двох глюкокортикоїдів; у котів, овець, мавп і людей переважає

МОЗКОВА РЕЧОВИНА І КОРА НАДНИРКОВИХ ЗАЛОЗ / 333

Холестерол

Холестерол-

десмолаза

ЗЬ-Гідроксистероїд

дегідрогеназа

21Ь-Гїдроксилаза

11 b-Гідроксилаза .

17а-Гідроксилаза

СН3

І

с=о

17,20-Ліаза

О Сульфо-

кіназа ДГЕА

сульфат

Дегідроепіандростерон О

Естрадіол

О

Кортикостєрон

О’

Кортизол

Рис. 20-8. Схема біосинтезу гормонів у пучковій і сітчастій зонах кори надниркових залоз. Головні продукти секреції підкреслені. Ензими відповідних реакцій показані ліворуч і зверху схеми. Якщо відповідного ензиму нема, то утворення гормону блоковано у точках, позначених штриховою лінією.

кортизол. У людей співвідношення кортизолу і кортикосте-рону приблизно 7:1.

                                                                                                                                                                  

Синтетичні стероїди

Як і багатьох природних речовин, активність адренокор-тикальних стероїдів можна збільшити у разі зміни їхньої структури. Сьогодні відомо багато синтетичних стероїдів, що в декілька разів активніші від кортизолу. У табл. 20-2 наведені відносна глюко- і мінералокортикоїдна активність природних та синтетичних стероїдів — 9ос-флюорокорти-зону, преднізолону і дексаметазону. Активність дексамета-зону є найбільшою, що пояснюють його високою спорідненістю до глюкокортикоїдних рецепторів і великим періодом напіврозпаду (див. нижче). Преднізолон також має великий період напіврозпаду.

                                                                                                                                                                  

Біосинтез стероїдів

Головні шляхи синтезу природних гормонів кори надниркових залоз, що синтезуються в організмі, показані на рис. 20-8 і 20-9. Попередником усіх стероїдів є холестерол. Частина холестеролу синтезується з ацетату, однак більшість утворюється з ЛПНЩ у кровотоку (див. Розділ 17). Найбільша кількість ЛПНЩ-рецепторів є в адренокорти-кальних клітинах. Холестерол естерифікується і відкладається у крапельках жиру. Холестиролгідролаза каталізує утворення вільного холестеролу в крапельках жиру (рис. 20-10). Холестерол потрапляє до мітохондрій за допомогою білка, носія стеролів. У мітохондрії він перетворюється в прегненолон під час реакції, яку каталізує холестерол-

десмолаза. Цей ензим з надродини мітохондріальних цито-хромів Р450, відомий також як ензим відщеплення бокового ланцюга, P450scc або CYP11A. Основи нової CYP-термінології цитохромів P450s описані у Розділі 17. У табл. 20-3 наведені різні назви ензимів, що беруть участь у біосинтезі адренокортикальних стероїдів.

Таблиця 20-1. Головні гормони кори надниркових залоз у _дорослих людей1_

Назва

Синонім

Середня концентрація у плазмі (вільний і зв’язаний)1, мкг/дл

Середня

кількість

секреції,

мг/доба

Кортизол

Сполука F, гідрокортизон

13,9

10

Кортикостєрон

Сполука В

0,4

3

Альдостерон

0,006

0,15

Дезоксикорти-

костерон

ДОК

0,006

0,20

Дегідроепіанд

ростерон

моносульфат

ДГЕАС

175,0

20

1 Усі концентрації у плазмі виміряні після стану спокою, крім ДГЕАС, для якого наведена ранкова концентрація.

Холестерол

АКТГ

АИ

Прегненолон

Прогестерон

Кортизол ^ і статеві стероїди

Дезоксикортикостерон

Рис. 20-9. Гормональний синтез у клубочковій зоні. Ця зона потребує 17а-гідроксилазу і тільки у ній може відбуватись перетворення кортикостерону в альдостерон, тому що тільки тут у нормі є альдостеронсинтаза, А II та ангіотензин II.

Прегненолон переходить у гладку ендоплазматичну сітку, де частина його дегідрогенізується з утворенням прогестерону в реакції, яку каталізує Зр-гідроксистероїдоде-гідрогеназа. Цей ензим має молекулярну масу 46 000 і не є Р450. У пучковій і сітчастій зонах частина прегненолону і прогестерону гідролізується в шорсткій ендоплазматичній сітці з утворенням 17а-гідроксипрегненолону та 17а-гідроксипрогестерону (див. рис. 20-8). Ензим, який каталізує ці реакції, — 17а-гідроксилаза — це є інший Р450 цитохром, який також відомий як Р450с17 (CYP17). Той же ензим є 17,20-ліазою і може каталізувати розрив 17,20-зв’язку з перетворенням 17а-прегненолону і 17а-прогес-терону у С19-стероїди дегідроепіандростерон і андро-стендіон.

Гідроксилювання прогестерону до 11-дезоксикортикос-теролу і 17а-гідроксипрогестерону до 11 -дезоксикортизо-лу також відбувається в гладкій ендоплазматичній сітці, його каталізує цитохром 21|3-гідроксилаза, яка також відома як Р450с17, або CYP21A2.

11-Дезоксикортикостерон і 11 -дезоксикортизол транспортуються назад у мітохондрії, де вони гідроксилюються у положення 11 з утворенням кортикостерону і кортизолу, відповідно. Ця реакція відбувається у пучковій та сітчастій

Рис. 20-10. Механізм дії АКТГ на кортизолопродукувальні клітини у двох внутрішніх зонах кори наднирників. Коли АКТГ зв’язується зі своїм рецептором (Р) аденілатциклаза (АЦ) активується через Gs. Унаслідок цього збільшення цАМФ активує протеїнкіназу А, а кіназа фосфорилює холестерол-естергідролазу (ХЕГ), збільшуючи її активність. Отже, утворюється більша кількість вільного холестеролу, який перетворюється в прегненолон у мітохондрії. Зверніть увагу, що у наступних стадіях біосинтезу стероїдів продукти курсують між мітохондрією й гладкою ендоплазматичною сіткою (ГЕС). Корти костерон також синтезується і виділяється.

зонах, її каталізує lip-гідроксилаза, цитохром Р450, відомий як Р450сп, або CYP11B1.

У клубочковій зоні ті ж самі ензими каталізують стероїдний біосинтез до 11-дезоксикортикостерону. Однак інший ензим — альдостеронсинтаза — каталізує утворення кортикостерону і його подальше гідроксилювання й окис-нення з утворенням альдостерону. Альдостеронсинтаза, відома також як P450c11as, або CYP11B2, на 95% подібна до CYP11В1, і гени для них обох містяться в тій же частині

Таблиця 20-2. Відносна активність кортикостероїдів порівняно з кортизоном1

Глюкокорти-

Мінералокор-

коїдна

тикоїдна

Стероїд

активність

активність

Кортизол

1,0

1,0

Кортикостерон

0,3

15

Альдостерон

0,3

3000

Дезоксикортикостерон

0,2

100

Кортизон

0,7

1,0

Преднізолон

4

0,8

9а-Флюорокортизол

10

125

Дексаметазон

25

~0

1 Середні значення, що ґрунтуються на виділенні печінкового глікогену або протизапальних тестах для глюкокортикоїдної активності і впливу на вміст Na+/K+ у сечі або мінералокорти-коїдної активності у тварин з адреналектомією. Останні три з наведених стероїдів є синтетичними і не утворюються в організмі (дані з різних джерел).

МОЗКОВА РЕЧОВИНА І КОРА НАДНИРКОВИХ ЗАЛОЗ / 335

Таблиця 20-3. Номенклатура надниркових стероїдогенних ензимів та їхнє розміщення у клітинах

надниркових залоз

Тривіальна назва

Р450

СУР

Місцезнаходження

Холестеролдесмолаза, ензим розщеплення ланцюга

P450scc

CYP11A1

Мітохондрія

Зр-Гідроксистероїдодегідрогеназа

ГЕС

17а-Гідроксилаза, 17,20-ліаза

Р450С17

CYP17

ГЕС

21р-Гідроксилаза

Р450С21

CYP21A2

ГЕС

11 р-Гідроксилаза

Р450С11

CYP11B1

Мітохондрія

Альдостеронсинтаза

P450C11AS

CYP11B2

Мітохондрія

Примітка. ГЕС — гладка ендоплазматична сітка.

8-ї хромосоми. Однак альдостеронсинтаза звичайно наявна тільки в клубочковій зоні. У цій зоні є недостатня кількість 17ос-гідроксилази. Це пояснює те, чому клубочкова зона виробляє альдостерон, однак не здатна утворювати 17-гідроксистероїди або статеві гормони.

Велика кількість дегідроепіандростерону, утвореного у двох внутрішніх зонах, перетворюється у дегідроепі-андростеронсульфат під дією адреналсульфокінази. Анд-ростерон перетворюється у тестостерон і етрадіол.

                                                                                                                                                                  

Дія АКТГ

АКТГ зв’язується з високоафінними рецепторами на плазматичній мембрані адренокортикальних клітин. Це активує аденілатциклазу (див. Розділ 1) через G-білок. Унаслідок збільшення внутрішньоклітинного цАМФ настає активування протеїнкінази А. Протеїнкіназа фос-форилює холе стероле стергідрол азу, збільшуючи її активність, і перетворення естерів холестеролу у вільний холес-терол збільшується (див. рис. 20-10). Це, відповідно, призводить до пришвидшеного утворення прегненолону та його похідних. У довших циклах АКТГ також збільшує синтез Р450, що залучений у синтез глюкокортикоїдів.

                                                                                                                                                                  

Дія ангіотензину II

Ангіотензин II зв’язується з рецепторами клубочкової зони, які діють через G-білок, активуючи фосфоліпазу С (див. Розділ 1). Це сприяє збільшенню протеїнкінази С і перетворенню холестеролу у прегненолон (див. рис. 20-9) та полегшує утворення 18-гідроксикортикостерону, який, відповідно, полегшує утворення альдостерону.

                                                                                                                                                                  

Недостатність ензимів

Наслідки блокування будь-якої з ензимних систем, які беруть участь у біосинтезі стероїдів, можна передбачити з рис. 20-8 і 20-9. Вроджені дефекти ензимів призводять до недостатньої секреції кортизону і синдрому вродженої надниркової гіперплазії. Гіперплазія є результатом збільшення секреції АКТГ. Недостатність холестеролдесмолази фатальна для внутрішньоутробного розвитку, тому що блокується синтез прогестерону у плаценті, необхідного для підтримання вагітності. Причина важкої вродженої ліпоїд-ної гіперплазії надниркових залоз у новонароджених -мутація з втратою функції гена білка негайного регулювання стероїдогенезу (StAR- від англ. steroidogenic acute regulatory). Цей білок потрібний у надниркових залозах і гонадах, однак не в плаценті, для нормального транс

портування холестеролу у мітохондрію до холестеролдесмолази, яка розташована на матриксній поверхні внутрішньої мітохондріальної мембрани. Якщо його нема, то синтезуються невеликі кількості стероїдів. Ступінь АКТГ стимулювання значний, і як наслідок, простежується нагромадження великої кількості жирових вкраплень у надниркових залозах. Такий стан називають вродженою ліпоїдною гіперплазією надниркових залоз. Оскільки андрогени не сформовані, то жіночі геніталії розвиваються незалежно від генетичної статі (див. Розділ 23). У разі недостатності Зр-гідроксистероїдодегідрогенази, що також зрідка трапляється, секреція ДГТ збільшена. Цей стероїд — слабкий андроген, який може спричиняти деяку маскулінізацію у хворих жінок, проте не здатний створити повну маскулінізацію геніталій у генетичних чоловіків. Поширена також гіпоспадія (вада розвитку), коли зовнішній отвір сечівника відкривається в калитці або в піхві. У разі повної відсутності 17ос-гідроксилази виникає третя рідкісна патологія, зумовлена недостатністю ензиму, кодованого CYP17 геном на 10-й хромосомі, коли жодні статеві гормони не утворюються і формуються жіночі зовнішні статеві органи. Однак шляхи синтезу кортикостерону і альдостерону не ушкоджені і підвищення рівня 11-дезоксикортикостерону та інших мінералокортикоїдів спричинює гіпертонію і гіпокаліємію. Недостатність кортизолу частково компенсує глюкокортикоїдна активність кортикостерону. Різновиди цього синдрому можуть простежуватись у разі втрати активності 17,20-ліази, яка попереджує утворення нормальної кількості статевих гормонів, у випадку адекватної 17-гідроксилазної активності для утворення кортизолу.

На відміну від трьох патологій, описаних вище, недостатність 21 p-гідроксилази і 11 p-гідроксилази трапляється частіше і становить 90-95% від загальної кількості випадків вродженої надниркової гіперплазії. Однак останні підрахунки свідчать, що майже всі випадки спричинені цією патологією і лише 1 % — іншими. Недостатність обох ензимів супроводжується вірилізацією, тому що збільшення секреції АКТГ призводить до накопичення стероїдів і зміни шляху синтезу до утворення андрогенів. Характерним прикладом є андрогенітальний синдром, який виникає у жінок без лікування (рис. 20-11). Ген 21р-гідроксилази міститься на короткому плечі 6-ї хромосоми; він тісно пов’язаний з HLA — головним комплексом тканинної сумісності (див. Розділ 19), і різноманітні дефекти можуть бути спричинені помірною або значною недостатністю 21р-гідроксилази. Для підтримки життєдіяльності зви-

чайно синтезується достатня кількість глюко- і мінерало-кортикоїдів. У важких випадках геніталії генетичних жінок маскулізують (жіночий псевдогермафродизм; див. Розділ 23). Однак у помірних випадках маскулінізацію можна визначити тільки лабораторним дослідженням. Багато пацієнтів з недостатністю 21 (3-гідроксилази втрачають значну частину натрію (вроджена вірилізована надниркова гіперплазія, що супроводжується втратою солей). Втрату Na+ може також зумовлювати недостатність мінералокор-тикоїдів і альдостеронантагоністичний ефект деяких стероїдів, що утворюються в надлишкових кількостях. За недостатності 11 p-гідроксилази простежується вірилізація з надлишковою секрецією 11-дезоксикортизолу і 11-дезокси-кортикостерону, оскільки 11-дезоксикортикостерон є активним мінералокортикоїдом, то у пацієнтів виникає затримка солей та води і другий-третій ступінь гіпертонії (гіпертонічна форма вродженої вірилізованої надниркової гіперплазії).

Глюкокортикоїдна терапія рекомендована у всіх випадках вірилізованих форм вродженої надниркової гіперплазії, тому що відновлює нестачу глюкокортикоїдів і блокує секрецію АКТГ (див. нижче), зменшуючи патологічну секрецію андрогенів та інших стероїдів. Однак дози, які тільки відновлюють нормальну глюкокортикоїдну активність, не повністю усувають надлишкове утворення андрогенів, оскільки наявна патологія у стероїдному біосинтезі і деякий ендогенний субстрат відхилений у бік синтезу

АДРЕНОГЕНІТАЛЬНИЙ СИНДРОМ

Рис. 20-11. Типові ознаки адреногенітального синдрому у постпубертантної жінки (відтворено за дозволом з Forsham PH, Di Raimondo VC: Traumatic Medicine and Surgery for the Attorney. Butterworth, 1960).

андрогену. Інколи на практиці цю проблему вирішують призначенням супернормальних доз глюкокортикоїдів, або комбінуючи глюкокортикоїдну терапію з ліками, що попереджують ефекти надлишку статевих гормонів.

Прояв активності ензимів цитохрому Р450, що відповідають за біосинтез стероїдних гормонів, залежить, відповідно, від стероїдного фактора-1 (SF-1), ядерного рецептора (орфану). У разі Ft2-Fl, гена для SF-1, статеві органи, як і надниркові залози, не в стані розвиватися, що зумовлює додаткову аномалію на гіпофізарно-гіпотала-мічному рівні.

                                                                                                                                                                  

ТРАНСПОРТУВАННЯ, МЕТАБОЛІЗМ І ВИДІЛЕННЯ ГОРМОНІВ КОРИ НАДНИРКОВИХ ЗАЛОЗ

                                                                                                                                                                  

Зв’язування глюкокортикоїдів

Кортизол у кров’яному руслі зв’язаний з а-глобуліном, його називають транскортин, або кортикостерощозв’я-зувальний глобулін (CBG — від англ. corticosteroid-binding globulin). Частково він також зв’язується з альбуміном (див. табл. 23-5). Кортикостерон зв’язаний подібно, однак менше. Тому період напіврозпаду кортизолу у кров’яному руслі більший (приблизно 60-90 хв), ніж кортикостерону (50 хв). Зв’язані стероїди фізіологічно неактивні. Зв’язування білками призводить до порівняно невеликої кількості вільного кортизолу і кортикостерону в сечі.

Рівновагу між кортизолом та його зв’язувальним білком, а також тканинним кортизолом та секрецією АКТГ показано на рис. 20-12. Функцією зв’язаного кортизолу є зберігання гормону у крові, що забезпечує постачання вільного кортизолу тканинам. Зв’язок подібний, як у Т4 і його зв’язувального білка (див. рис. 18-8). За нормального рівня загального кортизолу (13,5 мкг/дл, або 375 нмоль/л) у плазмі вільного кортизолу є дуже небагато, однак центри CBG стають повністю насиченими, коли загальний кортизол плазми перевищує 20 мкг/дл. За вищих концентрацій простежується деяке збільшення зв’язування альбуміном, проте основний надлишок є у незв’язаній формі.

АКГТ

Кора

надниркових залоз

Зв’язаний білками кортизол у плазмі (13 мкг/дл)

Вільний ^ кортизол у плазмі . (~0,5 мкг/дл)

Передня частка гіпофіза

^Тканинний

кортизол

Рис. 20-12. Взаємозв’язок вільного і зв’язаного кортизолу. Штрихова стрілка позначає, що кортизол блокує секрецію АКТГ. Вміст вільного кортизолу — приблизне значення багатьох вимірювань і обчислене як різниця кількості загального кортизолу плазми та протеїнозв’язаного кортизолу.

МОЗКОВА РЕЧОВИНА І КОРА НАДНИРКОВИХ ЗАЛОЗ / 337

CBG синтезується у печінці, його утворення посилюється під дією естрогенів. Концентрація CBG збільшується під час вагітності і зменшується у разі цирозу, нефрозу і мієломи. Коли концентрація CBG збільшується, то переважна кількість кортизолу зв’язана, і спочатку зменшується рівень вільного кортизолу. Це стимулює секрецію АКТГ, що зумовлює посилення синтезу кортизолу, доки не буде досягнуто нової рівноваги, за якої кількість зв’язаного кортизолу збільшена, проте вільний кортизол у нормі. Зміни у протилежному напрямі відбуваються у випадку зменшення концентрації CBG. Це пояснює, чому вагітні жінки мають високу концентрацію загального кортизолу плазми без ознак надлишку глюкокортикоїдів і, навпаки, чому деякі пацієнти з нефрозом мають низький загальний кортизол плазми без ознак недостатності глюкокортикоїдів.

                                                                                                                                                                  

Метаболізм і виділення глюкокортикоїдів

Метаболізм кортизолу відбувається в печінці, яка є головним місцем катаболізму глюкокортикоїдів. Основна кількість кортизолу відновлюється до дигідрокортизолу, а потім до тетрагідрокортизолу, який зв’язаний з глюку-роновою кислотою (рис. 20-13). Глюкуронілтрансферазна система, що відповідає за це перетворення, теж каталізує утворення глюкуронідів білірубіну (див. Розділ 26), а також багатьох гормонів і ліків. Для такої ензимної системи є конкурентне інгібування між цими субстратами.

Печінка та інші тканини містять ензим 11 [З-гідроксисте-роїдодегідрогеназу (див. нижче). Є щонайменше дві форми цього ензиму. Тип 1 каталізує перетворення кортизолу у кортизон, і навпаки, хоча він насамперед є редуктазою, утворюючи кортизол з кортикостерону. Тип 2 каталізує практично лише необоротне перетворення кортизолу у кортизон.

Кортизон — активний глюкокортикоїд, відомий завдяки його широкому використанню у медицині, однак його у помітних кількостях не синтезують надниркові залози. Лише невелика кількість утвореного в печінці кортизону надходить у кровообіг, тому що він швидко відновлюється і зв’язується, формуючи тетрагідрокортизонглюкуронід. Тетрагідроглюкуронідні похідні (кон’югати) кортизолу і кортикостерону добре розчинні. Вони надходять у кровообіг, де не зв’язуються білками; швидко виділяються з сечею, зокрема канальцевою секрецією.

Близько 10% виділеного кортизолу перетворюється в печінці у 17-кетостероїдні похідні кортизолу і кортизону. Кетостероїди кон’югуються, головно, з сульфатом, а потім виділяються з сечею. Утворюються також інші метаболіти, у тому числі 20-гідроксипохідні.

Наявна також внутрішньопечінкова циркуляція глюкокортикоїдів, і близько 15% утовреного кортизолу виділяється з калом. Кортизон метаболізується подібно до кортизолу, однак з нього не утворюється 17-кетостероїдна похідна.

СН2ОН

І

с=о

СН2ОН

І

с=о

СН2ОН

І

с=о

Тетрагідрокортизону глюкуранід

COOP

Рис. 20-13. Схема метаболізму кортизолу в печінці.

                                                                                                                                                                  

Зміни у швидкості печінкового метаболізму

Швидкість інактивації глюкокортикоїдів у печінці знижена в разі захворювань печінки, а також, що цікаво, під час операцій та інших стресів. Отже, у людей, що зазнали стресу, концентрація вільного кортизолу у плазмі вища, ніж у випадку максимального стимулювання АКТГ без стресу

                                                                                                                                                                  

Альдостерон

Альдостерон лише незначно зв’язаний з білками, і період його напіврозпаду короткий (близько 20 хв). Кількості, що виділяються, невеликі (див. табл. 20-1), і в нормі загальна концентрація альдостерону в плазмі людини приблизно 0,006 мкг/дл (0,17 нмоль/л). Для порівняння: рівень кортизолу (зв’язаного і вільного) становить приблизно 13,5 мкг/дл (375 нмоль/л). Головна кількість альдостерону перетворюється в печінці у похідне тетраглю-кураніду, однак деяка кількість — у 18-глюкуронід. Це похідне, на відміну від продуктів метаболізму інших стероїдів, перетворюється у вільний альдостерон шляхом гідролізу при рН=1,0; тому його часто називають кислотно нестійким кон’югатом. Менше 1 % альдостерону, що виділяється, міститься в сечі у вільній формі, 5% — у вигляді кислотно нестійкого кон’югату і понад 40% є у вигляді тет-рагідроглюкураніду.

                                                                                                                                                                  

17-Кетостероїди

Головним андрогеном надниркових залоз є 17-кетосте-роїд дегідроепіандростерон, хоча також утворюється анд-ростендіон. 11-Гідроксипохідні андростендіону і 17-кетостероїди утворюються з кортизолу і кортизону шляхом відщеплення бокового ланцюга у печінці. Вони є тільки 17-кетостероїдами, які мають =0- або—ОН-групу в положенні 11(11 -окси-17-кетостероїди). Тестостерон також перетворюється у 17-кетостероїди. Оскільки добове виділення 17-кетостероїдів у дорослих становить 15 мг для чоловіків і 10 мг для жінок, то близько двох третин кетостероїдів сечі у людини виділяють надниркові залози або вони утворюються з кортизолу в печінці, а близько одної третини — тестикулярного походження.

Етіохоланолон — один з метаболітів надниркових андрогенів і тестостерону — може спричинити лихоманку, коли він некон’югований (див. Розділ 14). Деякі особи мають епізодичні лихоманки, зумовлені періодичним накопиченням у крові некон’югованого етіохоланолону (етіохола-нолонова лихоманка).

                                                                                                                                                                  

ЕФЕКТИ НАДНИРКОВИХ АНДРОГЕНІВ І ЕСТРОГЕНІВ

                                                                                                                                                                  

Андрогени

Андрогени — це гормони, які посилюють ефекти маскулінізації і стимулюють білковий анаболізм та ріст (див. Розділ 23). Тестостерон з яєчок є найактивнішим андрогеном, а андрогени надниркових залоз мають активність, на 20% меншу. Секреція надниркових андрогенів контрольована АКТГ і, можливо, гіпофізарним наднирковим андро-геностимулювальним гормоном (див. Розділ 23), однак не гонадотропінами. Концентрація дегідроепіандростерону у плазмі досягає максимуму (150-200 нг/дл) у віці 25 років

у нормальних чоловіків і жінок, і стійко знижується в старшому віці (див. рис. 23-11). Всі, крім близько 0,3% цир-кулювальних гормонів, зв’язані у сульфати. Секреція надниркових андрогенів така ж висока у кастрованих чоловіків і жінок, як і в нормальних чоловіків. Отже, зрозуміло, що ці гормони спричинюють дуже слабкий маскулінізаційний ефект, якщо вони продуковані у нормальних кількостях. Однак вони можуть призводити до помітної маскулінізації у випадку надмірної секреції. У дорослих чоловіків надлишок надниркових андрогенів просто виділяє наявні ознаки, проте у препуберантних хлопчиків він може спричиняти передчасний статевий розвиток вторинних статевих ознак без тестикулярного росту (швидкозріла псевдо-статева зрілість). У жінок їхній надлишок спричинює жіночий псевдогермафродитизм і андрогенітальний синдром (див. рис. 20-11). У клініці деякі практикуючі лікарі рекомендують ін’єкції дегідроепіандростерону для подолання ефектів старіння (див. Розділ 1), однак результати досі суперечні.

                                                                                                                                                                  

Естрогени

Наднирковий андроген — андро стенд іон — перетворюється у тестостерон і естрогени (ароматизовані) у кров’яному руслі. Він є важливим джерелом естрогенів у чоловіків і жінок після менопаузи (див. Розділ 23).

                                                                                                                                                                  

ФІЗІОЛОГІЧНІ ЕФЕКТИ ГЛЮКОКОРТИКОЇДІВ Надниркова недостаність

У тварин і людей, яких лікують, після адреналектомії недостатність мінералокортикоїдів призводить до зменшення рівня Na+ з недостатністю кровообігу, гіпотонії і, в кінцевому підсумку, до фатального шоку. Оскільки глюкокортикоїдів нема, а водний, вуглеводний, білковий та жировий обмін патологічні, то навіть незначні подразники можуть призвести до колапсу або смерті. Невеликі кількості глюкокортикоїдів виправляють метаболітичні порушення, частково безпосередньо, а частково — опосередковано. Важливо відрізняти ці фізіологічні ефекти глюкокортикоїдів від дуже різноманітних ефектів, зумовлених великою кількістю гормонів.

                                                                                                                                                                  

Механізм дії

Численні ефекти глюкокортикоїдів виникають унаслідок зв’язування з глюкокортикоїдними рецепторами, і утворені стероїднорецепторні комплекси діють як фактори транскрипції, що посилює транскрипцію деяких сегментів ДНК (див. Розділ 1). Це через відповідні мРНК призводить до синтезу ензимів, які змінюють клітинну функцію. Інколи вони подібні до негеномного впливу глюкокортикоїдів (див. Розділ 1).

                                                                                                                                                                  

Вплив на проміжний обмін

Дії глюкокортикоїдів на проміжний обмін вуглеводів, білків і жирів описані у Розділі 19. Вони охоплюють збільшення білкового катаболізму, збільшення печінкового глікогенезу і глюконеогенезу. Оскільки активність глюкозо-6-фосфатази збільшена, то рівень глюкози у плазмі підвищений. Глюкокортикоїди активують антиінсулінову дію

МОЗКОВА РЕЧОВИНА І КОРА НАДНИРКОВИХ ЗАЛОЗ / 339

у периферійних тканинах і посилюють діабет, однак, у разі збільшення рівня глюкози в плазмі додаткова кількість її надходить у мозок та серце. У діабетиків глюкокортикоїди збільшують рівень ліпідів і кетонових тіл у плазмі, проте у нормальних людей збільшення секреції інсуліну, зумовлене підвищенням рівня глюкози у плазмі, нівелює ці дії. У випадку надниркової недостатності рівень глюкози у плазмі є в нормі доти, доки підтримується адекватне надходження теплоти, однак ця гіпоглікемія може бути фатальною. Кора надниркових залоз несуттєва для кетогенетичної відповіді на голодування.

                                                                                                                                                                  

Дозвільна дія

Невеликі кількості глюкокортикоїдів є необхідними для багатьох метаболічних реакцій,, хоча самі їх не спричинюють. Цей ефект називають дозвільною дією. Він передбачає обов’язкову наявність глюкокортикоїдів для глюкагону і катехоламінів з метою потенціювання їхніх теплоутворювальних ефектів (див. вище і Розділ 19), ліполітич-ного, бронходиляторного і пресорного ефектів катехоламінів.

                                                                                                                                                                  

Вплив на секрецію АКТГ

Глюкокортикоїди інгібують секрецію АКТГ, тому у тварин, підданих адреналектомії, секреція АКТГ збільшена. Наслідки дії зворотного зв’язку кортизолу на секрецію АКТГ описані нижче в параграфі про регулювання глюкокортикоїдної секреції.

                                                                                                                                                                  

Судинна реактивність

У тварин з наднирковою недостатністю гладкі м’язи судин стають нечутливими до дії норадреналіну й адреналіну. Капіляри розширюються і стають незворотно проникними до колоїдних барвників. Неможливість відповісти на адреналін, що утворюється у норадренергічних нервових закінченнях, ймовірно, шкодить судинній компенсації у разі гіповолемії, надниркової недостатності і провокує судинний колапс. Глюкокортикоїди відновлюють судинну реактивність.

                                                                                                                                                                  

Дія на нервову систему

Зміни у нервовій системі за надниркової недостатності, що пов’язані лише з глюкокортикоїдами, передбачають сповільнення електроенцефалографічних хвиль порівняно з нормальним a-ритмом, зміни індивідуальності і збільшення чутливості до нюхових та смакових подразників. Зміни особистості, які є незначними, — роздратованість і нездатність концентруватися.

                                                                                                                                                                  

Вільям Ф. Ґанонґ. Фізіологія людини