Рідини, що циркулюють в організмі

                                                                      

ВСТУП

Система кровообігу — це транспортна система, що постачає 02та речовини, абсорбовані зі шлунково-кишкового тракту, тканинам, повертає С02 до легень та інші продукти метаболізму до нирок, бере участь у регулюванні температури тіла та розносить гормони й інші сполуки, що регулюють функцію клітин. Кров, як транспортер цих речовин, нагнітає через закриту систему кровоносних судин серце, яке у ссавців має дві помпи, що працюють разом. З лівого шлуночка кров нагнітається по артеріях та артеріолах до капілярів, де вона врівноважується з інтерстиційною рідиною. Кров з капілярів відтікає через венули до вен і повертається до правого передсердя. Це є велике (системне) коло кровообігу. З правого передсердя кров рухається у правий шлуночок, який перекачує її через судини легень -мале (легеневе) коло кровообігу. У легеневих капілярах вирівнюється вміст 02 та С02 у крові та повітрі альвеол. Частина тканинної рідини надходить в іншу систему закритих судин — лімфатичну, з якої лімфа повертається через грудну та праву лімфатичну протоки у венозну систему (лімфообіг). Циркуляція рідин контрольована множинними регуляторними системами, функція яких загалом полягає у забезпеченні адекватного плину крові у капілярах (по можливості в усіх органах, але особливо у серці та мозку). У цьому розділі розглянуто кров та лімфу, а також різноманітні функції клітин, що містяться в цих рідинах.

                                                                                                                                                                                                                                                                                    

КРОВ

Клітинні елементи крові — лейкоцити, еритроцити та тромбоцити — містяться у вигляді суспензії у плазмі. В нормі загальний об’єм крові, що циркулює, становить 8% від маси тіла (5600 мл у чоловіка масою 70 кг). Близько 55% цього об’єму становить плазма.

                                                                                                                                                                  

КІСТКОВИЙ мозок

У дорослої людини еритроцити, більшість лейкоцитів та тромбоцитів утворюються у кістковому мозку. У плоду клітини крові формуються також у печінці та селезінці. В дорослого такий екстрамедулярний гемопоез може виникати в разі захворювань, що супроводжуються руйнуванням або фіброзом кісткового мозку. У дітей клітини крові активно утворюються у кістковому мозку, що міститься у порожнинах усіх кісток. Після 20 років мозок у порожнинах більшості довгих кісток, за винятком верхньої плечової та стегнової, втрачає кровотворну активність (рис. 27-1). Активний кістковий мозок називають червоним кістковим мозком; неактивний мозок заміщує жирова тканина, його називають жовтим кістковим мозком.

Кістковий мозок є одним з найбільших органів тіла, досягаючи розміру та маси печінки. Він також один з найактивніших органів. У нормі 75% клітин мозку представлені мієлоїдним ростком, з якого розвиваються лейкоцити, і тільки 25% становлять еритроцити, що дозрівають, хоча у

Роки

Рис. 27-1. Зміни целюлярності червоного кісткового мозку з віком. За 100% узято ступінь целюлярності за народження (відтворено за дозволом з Whitby LEN, Britton CJC: Disorders of the Blood, 10th ed. Churchill Livingstone, 1969).

периферійній крові еритроцитів у 500 разів більше, ніж лейкоцитів. Ця відмінність кісткового мозку відображає той факт, що середня тривалість життя лейкоцитів є короткою, тоді як еритроцитів — довгою.

У кістковому мозку містяться мультипотентні недетер-міновані некомітовані стовбурові клітини (плюрипотентні стовбурові клітини), що диференціюються у наступний тип комітованих стовбурових клітин (клітини-поперед-ники). Ці клітини, відповідно, перетворюються у різні види клітин крові. Кількість плюрипотентних клітин невелика, однак їхня популяція може повністю відтворити кістковий мозок, якщо її ввести в організм, у якому власний кістковий мозок зруйнований. Для мегакаріоцитів, лімфоцитів, еритроцитів, еозинофілів та базофілів є окремі клітини-попе-редники, тоді як нейтрофіли та моноцити походять зі спільної клітини-попередника. Стовбурові клітини кісткового мозку є також джерелом для остеокластів (див. Розділ 21), клітин Купфера (див. Розділ 26), мастоцитів, дендритних клітин та клітин Ланґерганса (див. нижче).

Плюрипотентні стовбурові клітини походять з недетер-мінованих тотипотентних стовбурових клітин, у разі активування яких, принаймні в теорії, можуть утворюватись будь-які клітини організму. Сьогодні вже створено культуру тотипотентних клітин з людських ембріонів, тому інтерес до дослідження стовбурових клітин значний. Однак постає ще низка етичних та наукових питань, які потрібно вирішувати.

                                                                                                                                                                  

ЛЕЙКОЦИТИ

У нормі в мікролітрі крові людини міститься 4 000-11 000 лейкоцитів (табл. 27-1). З них найчисленнішими є Гранулоцити (поліморфонуклеарні лейкоцити (ПМН)). Молоді гранулоцити мають сідлоподібне ядро, яке стає мультилобулярним у разі дозрівання клітин (рис. 27-2). Більшість із них містять нейтрофільні гранули (нейтрофіли), однак деякі — гранули, що сприймають кислі барвники (еозинофіли); частина клітин містить базофільні гранули (базофіли). До інших двох клітинних типів, що в нормі виявляються у периферійній крові, належать лімфоцити,

які мають велике округле ядро та незначну цитоплазму, і моноцити з аґранулярною цитоплазмою та ядром, форма якого нагадує нирку (див. рис. 27-2). Взаємодія цих клітин забезпечує ефективний захист організму від пухлин, вірусів, бактерій та паразитів.

                                                                                                                                                                  

Ґранулоцити

Усі гранулоцити мають цитоплазматичні гранули, що містять біологічно активні речовини, задіяні у запальних та алергійних реакціях. Середня тривалість напівжиття нейтрофіла у периферійній крові становить 6 год. Отже, для підтримки нормальної кількості цих клітин потрібне утворення 100 мільярдів нейтрофілів за день. Багато нейтрофілів проникає у тканини. їх приваблюють до поверхні ендотелію селектини, і вони котяться вздовж цієї поверхні. Пізніше формується щільний зв’язок між ендотелієм та лейкоцитами за допомогою адгезивних молекул нейтрофілів з родини інтегринів. Наступним процесом є проникнення нейтрофілів через стінку капілярів між ендо-теліальнимими клітинами. Цей процес називають діапедезом. Значна частина клітин, що виходить з крові, надходить у шлунково-кишковий тракт і виводиться з організму.

Інвазія бактерій в організм зумовлює запальну відповідь. Кістковий мозок стає активним, продукує та виділяє значну кількість нейтрофілів. Унаслідок взаємодії бактеріальних продуктів та плазмових факторів і клітин крові утворюються сполуки, що приваблюють нейтрофіли в інфіковану ділянку (хемотаксис). Хемотаксичні фактори, що є представниками великої та поширеної родини хемо-кінів (див. нижче), охоплюють компоненти системи комплементу (С5а), лейкотрієни та поліпептиди лімфоцитів, мастоцитів та базофілів. Стимулювальний вплив С5а на хемотаксичну активність посилює Ос-глобулін. Цей білок міститься на мембрані нейтрофілів і бере участь у зв’язуванні та транспортуванні вітаміну D у плазмі (див. Розділ 21). Інші плазмові фактори, діючи на бактерії, роблять їх поживними для фагоцитів (опсонізація). Головними опсонінами, що вкривають бактерії, є імуноглобуліни певного класу (IgG) та білки системи комплементу (див. нижче). Вкриті бактерії пізніше приєднуються до рецепторів на

Таблиця 27-1. Показники кількості клітинних елементів у крові людини в нормі

Клітини

Клітини/мкл, середнє значення

Приблизні межі норми

Відсотки від загальної кількості лейкоцитів

Загальна кількість лейкоцитів

9000

4000-11000

Ґранулоцити

Нейтрофіли

5400

3000-6000

50-70

Еозинофіли

275

150-300

1-4

Базофіли

35

0-100

0,4

Лімфоцити

2750

1500-4000

20-40

Моноцити

540

300-600

2-8

Еритроцити

Жінки

4,8 х 106

Чоловіки

5,4 х 106

Тромбоцити

300 000

200 000-500 000

РІДИНИ, ЩО ЦИРКУЛЮЮТЬ В ОРГАНІЗМІ / 475

Плюрипотентна стовбурова клітина

макрофаг клітини

Рис. 27-2. Розвиток різних формених елементів крові з клітин кісткового мозку. Клітини під горизонтальною лінією виявляються у периферійній крові в нормі. Позначені головні місця дії еритропоетину (еритро) та різноманітних колонієстимулювальних факторів (КСФ), що забезпечують диференціювання клітин; Ґ — ґранулоцити; М — макрофаги; ІЛ — інтерлейкін; див. табл. 27-2 та 27-3.

мембрані нейтрофілів, що зумовлює посилення рухової активності клітини, екзоцитоз і так званий кисневий вибух. Наведені реакції опосередковує гетеротримерний G-білок. Посилена рухова активність призводить до швидкого пере

травлення бактерії шляхом ендоцитозу (фагоцитоз). У випадку екзоцитозу з гранул нейтрофілів виділяються спо-лукй, що надходять у фагоцитарну вакуолю, де розміщені бактерії, та частково в інтерстиційний простір (деґрану-

ляція). Гранули містять різноманітні протеази й антимікробні білки, які називають дефензинами. У ссавців є два типи дефензинів — а та (3; у безхребетних та рослин виявлено інші типи. Крім того, відбувається активування мембранозв’язаного ензиму НАДФ-оксидази, що супроводжується утворенням токсичних похідних кисню. Комбінація токсичних метаболітів кисню та протеолітичних ензимів гранул робить нейтрофіл дуже ефективним знаряддям знищення мікроорганізмів.

Активування НАДФ-оксидази супроводжується значним посиленням поглинання та метаболізму 02 у нейтро-філі (респіраторний вибух) та утворенням 02» унаслідок таких реакцій:

НАДФ + Н+ + 202 -> НАДФ+ + 2Н+ + 202~

Зазначимо, що 02‘є вільним радикалом, який утворюється внаслідок додавання одного електрона до 02, це інколи позначають додаванням крапки для утворення символу

о2

Два 02 спонтанно реагують з двома Н+, утворюючи Н202 у реакції, яку каталізує цитоплазматична форма супероксиддисмутази (СОД):

о2-+ о2-+ н* + н-%я н2о2 + о2.

Отже, стойхіометрія електронів (е ) буде такою:

13е~ + 13е~ + Ое- + 0е^> 14е~ + 12е_.

Обидва — 02 та Н202 — є оксидантами зі значною бактерицидною активністю, однак Н202 перетворює у Н20 ензим каталаза. Цитоплазматична форма СОД містить Zn та Си. Її фіксують у різних ділянках організму людини. У випадку родинної форми аміотрофічного бокового склерозу (АБС) (див. Розділ 16) простежується дефектна форма ензиму внаслідок генетичної мутації. Тому, можливо, під час цього прогресуючого, фатального захворювання 02 нагромаджується у моторних нейронах, зумовлюючи їхню загибель. У людей виявлено ще дві форми ензиму, кодовані принаймні одним іншим геном.

Нейтрофіли містять також ензим мієлопероксидазу, що каталізує перетворення Cl , Br , І’ та SCN у відповідні кислоти (НОСІ, НОВг та ін.). Ці кислоти є також потенційними оксидантами. Оскільки СІ в рідинах організму є найбільше, то головним продуктом буде НОСІ.

Крім мієлопероксидази та дефензинів, гранули нейтрофілів містять еластазу, дві металопротеїнази, що руйнують колаген, і різноманітні протеази, які допомагають знищити мікроорганізми. Ці ензими діють спільно з 02 , Н202 та НОСІ, що утворюються внаслідок дії НАДФ-оксидази та мієлопероксидази, формуючи зону знищення навколо активованого нейтрофіла. Ця зона є ефективною для знищення мікроорганізмів, однак у разі деяких захворювань, наприклад ревматоїдного артриту, нейтрофіли можуть спричинити місцеву деструкцію тканин організму.

Рухи клітини під час фагоцитозу, як і міграція у місце інфікування, забезпечені участю мікротрубочок та мікро-філаментів (див. Розділ 1). Нормальна діяльність мікро-філаментів передбачає взаємодію актину, який вони

містять, з міозином І на внутрішній поверхні клітинної мембрани (див. Розділ 1). Нейтрофіли виділяють також тромбоксани, що є вазоконстрикторами, та фактори агрегації тромбоцитів, лейкотрієни, що підвищують проникність судин і приваблюють інші нейтрофіли у місце запалення, та інші простагландини, які виявляють помірну протизапальну активність.

Подібно до нейтрофілів, еозинофіли теж мають короткий період півжиття у периферійній крові, теж їх приваблюють до поверхні ендотеліальних клітин селектини, теж вони приєднуються до інтегринів, що зв’язують їх з судинною стінкою, та проникають у тканини шляхом діапедезу. Як і нейтрофіли, вони виділяють білки, цитокіни та хемо-кіни, що зумовлюють запалення та спроможні знищити мікроорганізми. Однак є деяка специфічність у селектинах та інтегринах, що забезпечують взаємодію клітин, та у молекулах, які виділяються для знищення мікроорганізмів. Дозрівання й активування еозинофілів у тканинах частково стимульоване ІЛ-3, ІЛ-5 та КСФ-ҐМ (див. нижче). Особливо багато цих клітин у слизовій шлунково-кишкового тракту, де вони забезпечують захист від паразитів, та у слизових дихальних шляхів і сечовидільних органів. Кількість еозинофілів, що циркулюють, збільшується в разі алергічних захворювань, таких як астма, та у випадку різноманітної патології дихальних шляхів і шлунково-кишкового тракту.

Базофіли також проникають у тканини та виділяють білки і цитокіни. Вони подібні, однак не є ідентичними до мастоцитів (тканинних базофілів), та, як і ті, містять гістамін та гепарин (див. нижче). Базофіли виділяють гістамін та інші трансмітери запалення в разі активування фактора виділення гістаміну, що його секретують Т-лім-фоцити (див. нижче), які є важливими під час реакцій гіпер-чутливості негайного типу. Діапазон таких реакцій охоплює незначну кропивницю й анафілактичний шок.

                                                                                                                                                                  

Тканинні базофіли

Тканинні базофіли (мастоцити) — це гранульовані мобільні клітини, які виявляють у ділянках, багатих на сполучну тканину, і особливо під епітеліальними поверхнями. У гранулах клітин міститься гістамін, гепарин та багато протеаз. Ці клітини також утворюють і виділяють лейкотрієни та простагландини. На їхній клітинній мембрані розміщені IgE-рецептори, і, подібно до базофілів, після приєднання до їхньої поверхні антигену, вкритого IgE, відбувається дегрануляція. Клітини беруть участь у запальній реакції, ініційованій IgE та IgG (див. нижче). У випадку запалення вони знищують збудників, що зробили інвазію в організм. Крім участі у реакціях набутого імунітету, клітини виділяють ФНП-а у відповідь на появу бактеріальних продуктів, використовуючи антілонезалежні механізми. Отже, вони беруть участь у неспецифічних імунних реакціях, спрямованих проти інфекційних агентів (див. нижче). Виражена дегрануляція тканинних базофілів зумовлює клінічні прояви алергії, у тім числі анафілактичні реакції.

                                                                                                                                                                  

Моноцити

Моноцити потрапляють у кров з кісткового мозку і циркулюють протягом 72 год. Потім вони проникають у тканини і стають тканинними макрофагами (рис. 27-3).

РІДИНИ, ЩО ЦИРКУЛЮЮТЬ В ОРГАНІЗМІ / 477

Рис. 27-3. Тканинні макрофаги у гіпофізі. Макрофаги, позначені стрілками, були пофарбовані імуногістохімічним методом з використанням моноклональних антитіл, специфічних для цих клітин; ПЧ — передня частка; ПрЧ — проміжна частка (за дозволом S Gordon).

Тривалість їхнього існування у тканинах невідома, однак дані, одержані внаслідок трансплантації кісткового мозку у людини, свідчать про те, що вони можуть існувати близько трьох місяців. Виявляється, що вони не повертаються у систему кровообігу. Деякі з них закінчують існування у вигляді багатоядерних велетенських клітин, що виявляються в разі хронічних запальних процесів, наприклад, туберкульозу. До тканинних макрофагів належать клітини Купфера у печінці, альвеолярні макрофаги (див. Розділ 34) та мікроглія головного мозку; всі вони виходять з кровоносної системи. Раніше їх називали ретикулоендотелі-альною системою, проте загальний термін система тканинних макрофагів точніший.

Т-лімфоцити виділяють макрофаги, які активують лім-фокіни. Активовані макрофаги мігрують у відповідь на вплив хемотактичних стимулів, де вони поглинають та знищують бактерії за допомогою механізмів, подібних до тих, що відбуваються у нейтрофілах. Макрофаги відіграють провідну роль у забезпеченні імунітету (див. нижче). Вони також виділяють близько 100 різноманітних сполук, у тім числі фактори, що впливають на лімфоцити й інші клітини, простагландини групи Е та фактори зсідання крові.

                                                                                                                                                                  

Колонієстимулювальні фактори ґранулоцитів та макрофагів

Утворення еритроцитів та лейкоцитів, що чітко регульоване у здоровому організмі, швидко і значно посилюється в разі інфекцій. Проліферація та відновлення плюри-потентних клітин у мишей та, вірогідно, у людей залежить від утворення клітинами білка, кодованого геном scl (від англ. stem cell leukemia — лейкемія стовбурових клітин). Задіяними є також інші фактори. Проліферація і дозрівання клітин, що потрапляють у кров з кісткового мозку, регульовані глікопротеїнами факторів росту або гормонами, які спричинюють проліферацію та дозрівання клітин з однієї або декількох детермінованих клітинних ліній (див. рис.

27-2, табл. 27-2). Регулювання утворень еритроцитів ерит-

ропоетином описане у Розділі 24. Три додаткові фактори називають колонієстимулювальними факторами (КСФ),

оскільки вони зумовлюють проліферацію однієї відповідної клітини на м’якому агарі, утворюючи колонії на цьому середовищі. До факторів, що стимулюють утворення детермінованих стовбурових клітин, належать КСФ ґранулоцитів та макрофагів (КСФ-ҐМ), КСФ ґранулоцитів (КСФ-Ґ), та КСФ макрофагів (КСФ-М). Інтерлейкіни (з англ. interleukins) ІЛ-1, ІЛ-6, а потім ІЛ-3 (див. табл. 27-2) діють послідовно, призводячи до перетворення плюри-потентних недетермінованих стовбурових клітин у детерміновані клітини-попередники (див. рис. 27-2). Інтерлейкін ІЛ-3 відомий також як мульти-КСФ. Кожний з КСФ виконує головну функцію, проте, крім неї, усі КСФ та інтерлейкіни мають інші впливи. Вони можуть активувати та підтримувати зрілі клітини крові. Цікаво стосовно цього, що гени, які кодують більшість описаних факторів, розміщені разом на довгому відрізку 5-ї хромосоми, і їхнє походження може бути пов’язане з подвоєнням гена-поперед-ника. Цікаво також, що в мишей у нормі простежується базальний гемопоез, за якого ген, що кодує КСФ-ҐМ,

Таблиця 27-2. Фактори, що регулюють гемопоез

Назва

Клітинні джерела

Тип клітини, що утворюється в збільшеній кількості

SCL

?

Плюрипотентні

клітини

Еритропоетин

Клітини нирки, клітини Купфера

Еритроцити

КСФ-Ґ

Моноцити,

фібробласти,

ендотеліальні

клітини

Нейтрофіли

КСФ-М

Моноцити,

фібробласти,

ендотеліальні

клітини

Моноцити

КСФ-ҐМ

Т-клітини,

моноцити,

фібробласти,

ендотеліальні

клітини

Нейтрофіли,

моноцити,

еозинофіли,

мегакаріоцити,

еритроцити

ІЛ-1

Макрофаги,

фібробласти,

ендотеліальні

клітини

Нейтрофіли,

моноцити,

еозинофіли,

базофіли,

мегакаріоцити,

еритроцити

ІЛ-3

Т-клітини

ІЛ-4

Т-клітини

Базофіли

ІЛ-5

Т-клітини

Еозинофіли

ІЛ-6

Макрофаги,

фібробласти,

ендотеліальні

клітини

Нейтрофіли,

моноцити,

еозинофіли,

базофіли,

мегакаріоцити,

еритроцити

пригнічений. Це означає, що втрату одного з факторів можуть компенсувати інші. З іншого боку, відсутність КСФ-ҐМ зумовлює нагромадження сурфактанту у легенях (див. Розділ 34).

Як зазначено у Розділі 24, еритропоетин частково продукують клітини нирок, і він є гормоном, що циркулює. Інші фактори утворювані макрофагами, що активовані Т-клітинами, фібробластами та ендотеліальними клітинами. Здебільшого фактори діють місцево у кістковому мозку.

                                                                                                                                                                  

Порушення функції фагоцитозу

Описано понад 15 первинних дефектів діяльності нейтрофілів і ще щонайменше ЗО інших станів, за яких простежується вторинне порушення функції нейтрофілів. Хворі з такими ураженнями схильні до інфекцій, які мають легкий перебіг за умови порушення функції лише нейтрофілів; якщо ж уражена і система моноцитів — тканинних макрофагів, то захворювання важкі. У випадку одного із синдромів (послаблення рухової активності нейтрофілів) не відбувається нормальної полімеризації актину, і рух клітини стає повільним, у разі іншого простежується вроджена недостатність лейкоцитарних інтегринів. За умов серйозніших захворювань (хронічні ґранулематозні хвороби) фіксують неспроможність утворювати 02 як у нейтрофілах, так і у моноцитах, унаслідок чого клітини не можуть знищити фагоцитовані бактерії. За вираженої вродженої недостатності глюкозо-6-фосфатдегідрогенази виникають множинні інфекції, оскільки неможливим стає утворення НАДФ, потрібного для продукування 02“. У випадку вродженої недостатності мієлопероксидази ефективність знищення мікробів знижується внаслідок неспроможності утворювати йони гіпогалідів; однак вона не зникає повністю, оскільки інші бактерицидні механізми збережені.

                                                                                                                                                                  

Лімфоцити

Лімфоцити є ключовими елементами у формуванні імунітету (див. нижче). Після народження частина лімфоцитів утворюється у кістковому мозку, проте більшість з них формується у лімфовузлах, тимусі та селезінці з клітин-попе-редників. Клітини-попередники потрапляють у ці органи з кісткового мозку, пройшовши попереднє диференціювання у тимусі та місцях, еквівалентних бурсі Фабріціуса (див. нижче) для того, щоб стати попередниками Т- та В-клітин (рис. 27-4). Лімфоцити проникають у кров переважно через лімфатичні судини. За звичайних умов тільки 2% лімфоцитів організму містяться у периферійній крові. Більшість інших лімфоцитів перебувають у лімфоїдних органах. Було підраховано, що у людини 3,5 х ІО10 лімфоцитів за день надходить у кров тільки через грудну протоку; хоча ця кількість охоплює лімфоцити, які надходять у грудну протоку повторно. Впливи гормонів надниркових залоз на лімфоїдні органи, лімфоцити, що циркулюють у крові, та гранулоцити розглянуто у Розділі 20.

                                                                                                                                                                  

Вільям Ф. Ґанонґ. Фізіологія людини