Лечение и профилактика HPV-инфекции и её последствий

В настоящее время не существует эффективных методов лечения папилломавирусной инфекции как таковой. Лечебные мероприятия направлены главным образом на ликвидациюдоброкачествен-ных и предраковых образований, вызванных HPV. Однако рассмотрение этих вопросов выходит за рамки настоящего обзора. Остановимся лишь на одной из наиболее активно разрабатываемых проблем — создании вакцины против HPV. Принято обсуждать как терапевтические вакцины, направленные на излечение от уже существующей HPV-инфекции, так и профилактические вакцины, предотвращающие заражение вирусом. В модельных экспериментах, выполненных на животных, установлено, что иммунные реакции, образующиеся при естественном инфицировании клеток или при иммортализации клеток с помощью рекомбинантных капсидных белков, могут задерживать развитие вируса. При этом образуются антитела, способные специфически распознавать отдельные эпитопы белков HPV. Нейтрализующие антитела обнаружены также в сыворотке крови HPV-позитивных пациенток, хотя регрессия HPV-индуцированных повреждений эпителия не коррелирует с уровнем антител в крови. Все эти данные легли в основу разработки нескольких типов вакцин, которые в настоящее время проходят клинические испытания [Alexander, Phelps, 2000; Hilleman, 2000; Stern et al., 2000; Adams et al., 2001; Da Silva et al., 2001J.

Разработанные профилактические вакцины против HPV основываются на иммунизации женщин вирусоподобными частицами (virus-like particles, VLPs) в надежде стимулировать выработку вирус-нейтрализующих антител. VLPs получают путем суперэкспрессии капсидного белка L2 или его коэкспрессии с белком L1, в результате чего образуются частицы, имитирующие инфекционный вирион. VLPs не содержат вирусной ДНК и не обладают инфекци-онностью или онкогенностью. Предварительные результаты I и II фаз клинических испытаний VLPs показали, что здоровые волонтеры хорошо переносят внутримышечное введение данной вакцины и отвечают выраженным повышением гуморального иммунитета на нее. Остается, однако, неясным, обнаруживаются ли анти-VLP антитела в вагинальном секрете иммунизированных женщин, и предотвращает ли повышение титра антител вирусную инфекцию. Ответ на эти вопросы должны дать дальнейшие, более широкие испытания [Da Silva et al., 2001].

В случае создания терапевтических вакцин основное внимание уделяют их способности активировать клеточный иммунитет, нарушения которого, очевидно, играет важную роль в патогенезе HPV-индуцированных поражений эпителия шейки матки. Существенно, что многие иммунодефицитные состояния характеризуются увеличением частоты HPV-инфекций. Так, например, индивидуумы с генетически дефектным иммунитетом, больные СПИДом, а также пациенты, перенесшие трансплантацию органов, отличаются резко повышенным онкологическим риском в отношении HPV-acco-циированных опухолей [Da Silva et al., 2001].

Терапевтические вакцины применяются у HPV-положительных пациенток, для которых характерен высокий риск развития РШМ, а также у больных с уже имеющимися HPV-индуцированными поражениями эпителия шейки матки. Эти вакцины должны стимулировать иммунокомпетентные клетки к распознаванию и прямому связыванию вирусных белков, экспрессирующихся в инфицированных клетках эпителия. Инактивация вирусных белков предотвращает развитие повреждений шейки матки и способствует их излечению. Известно, что HPV-онкобелки Е6 и Е7 экспрессируются фактически во всех клетках РШМ, следовательно они представляют удобную мишень для клеточной иммунной системы. Исходя из этого, большинство попыток создания терапевтических вакцин для лечения РШМ направлено на специфическое связывание и инактивацию белков Е6 и Е7. Не вдаваясь в детали разработки терапевтических вакцин против HPVи сравнительного анализа их эффективности, перечислим основные, наиболее перспективные пути поиска в данной области [Da Silva et al., 2001].

Пептидные вакцины основываются на свойстве определенных молекул (пептидов) связываться с детерминантами главного комплекса гистосовместимости (major histocopmatibility complex, МНС) и активировать Т-рецепторы С08+Т-клеток, что повышает способность последних узнавать и инактивировать эпителиальные клетки, экспонирующие на своей поверхности белки Е6 и Е7 [Rudolf et al., 2001].

Белковые вакцины представляют собой очищенные вирусные белки, индуцирующие как выработку антител, так и иммунный ответ цитотоксических Т-лимфоцитов. Вследствие быстрой деградации введенных иммуногенных белков, для обеспечения стабильного иммунного ответа обычно необходимо использование адъюванта.

ДНК-вакцины создаются на основе так называемой голой плаз-мидной ДНК. Они характеризуются стабильностью, дешевизной идо-статочно высокой эффективностью. При ДНК-вакцинировании используют внутримышечный, внутрикожный и внутривенный пути введения, причем все они ведут к захвату ДНКантиген-презентирующими клетками и увеличению экспрессии антигенов на их поверхности.

Поскольку плазмидная ДНК легко модифицируется, в ее состав можно встраивать различные комбинации генов, кодирующих необходимые эпитопы, что позволяет повышать эффективность вакцины.

Кроме перечисленных выше подходов, перспективными оказались также некоторые другие варианты поиска терапевтических вакцин, такие как использование рекомбинантных вирусов, бактериальных векторов, дендритных клеток и модифицирование опухолевых клеток [Boursnell et al., 1996; Da Silva et al., 2001]. Остановимся несколько подробнее на характеристике вакцин, приготовленных с использованием модифицированных клеток опухолей. В этом случае опухолевые клетки, полученные от пациенток, подвергают генетической модификации и возвращают тем же больным в качестве вакцины. Генетическая модификация чаще всего сводится к трансдукции опухолевых клеток генами иммуностимулирующих цитокинов (GM-CSF, интерлейкинов, В7 и др.) [Boursnelletal., 1996; Hodi, Dranoff, 1998]. В условиях эксперимента, вакцинация мышей опухолевыми клетками, экспрессирующими гены интерлейкинов -2 и -12, приводила к увеличению числа специфических цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ) и развитию противоопухолевого иммунитета. Недавно было показано, что использование в качестве вакцины Е7-экспрессирующих опухолевых клеток, транс-фецированных геном GM-CSF, стимулировало активность Е7-спе-цифичных ЦТЛ и увеличивало противоопухолевую иммунную защиту [Da Silva et al., 2001]. Однако сведения о лечебных эффектах генетически модифицированных опухолевых клеток пока противоречивы, поэтому данная стратегия применяется лишь в далеко зашедших случаях РШМ.

Итак, несмотря на то, что клинические испытания HPV-вакцин находятся в начальной стадии, рассмотрение совокупности результатов, накопленных в данном направлении, внушает определенный оптимизм. Создаётся чёткое представление о том, что с углублением наших знаний о природе HPV и механизмах иммунного ответа против данного вируса, усилия по созданию вакцин в недалёком будущем позволят контролировать и успешно излечивать HPV-индуцированные повреждения и опухоли шейки матки.

Не следует забывать, что распространение HPV-инфекции подчиняется тем же закономерностям, которые характерны для других

передающихся половым путём заболеваний. Отсюда следует, что многие меры профилактики HPV-инфекции носят социально-поведенческий характер. С другой стороны, сам факт HPV-инфици-рования не является фатальным; рак шейки матки, даже если он возникает, развивается через довольно длительные, относительно неопасные фазы предрака и неинвазивного рака. Таким образом, тщательный мониторинг HPV-носительниц, по-видимому, позволит полностью избавиться от жизненно-опасных последствий HPV-инфекции.

Заключение

Выявление ассоциации между носительством папилломавирусов и увеличенным риском рака шейки матки является одним из самых главных практических достижений молекулярной онкологии. В настоящее время диагностика HPV внедрена в рутинную клиническую практику всех индустриально развитых стран, включая Россию. Проведение соответствующих скрининговых программ позволяет рационализировать превентивные усилия онкогинекологов. Помимо широкомасштабных мероприятий по детекции папилломавирусов, в мире проводятся клинические испытания профилактических и терапевтических HPV-вакцин. Можно надеяться, что успехи в данной области молекулярной медицины вскоре приведут к существенному снижению смертности от рака шейки матки.

Молекулярная онкология, клинические аспекты, Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон