Глава 9

Лечение хронического гастрита

9.1. Лечение аутоиммунного хронического гастрита

Основной целью в лечении аутоиммунного хронического гастрита является наиболее полная заместительная терапия (соляная кислота, витамины и др.), направленная на создание условий функционирования желудка, близких к нормальным, компенсацию атрофических процессов извне.

Основной метод терапии — лечебное питание. В фазе обострения гастрита назначается диета 1а, обеспечивающая функциональное, механическое, термическое и химическое щажение органа. Исключаются из рациона блюда, оказывающиесильное раздражающее действие на слизистую оболочку (соленья, копчености, наваристые супы, маринады, острые приправы, жареные мясо, рыба), плохо переносимые продукты (молоко, виноградный сок, сметана). Рекомендуется ограничить употребление соли, крепкого чая и кофе, исключить алкогольные напитки,включая пиво.

Больным аутоиммунным хроническим гастритом с секреторной недостаточностью по мере ликвидации воспаления показана постепенно нарастающая функциональная стимуляция фундальных желез. С этой целью назначают диету 2 и даже диету 15. Однако, при этом больные должны избегать употребления жирных сортов мяса и рыбы, тугоплавких животных жиров, жареных пирогов и картофеля, блинов, консервов, копченостей, перца, горчицы, уксуса и т.д. При непереносимости молока оно заменяется свежими молочно кислыми продуктами (простокваша, кефир, творог, неострые сыры). Очень важно регулярное питание,тщательное пережевывание пищи.

После окончания курса лечения больным рекомендуют полноценное питание с исключением тех продуктов, которые могут вызвать повторное обострение.Больным с секреторной недостаточностью запрещается грубая, раздражающаяпища, ограничиваются или исключаются черный и свежий хлеб, свежие изделияиз теста, жареное мясо, сливки, сметана, капуста, виноград, то есть продукты,вызывающие брожение в кишечнике.

При аутоиммунном хроническом гастрите с секреторной недостаточностью ан-тихолинергические средства применять не следует. При наличии болей и выраженных диспепсических растройств в терапии таких больных более оправдано использование метоклопрамида (церукала, реглана) в инъекциях (2мл 10 мг 2 раза в день), сульпирида (эглонил, догматил) в инъекциях (2 мл 5% раствора 1-2 разав день) или внутрь (50-100 мг 2-3 раза в день), но-шпы в инъекциях (2 мл 2% рас

твора 2 раза в день) или внутрь (0,08 г) или галидора в инъекциях (2 мл 2% раствора) или внутрь (0,1 — 0,2 г). Вместо антацидов этим больным целесообразно назначать обволакивающие и вяжущие средства растительного происхождения, оказывающие так же и противовоспалительное действие: настой из листьев подорожника по 1 столовой ложке, плантаглюцид в виде гранул по 0,5-1 г. Их применяют внутрь 2-3 раза в день перед едой в течение 2-3 недель, иногда 1 месяц. Благоприятный эффект дают и другие лекарственные травы: тысячелистник, ромашка, трилистник, мята, корень валерианы, зверобой (содержат противовоспалительные и антиспазматические вещества). Настой трав назначают внутрь по полстакана 4-6 раз в день до еды в течение 3-4 недель.

При аутоиммунном хроническом гастрите с секреторной недостаточностью предусматривается применение средств заместительной терапии (соляная кислота, натуральный желудочный сок, абомин, ацедин пепсин и др.), средств, стимулирующих секреторную функцию желудка (инсулин, гистамин, эуфиллин, препараты кальция и др.)

С первого дня лечения назначают натуральный желудочный сок по 1 столовой ложке на полстакана воды небольшими глотками во время еды и полифермент-ные препараты: абомин, фестал, дигестал, панзинорм, мезим-форте по 1 таблетке во время еды. Назначение соляной кислоты в фазу обострения заболевания,особенно при наличии эрозий в слизистой оболочке желудка противопоказано.Разведенную соляную кислоту и таблетированные препараты (ацедин-пепсин, бе-тацид, пепсидил, сальпепсин) назначают только после стихания острых явленийвоспаления. Больным с секреторной недостаточностью препараты назначают вуменьшенных дозах (например, 10-15 капель разведенной соляной кислоты на полстакана воды во время еды через трубочку), а больным с ахлоргидрией — в больших дозах (20-40 капель соляной кислоты в сочетании с пепсином в дозе 0,5-1 г ).Для стимуляции секреторной функции желудка используется эуфиллин (по 1 таблетке 3-4 раза в день за 20-30 минут до еды), ингибирующий активность фосфоди-эстеразы, разрушающей цАМФ. Трофику слизистой оболочки улучшает ряд медикаментозных средств, усиливающих микроциркуляцию, синтез белка и энергетически богатых соединений. С этой целью нередко используют препараты никотиновой кислоты (никотинамид, никошпан, компламин по 1 таблетке 3 раза вдень), метилурацил (по 0,5 г 3 раза в день), витамины В|, В2, В6, В12, аскорбиновую кислоту (в инъекциях и внутрь), солкосерил (внутримышечно по 2 мл 1-2 разав день) и др. В случаях, когда нарушения пищеварения и кишечного всасыванияпервично обусловлены ахилическим гастритом, показано курсовое лечение анаболическими стероидами (ретаболил, силаболин, неробол, феноболин).

Тяжелый аутоиммунный атрофический гастрит может сопровождаться мега-лобластным кроветворением и/или изменениями нервной системы вследствие де

фицита витамина В12. В терапию таких больных в связи с этим вносятся соответствующие дополнения.

Для восстановления запасов витамина В12 сначала обычно делают 8-10 ежедневных инъекций цианокобаламина по 200 мкг, при анемии с явлениями фунику-лярного миелоза ежедневную дозу рекомендуется увеличить до 400-500 мкг. В период ремиссии проводится поддерживающая терапия по 100 мкг 2 раза в неделю.

Значительно лучше чем цианокобаламин в организме задерживается кобама-мид, который является природной коферментной формой витамина В[2, участвует в ряде ферментных реакций, в синтезе нуклеиновых кислот, белка, обмене аминокислот, углеводов, липидов и др. При пернициозной анемии он назначается в инъекциях по 100-200 мкг или внутрь по 500 мкг 3 раза в день. Поддерживающаятерапия должна быть направлена на обеспечение суточной потребности — 4-5 мкгвитамина В|2, что достигается внутримышечным введением кобамамида по 100мкг 2 раза в месяц или ежедневным приемом этого препарата внутрь по 100 мкг.

Препарат необходимо вводить в течение всей жизни пациента. Спустя 3-6 мес у небольшого числа больных развивается дефицит железа. В таких случаях показан короткий курс пероральных препаратов железа (конферон, ферроплекс, фер-рокаль, ферроцерон и др.).

Нормализация показателей крови зависит от исходной тяжести анемии. У больных с тяжелой анемией время жизни эритроцитов значительно снижено, ивосстановление нормального значения показателей количества эритроцитов, гемоглобина и показателя гематокрита происходит в среднем через 25-30 дней отначала лечения. При менее выраженной анемии восстановление указанных показателей происходит в более короткие сроки.

Лечение приводит к устранению неврологических расстройств, исчезают недержание мочи и другие симптомы.

В лечении аутоиммунного хронического гастрита находят применение и физические методы: согревающие компрессы на эпигастральную область, аппликации из торфа, озокерита, парафина или грязи, диатермия, электрофорез с новокаином идр. Следует отметить, что физические методы являются дополнительными к тойтерапии, которая была описана выше. К их назначению следует подходить с большой долей осторожности, учитывая возраст больных, а так же выраженность атрофии в слизистой оболочке желудка и дисплазии.

В настоящее время установлено, что удлинению фазы способствует в первую очередь полноценное и достаточно длительное лечение обострения. Клиническиенаблюдения показывают, что рецедивы обострения хронического гастрита наступают чаще у тех больных, которые прекратили раньше времени намеченный курслечения в связи со значительным улучшением состояния.

Профилактика обострений аутоиммунного хронического гастрита состоит в проведении противорецидивного профилактического лечения тех больных, у которых заболевание имеет тенденцию к рецидивированию.

Санаторно-курортное лечение показано больным аутоиммунным хроническим гастритом вне обострения заболевания. Больных с секреторной недостаточностью целесообразно направлять в Ессентуки, Трускавец и другие. Нужно чаще использовать также местные санатории гастроэнтерологического профиля.

Диспансеризации подлежат все больные аутоиммунным хроническим гастритом. Она включает комплексное обследование и противорецедивное профилактическое лечение, проводимое 1-2 раза в год. Частные вопросы его были рассмотрены выше.

9.2. Лечение хронического гастрита, ассоциированного с HP

Основным принципом лечения данного типа хронического гастрита является уничтожение в слизистой оболочке желудка бактерии HP и поддержание этого состояния как можно дольше. Для этой цели используются различные лекарственные средства, одной из наиболее важных групп являются антибиотики. Для успешного лечения любой инфекции этими препаратами прежде всего необходимознать насколько возбудитель чувствителен к тому или иному препарату. HP чувствительна ко многим антибактериальным средствам, данныепредставлены в Таблице. Следует учесть, что чувствительность определялась принейтральном значении pH. Как видно из таблицы 9.1., HP чувствительна к подавляющему большинству бетта-лактамных антибиотиков за исключением цефсуло-дина. Пенициллин, ампициллин, цефуроксим, цефокситин и цефалексин имеютминимальную подавляющую концентрацию (МПК90) для 90% микроорганизмовменьше 0,5 мг/л. Макролиды и производные хинолонового ряда за исключениемамифлоксацина так же проявляют хорошую активность в отношении HP, ихМПК90 так же меньше 0,5 мг/л. Антибиотики других групп также проявляют неплохую активность, например, производные нитрофурана, гентамицин, тетера-циклин, рифампицин. Метронидазол обладает активностью средней степени ипримерно 25% штаммов HP к нему менее чувствительны (1). HP устойчива к ван-комицину, цефсулодину, триметоприму и сульфаниламидам, поэтому эти антибиотики используются только в дифференциально-диагностических средах дляподавления конкурентной HP флоры.

Среди противоязвенных средств за исключением де-нола ни одно не обладает активностью в отношение HP. МПК90 блокаторов Н2— рецепторов гистамина,капбеноксолона, сукральфата превышает 1000 мг/л, что конечно не позволит до

стигнуть в организме человека антибактериального действия этих препаратов. В настоящее время получены данные о том, что созданный в Японии препарат со-фалкон проявляет высокую антибактериальную активность к HP, его МПК90 составляет 50 мг/л. Если при клинических испытаниях его антибактериальная активность подтвердится, то он наряду с де-нолом и антибиотиками может занятьважное место в терапии заболеваний, ассоциированных с HP.

Таблица 9.1. Чувствительность HP к различным антибактериальным и противоязвенным средствам

Препарат

МПК90 (мг/л)

Крайние значения МПК90, полученные разными исследователями (мг/л)

Пенициллин

0,03

0,002-0,06

Ампициллин

0,03

0,008-0,12

Цефуроксим

0,12

0,12-0,25

Цефокситии

0,12

0,15-0,5

Цефалексин

0,25-2

Цефсулодин

8-16

Эритромицин

0,25

0,008-0,25

Ципрофлоксацин

0,06-0,5

Офлоксацин

0,25

0,12-0,25

Амифлоксацин

Фуразолидон

0,25

0,03-0,5

Гентамицин

0,25

0,06-0,5

Тетрациклин

0,25

0,12-1

Рифампицин

0,12-2

Метронидазол

0,5-4

Тинидазол

0,5-32

Циметидин

3200

400-3200

Ранитидин

1280

320-1280

Фамотидин

1024

128-1024

Омепразол

1000

1000

Софалькон

25-50

Сукральфат

3200

400-3200

Де-нол

2-16

Висмута субсалицилат

12,5-25

Большинство из упомянутых нами в таблипе антибактериальных средств применялись для лечения HP инфекции, так, например амоксицилин и производные нитрофурана санировали слизистую оболочку более чем у 80% больных (2,3), в тоже время эритромицин, цефапексин, офлоксацин и ципрофлоксацин, как правило,были малоэффективны при лечении больных (4,5,6,7). Различия в эффективностипри клиническом использовании антибиотиков с примерно одинаковым МПК могут быть связаны с уменьшением их активности в условиях кислой среды желудкаили недостаточной концентрацией антибиотика в желудочных ямках или в слоеслизи, где приемущественно обитают HP. Для ответа на этот вопрос было предпринято исследование активности некоторых антибактериальных средств в отношении HP при различных значениях pH среды (7). Результаты представлены намив таблице 9.2.

Таблица 9.2. Влияние pH на активность атибактериальных средств в отношении HP. Цит. по (7).

ПРЕПАРАТ

МПК9()(мг/л)

pH = 7,5

pH = 5,5

Пенициллин

0,03

Ампициллин

0,06

0,25

Цефалексин

Эритромицин

0,06

Ципрофлоксацин

0,12

Тетрациклин

0,12

0,25

Фуразолидон

Метронидазол

Де-нол

В данном исследовании активность антибактериальных средств определялась в диапазоне pH от 5 до 8, поскольку именно в этих пределах не наблюдается спонтанной гибели HP, а следовательно результаты использования антибактериальныхсредств в этом случае будут достоверными. Как видно из Таблицы 9.2, пенициллин становится более чем в 10 раз менее активным в кислой среде, наблюдаетсятакже 10-ти кратное изменение активности ампициллина, 16-ти кратное изменениеактивности цефалексина. Активность эритромицина уменьшается более чем в 100раз при кислых значениях pH. Десятикратное уменьшение активности наблюдается у ципрофлоксацина. Незначительные изменения активности при различных значениях pH наблюдаются только у тетрациклина, фуразолидона, активность мет-ронидазола и де-нола не изменяется под воздействием кислых значений pH.

При исследовании концентрации различных антибиотиков в слизистой оболочке желудка после однократного приема средней разовой дозы: амоксициклина 500 мг, эритромицина, ципрофлоксацина и пивампицилина в той же дозе внутрь с 30мл воды, оказалось, что все перечисленные антибактериальные средства обнаруживались в слизистой оболочке желудка в концентрациях, превышающих ихМПК90, приведенных нами в таблице 9.1, за исключением эритромицина. Причем концентрация антибактериального средства в слизистой оболочке желудкаиспытывала значительные колебания. Так, концентрация амоксициллина увеличивалась с 15 мг/кг на 91 минуте после приема до 322 мг/кг на 100-й минуте, причем первая уже в 30 раз превышала МПК90 для амоксициллина. Для пивампицил-лина соответсвующие показатели были 47,5 мг/кг и 209 мг/кг, причем наименьшее из этих значений, полученное спустя 2 часа после приема, превышало МПК90для пивампициллина в 100 раз. Концентрация ципрофлоксацина в ткани желудкадостигала соответственно 1,5 мг/кг и 1762 мг/кг, что превышало МПК90 дляэтого препарата в 15 раз даже спустя 6 часов после приема дозы препарата (8).

Эти два представленных нами исследования показывают, почему многие препараты не действуют на бактерию в желудке человека. Вероятно, кислое значение pH желудочного сока и слизь, в которой обитают HP являются наиболее важными факторами, изменяющими активность антибактериальных средств. Значительный градиент pH в слое слизи (см. соответствующий раздел книги), а такжерезкие колебания значения pH в непосредственной близости бактериальной клетки, вследствие выделения ей уреазы, расщепляющей мочевину с выделением аммиака, могут стать существенным препятствием на пути активной формы антибактериального средства к бактерии.

Антимикробные средства абсорбированные в кишечнике достигают слизистой оболочке желудка посредством кровотока. Теоретически можно расчитать концентрацию антибактериального вещества в желудочной слизи, если известна егоконцентрация в крови и pH в данном участке слизи. Для этого используется модифицированное уравнение Гендерсона-Гассельбаха:

Концентрациявслизи _ 1 + ЮрКа-рНслизи Концентрациявкрови 1 + ЮрКа-рНкрови

Не ионизированные молекулы таких основных соединений, как эритромицин и ципрофлоксацин из слизистой оболочки будут диффундировать в просвет желудка. При меньших значениях pH в слое слизи наступит их переход в ионизированную форму и может быть достигнута концентрация препарата даже большая чемв крови. И хотя большая, чем МПК90 концентрация вследствие ионизации будет

достигнута, но активность препарата при кислом значении pH окружающей среды уже будет недостаточной для подавления HP, это было показано выше в таблице 9.2. Эритромицин в наименьшей степени кислоустойчив и поэтому при значениях pH меньше 6, а такие условия существуют в желудке практически постоянно, не удивительно, что он малоэффективен для лечения заболеваний, ассоциированных с HP.

Хотя МПК цилрофлоксацина при pH 5 значительно больше, чем при нейтральном значении, тем не менее концентрация препарата достаточная, чтобы подавить HP регистрируется на протяжении 6 часов после однократного приема препарата. Поэтому объяснить неэффективность этого и других представителей хи-нолонового ряда при лечении HP инфекции не удается на основе только влияния pH. Офлоксацин (таривид) другой представитель этой же группы, так же оказалсяне эффективен в отношении HP, более того у больных принимавших его на протяжении 3 недель, было отмечено появление резистентных штаммов HP, что выражалось в постепенном нарастании МПК90 с 0,5 мг/л до 32 мг/л (5). Эти штаммыобладали перекресной устойчивостью к остальным производным оксихинолона,но оставались чувствительными к амоксициллину. Возможно, что появление таких устойчивых штаммов HP связано с недостаточными концентрациями антибиотиков в пищеводе или фундальном отделе желудка, где также может обитатьHP. Интересно, что при сочетанном применении блокаторов Н-рецепторов гистамина и офлоксацина HP удалось уничтожить у 26 из 32 больных (9). Увеличение pH в желудке под действием антисекреторных средств возможно снижало ионизацию препарата и таким образом увеличивало его антибактериальную активность. Однако у больных, у которых бактерию уничтожить не удалось, HP сталарезистентной к действию производных хинолина. Учитывая это, очевидно, чтосегодня не целесообразно применять антибактериальные средства этой группыдля лечения HP инфекции.

На активность метронидазола не влияет pH среды, но имеются данные о наличии устойчивых штаммов HP к нему и другим производным нитроимидазола. Было установлено, что после курсового лечения циметидином и метронидазолому 70% больных штаммы HP становятся устойчивыми к производным нитроимидазола (10). Однако, если они применяются вместе с де-нолом, то HP уничтожается в большем проценте случаев, чем при монотерапии де нолом или метронидазолом, однако, устойчивые штаммы всеже возникают в 10% случаев у тех больных, у которых HP уничтожить такой комбинацией не удалось (10). Учитываяэто, производные имидазола не следует применять для монотерапии, а только вкомибинациях препаратов, в которые обязательно должен входить де-нол.

Амоксициллин и ампициллин наиболее успешно применялись для лечения HP инфекции, потому что они в меньшей степени ионизируются при низких значениях

pH и сохраняют в этих условиях довольно высокую активность, не смотря на то, что скажем, в ткани желудка они поступают в меньшей концентрации, чем ципро-флоксацин. Они являются амфотерными соединениями и при значениях pH 3-6 существуют в виде ивиттерионов, и хотя в таком виде в ткани они проникают хуже,зато в значительно большей степени способны проникать в слизь, которая на 90%состоит из воды. Устойчивость HP к амоксициллину или ампициллину еще ни разу не регистрировалась. Из этого следует, что производные пенициллина, сегодня, являются наиболее приемлимыми из антибактериальных средств для леченияHP инфекции.

На концентрацию и активность антибактериальных средств в слизистой оболочке, слизи и желудочных ямках, кроме рассмотренных нами выше физикохимических свойств самих антибиотиков, влияют и многие другие факторы. Чрезвычайно важна лекарственная форма антибактериального средства, поскольку таблетка, капсула, суспензия, ведут себя в желудке по разному и это может оказывать огромное влияние на результаты лечения. Установлено, например, чтотаблетки пивампициллина, расстворимые в желудке более эффективны, чем тотже препарат в капсулах. К тому же, известно, что желудок может абсорбироватьразличные химические вещества, включая и антибиотики, а степень абсорбции зависит от физико-химических свойств молекулы антибиотика, наличия в этот момент в желудке пищи или других лекарственных веществ и от эвакуаторной функции желудка. Физико-химические особенности пенициллинов, особенно эстерифи-цированных соединений типа пивампицилина позволяют им абсорбироватьсяглавным образом в желудке (11), они гидролизуются в активную форму при значениях PH больше 5 в слизи, т.е. как раз там где в основном и обитают HP. Назначение антибактериального средства вместе с пищей будет замедлять эвакуацию лекарственного вещества из желудка, и таким образом может увеличить егоабсорбцию, а следовательно поддержать требуемую концентрацию антибиотикав слизи большее время.

Наличие в желудке других лекарственных веществ одновременно с антибиотиками может значительно изменять pH, либо они могут просто реагировать с антибактериальным средством. Известно, что препараты типа ципрофлоксацина, тетрациклина могут образовывать соединения с поливалентными катионами, иследовательно их абсорбция значительно снижается на фоне приема антацидныхпрепартов, содержащих Mg и А1. Это может стать большой проблемой прилечении больных с выраженными диспепсическими симптомами, которые нередко прибегают к приему подобных средств.

Установлено, что комбинированная терапия де-нолом и антимикробным средством, например амоксициллином или тетрациклином, или метронидазолом более эффективна, поскольку она дает меньше рецидивов HP инфекции, чем лечение

одним препаратом (2,10). Терапия одновременно тремя препаратами более эффективна, чем терапия двумя (12,13). Причин этому несколько. Прежде всего сочетание действующего местно де-нола и антибактериальных средств, действующих как из просвета желудка, так и из кровотока позволяют уничтожать бактерию набольшей площади и более эффективно. Из исследований ин витро известно, чтомежду де нолом и рядом антибиотиков существует синергизм в отношение HP(14). Здесь может иметь важное значения различный механизм действия лекарственных препаратов. Например, амоксициллин подавляет быстро делящиесябактерии, в тоже время висмут связывается с клеточной стенкой как делящихся,так и покоящихся бактерий (в частности кокковидных форм HP) и путем прямойцитотоксичности разрушает их. Подавление кокковидных форм очень важно, поскольку они, как правило, возникают в результате действия на бактерию неадекватных концентраций антибиотика и при размножении дают обычно резистентные штаммы.

Из сказанного выше ясно, что в настоящее время для адекватного лечения HP необходимо комбинировать антибактериальные средства и, очевидно, комбинированная терапия остается основной до тех пор, пока не будет создан идеальныйпрепарат, который в свете сказанного нами должен обладать следующимисвойствами: хорошей растворимостью в желудке, стабильностью и активностьюв широком диапазоне pH, особенно в его «кислых»; значениях, молекулы веществадолжны быть небольшими, для хорошего проникновения в слизь, препарат должен абсорбироваться из желудка, к нему должна медленно вырабатыватьсяустойчивость, он должен быть активным в отношении всех форм HP, включаякокковидные, а также не оказывать выраженных побочных действий.

Какие же препараты пригодны для комбинированной терапии. Учитывая все вышесказанное видно, что их перечень не велик. Прежде всего это производныепеницилина, эта группа велика и имеется несколько различных пероральных формкоторые, по-видимому, пригодны для такой терапии: ампицилин, амоксициллин,кариндациллин, карфециллин, мециллинам и др. Вторым по значимости мы быназвали, не смотря на все минусы группу производных нитромидазола: метрони-дазол, тинидазол, поскольку при комбинированной терапии, особенно тремя препаратами они очень эффективны. Затем препараты тетрациклинового ряда: тетрациклин, доксициклин, они, как правило, используются в терапии тремя препаратами. И последняя группа производные нитрофурана: фуразолидон, мы называем его последним не смотря на высокую эффективность, в виду большой токсичности при назначении в адекватных дозах.

Хронический гастрит, Л.И. Аруин, 1993