ЛІКУВАННЯ ВІРУСНОГО ГЕПАТИТУ

Програма комплексної терапії вірусних гепатитів вклю->цн /іии основних напрямки:

І) етіотропну терапію, спрямовану на гальмування реплікації nlpvt. їм збудників;

2) патогенетичну терапію, яка за своєю характеристикою є кори гувальною, спрямованою на усунення ушкоджень, спричинених захворюванням.

У клінічній практиці етіотропну терапію проводять лише при вірусних гепатитах з парентеральним шляхом інфікування — В, О і D, які перебігають із загрозою хронізації патологічного процесу.

Програма патогенетичної терапії включає базисну терапію, яка є комплексом заходів, не пов’язаних із застосуванням медикаментів (охоронний режим, догляд за хворим, лікувальне харчування), та медикаментозну терапію. Якщо виникають сумніви щодо доцільності призначення препарату, від нього слід відмовитися. Призначають засоби дезінтоксикаційної терапії, препарати метаболічної дії тощо.

При гострому вірусному гепатиті В із прогредієнтним перебігом призначають етіотропну терапію. У клінічній практиці, на жаль, не враховується терапевтичний спектр противірусних препаратів, які часто розглядають як полівалентні.

При HBV-інфекції широке визнання отримали препарати інтер феронів. Як відомо, останні класифікують як а-, (3- і у-інтерферони. Під час лікування хворих на вірусний гепатит В найефективнішим є а-інтерферон. Інші фракції — р- й особливо а-інтерферон — справляють переважно імуномодулівну й антипроліферативну дію за значно меншої противірусної активності.

Препарати а-інтерферону у свою чергу поділяють на натуральні та рекомбінантні. До натуральних належать: велферон (a-IFN-nl), людський лейкоцитарний інтерферон (ЛЛІ), лейкінферон, ешферон, алферон (a-IFN-n3).

ЛЛІ та ешферон отримують з лейкоцитів донорської крові, велферон — з лімфобластів людини (людський лімфобластоїдниіі інтерферон a-nl). Останній найпоширеніший завдяки високому ступеню очищення, що зменшує ймовірність побічної дії.

Родина природного інтерферону містить 20 різних субтипів, і яких найпостійнішою є фракція а2-інтерферонів, частина яких сяпн 70%. а2-Інтерферон у свою чергу об’єднує 2а-, 2Ь- і 2с-субтипи, що відрізняються один від одного за положенням деяких амінокислот З культури нормальних лейкоцитів ГОЛОВНИМ ЧИНОМ ВИДІЛЯЮТЬ (J 2Ь-інтерферон. Кількість а-2а-інтерферону становить не більше ніж 10%, а-2с — не більше ніж 0,1% від загальної кількості.

Перевага а-2Ь-фракції інтерферону — мінімальне утворення антиінтерферонових антитіл, які значною мірою послаблюють терапсн тичну дію інтерферону, що є одним з істотних механізмів розвитку резистентності організму людини до цього препарату.

315

До рекомбінантних інтерферонів, що набули останнім часом шачного поширення через обмеженість використання препаратів,

■ > і риманих з людської крові, належать: інтрон А — а-2Ь, реальдирон —

■ < 2Ь, аферон — а-2а, реаферон — а-2Ь, інтронату лаферон — а-2Ь, ■иферон — а-2а, реальдирон — а-2Ь, консенсус-IFN (CIFN).

Перевага рекомбінантних інтерферонів — високий ступінь і\ очищення, недолік — потенційна ймовірність накопичення іннтралізуючих антитіл, що потребує відповідного контролю. Більш інпька імуногенність природних інтерферонів, зокрема велферону, пояснюється відносно меншим накопиченням антитіл до них, тому іч призначають у разі розвитку резистентності до рекомбінантних препаратів. Відповідно до гена, що використовується для отримання ц иперферону, рекомбінантні препарати містять, як було показано, не іч і ви значені субтипи, а лише один з них. Препарати а-2Ь-інтерферону і.і своєю характеристикою близькі до ендогенного інтерферону, тому вони слабко індукують вироблення нейтралізуючих антитіл. Інтрон А і м мферон характеризуються високим ступенем стандартизації, чим іпГн’ іі існують стабільність дії. Це зумовило широке їх застосування в клінічній практиці.

Під час розроблення такого препарату, як консенсус-IFN, і.мііснювали його клонування не на основі натуральних генів, а на пн н їхніх синтетичних аналогів. До складу цього препарату входять іи.і основних субтипи а-інтерферону — 2Ь і 2а. Тому рекомбінантний

0 мі ісрферон, з одного боку, має високу терапевтичну ефективність,

1 ницого — його призначення не призводить до продукції великої кін.кості антиінтерферонових антитіл. Крім того, препарат має ні’ інцчііу кількість побічних ефектів. На жаль, в Україні консенсус-II N ще не ліцензовано.

І ізотропна дія препаратів інтерферону полягає в тому, що, ні ніуючись зі спорідненими рецепторами на поверхні клітини, ми ні ініціюють появу в ній відповідного ферментного комплексу,

■ кми іііпобігає реплікації вірусів. Крім того, інтерферони здатні їмііііоннги поверхневі властивості нормальних і трансформованих іти ми. підвищувати активність макрофагів, цитотоксичних клітин і >«чіінн-кілерів, чим забезпечують імуномодулівну функцію.

І. цім u-інтерферонів, існують (і- й 7-інтерферони. (З-Інтерферони піт можуть бути натуральними (ферон, фрон) та рекомбінантни-Ми ф ферон, авонекс, ребіф). Препарати p-інтерферонів: імукін, Мім її IН I I N та а-інтерферон.

Цінують інтерферони в одиницях активності (ОА), тільки кон-■Vїм vr II N (CIFN) як синтетичний препарат — у мікрограмах.

При гострому гепатиті В зі встановленим ризиком хронізани препарати інтерферону частіше призначають у дозі 2 000 000-3 000 000 МО на добу внутрішньом’язово або підшкірно, перші 3 доби щодобово, а далі — через день протягом 4 тиж. Якщо інтерферон призначають у більш пізні терміни, на етапі прогредієнтного перебігу HBV-інфекції, добову дозу збільшують до 5 000 000 МО. Подальше збільшення дози при гострому вірусному гепатиті В із прогредієнтним перебігом не має суттєвих переваг, у цьому разі посилюються побічні ефекти. Переривчасті курси введення інтерферону (через ДЄИІі) сприяють меншому накопиченню антитіл та послабленню побічної дії препарату.

Вітчизняний препарат інтерферону а-2Ь—лаферон — є аналогом препаратів інтрон А, раферон, реаферон. Розроблений він в Інституи молекулярної біології і генетики НАН та АМН України. Перелічені аналоги, як і більшість генно-інженерних продуктів, отримуючі, за технологією, у якій ампліфікатором цільового гена є плазміди Плазмідозалежні технології — високопродуктивні, але мають суттє вий недолік: цільовий продукт, як правило, утворює в клітині водонерозчинні кришталоподібні форми — тільця включень. Процес отримання та очищення інтерферону під час плазмідної технолот включає серед інших етапів розчинення тілець включень ренатураціїо денатурованих молекул інтерферону і далі — власно очищення. Тому утворюється незначна кількість неправильних мономерних форм інтерферону, що чинять непередбачений вплив на організм.

Метод отримання лаферону грунтується на використанні як ампліфікатора цільового гена бактеріофага. Він, уражуючи бактеріальну клітину, розмножується в ній з утворенням великої кількості копій власної ДНК та вбудованого в ній гена інтерферону, синтезує свої білки, у тому числі й інтерферон. На визначеній стадії розвитку бактеріофаг лізує бактеріальну клітину з вивільненням інтерферону в культуральну рідину вже у водорозчинному стані, не утворюючи тілець включень. Денатурація білків з метою їх розчинення та ренатурація інтерферону в цьому разі непотрібні, тому він позбавлений недоліків своїх аналогів.

Призначають лаферон при гострих вірусних гепатитах В і прогредієнтним перебігом щодобово по 1 000 000—3 000 000 МО внутрішньом’язово протягом 10—14 діб. Препарат забезпечує швидшх регресію клінічних ознак захворювання, відновлення функції печінки, скорочення тривалості інтоксикаційного, жовтяничного періодів і зменшення частоти затяжних форм.

Такі препарати інтерферону, як інтерферон натуральний лейко цитарний та рекомбінантний реаферон, випускають у вигляді

супозиторіїв. До ректальних форм рекомбінантного реаферону з метою потенціювання його дії додають як антиоксиданти вітаміни Е та С.

I пкий комбінований препарт має назву “Віферон”. Використовують переважно у педіатричній практиці, що дає змогу зменшити кількість моторних ін’єкцій.

Якщо у хворих спостерігають сероконверсію HBeAg за відсутнос-

II посилення титру анти-НВе, визначається стабільний вміст у сироти пі крові анти-HBdgM, доцільно проводити повторні курси інтер-феронотерапії зі збільшенням дози препарату до 5 000 000 МО щодо-поно й подовженням циклу до 3 міс. У хворих, у яких після лікування інтерфероном характеристика маркерів HBV істотно не змінилася, проведення повторних курсів інтерферонотерапії недоцільне.

Альтернативним підходом до лікування хворих на вірусні гепатити, у і ому числі на вірусний гепатит В, є індукція синтезу інтерферонів в організмі хворого за допомогою препаратів — індукторів інтерферону.

I ака ендогенна інтерферонізація має низку переваг перед уведенням «’к югенного інтерферону, а саме:

• йдеться про вироблення власного інтерферону, який, на її і а міну від найпоширеніших рекомбінантних інтерферонів, не має іініигснності;

• неможливе передозування інтерферонів, що ймовірніше в разі і.к і осування інтерферонів екзогенного походження;

• відсутні побічні ефекти, на відміну від застосування екзогенних ішерферонів;

• беручи участь в імунних реакціях організму, інтерферони

i. шмулюють неспецифічну цитотоксичність лімфоцитів і, крім того, і мричинюють експресію молекул HLA у тих популяціях клітин, іікі іазвичай не експресують ці антигени. Це може бути причиною

….. іиблення аутоімунної відповіді організму, а також маскування

пі і ситних процесів, що в ньому відбуваються;

• одноразове введення індукторів інтерферону забезпечує відносно іриналу циркуляцію ендогенного інтерферону в терапевтичних

II п н існтраціях, тоді як досягнення таких концентрацій у разі застосу-

ii. ніші екзогенних інтерферонів потребує багаторазового введення иі.ічних доз препарату;

• деякі індуктори інтерферону мають унікальну здатність стиму-інііі.і і и синтез інтерферону в певних популяціях клітин, що в деяких ним.піках ефективніше, ніж поліклональна стимуляція лімфоцитів шіі’рфероном;

• індуктори інтерферону мають ті самі властивості, що й інтер-і|іероіі, і перш за все імуномодулівні, тобто, чинять не лише етіо-

тропний ефект, спрямований на усунення спричинених захворював ням ушкоджень;

• індуктори інтерферону поєднуються з іншими медикаменто І ними засобами, у деяких випадках наявний синергічний ефект при їх одночасному використанні.

Щодо побічної дії інтерферонів у разі призначення переважно екзогенних форм, слід вказати на можливість виникнення грипоподібного синдрому (ранні побічні прояви), нудоти, незначне зниження рівнів лейкоцитів (переважно нейтрофілів, рідше — ІНШИХ гранулоцитів), тромбоцитів, вмісту гемоглобіну. З метою зменшення температурної реакції добову дозу інтерферону поділяють на 2 ін’єкції з інтервалом 12 год. При виражених проявах грипоподібного синдрому доцільно призначати парацетамол, індометацин. У разі нетривалого застосування інтерферонів побічні ефекти, які вимагають припинення лікування, зазвичай не з’являються. Більш виражені побічні ефекти інтерферонів спостерігають при багатомісячних курсах лікування хворих на хронічні вірусні гепатити В, С і D.

Серед індукторів інтерферону слід визначити такі препарати, як циклоферон і аміксин.

Циклоферон — низькомолекулярний індуктор інтерферону, роз роблений науково-технологічною фармацевтичною фірмою “Полісан” у Санкт-Петербурзі. Препарат має широкий спектр біологічної активності — противірусну, імуномодулівну, проти-запальну тощо.

Основними клітинами — продуцентами інтерферону після введення циклоферону є макрофаги, Т- і В-лімфоцити. Препараї індукує високі титри інтерферону в органах і тканинах, які містян. лімфоїдні елементи (селезінка, печінка, легені), активує стовбуром і клітини кісткового мозку, стимулюючи утворення гранулоцитів Циклоферон активує Т-лімфоцити, ПК-клітини, нормалізує баланс між Т-хелперами і Т-супресорами, проникає через гематоенцефаліч ний бар’єр, ефективний щодо деяких вірусів, у тому числі вірусів гепатиту.

Схема лікування циклофероном у хворих з прогредієнтним перебігом хронічного гепатиту В складається з 10 ін’єкцій 12,5% розчину препарату по 2 мл на 1-шу, 2-гу, 4-ту, 6-ту, 8-му, 10-13-16—19-ту та 21-шу добу лікування. Під час лікування циклофероном хворих із зазначеною патологією ризик формування хронічних форм вірусного гепатиту В знижується втричі, визначається поліпшення перебігу захворювання, позитивна динаміка рівнів АлАТ, показ ників білірубіну тощо. Персистування HBsAg визначається протягом місяця лише в п’ятої частини хворих, яким призначено циклоферон, а через 3—6 міс майже не визначають.

Таким чином, клініко-лабораторні дані свідчать про ефективність ми користання циклоферону для запобігання хронізації патологічного процесу, що дає змогу рекомендувати його при прогредієнтному перебігу вірусного гепатиту В.

Другий російський препарат — аміксин — належить до низькомолекулярних синтетичних сполук класу флоринонів і є першим пероральним індуктором ендогенного інтерферону. Аміксин спричинює утворення в організмі інтерферонів типу а-, (}-, у-, є модулі ором імунної системи, стимулює гуморальну імунну відповідь, юиіьшує продукцію IgM та IgG, відновлюючи співвідношення Т-хел-иери/Т-супресори, чинить прямий противірусний ефект.

Як поліклональний стимулятор аміксин посилює синтез інтер-фгронів у Т-лімфоцитах, ентероцитах кишечнику, гепатоцитах і іранулоцитах. Він проникає через гематоенцефалічний бар’єр, чим иииенюється індукція синтезу інтерферону в клітинах головного мпіку. Динаміка появи інтерферону після введення аміксину

іі.іктеризується такою послідовністю: кишечник (через 4—6 год) крон та печінка (24 год) -> інші органи й тканини (48 год).

Найважливіша особливість аміксину — тривала циркуляція іграиевтичної концентрації інтерферону (50—100 ОД/мл) після нлапання препарату протягом 2 міс.

Корекція системи імунітету інтерфероном зумовлюється стиму-ілпігю стовбурових клітин кісткового мозку, активацією макрофагів, пи готоксичних клітин та ПК-клітин, нормалізацією співвідношення

I чел мерів та Т-супресорів, дозованим ефектом антитілоутворення.

Гака багатоспрямована біологічна активність аміксину зумовлена

…..днанням етіотропних, імуномодулівних і патогенетичних ефектів,

і ому препарат показаний для лікування вірусних гепатитів.

Аміксин при гострому вірусному гепатиті з прогредієнтним іігрсбігом призначають за схемою: по 1 таблетці (0,125 г) 2 рази на тну після їци перші дві доби, далі — по 1 таблетці через кожні 48 год ІіроіЯГОМ 3 тиж.

Призначення аміксину скорочує тривалість захворювання, прискорює зворотний розвиток проявів цитолітичного та жовтяничною синдромів. Вважають, що противірусні й імуномодулівні и ч ш ти пості аміксину сприяють гальмуванню вірусної реплікації, що при иіодить до зменшення вірусного навантаження на організм хворих in. иі. наслідок, до редукції клініко-біохімічних проявів гепатиту.

II ні і иерджено зниження частоти затяжної форми вірусного гепатиту В її р.і іі застосування аміксину.

І постерігають зникнення HBsAg з крові майже в усіх хворих чгрг 16 міс після 20-добового лікування цим препаратом. У більшості

хворих HBsAg наприкінці курсу лікування не виявляють. Те саме стосується ДНК HBV.

На сьогодні запропоновано таблетовану форму циклоферону по 0,15 г.

Слід зазначити, що серед перших препаратів з противірусним ефектом під час лікування вірусного гепатиту В з прогредієнтним перебігом використовували аденін-арабінозид (АРА-А) та його аналоги, які мають широкий спектр противірусної активності проти ДНК-вірусів. Встановлено факт зниження рівня ДНК-полімерази HBV.

Пізніше набули поширення такі противірусні препарати, як ацикловір і рибовірин, які є синтетичними нуклеозидами. Ациклонір (зовіракс, віролекс) чинить гальмівний вплив на ДНК HBV, особливо в разі парентерального введення у великих дозах (5 мг/кг 3 рази на добу з інтервалами 8 год упродовж 5—10 діб). Ефективність цих препаратів, особливо рибовірину, була незначною, тому застосування їх досить обмежене.

Історичне значення щодо проведення етіотропної терапії вірусного гепатиту В мають синтетичний аналог АРА-А — аденін арабінозид-монофосфат (АРА-АМФ), фоскавір (фоскарнет), ганцикловір. фамцикловір (фамвір), ацикловір, лобукавір, азидотимідин (тимазид), амантадин та інші. На сьогодні перевагу віддають зазначеним виніс препаратам інтерферону.

Є дані щодо ефективності лікування хворих із прогредієнтним перебігом HBV-інфекції лейкінфероном — комплексним препаратом який містить 10 000 ОД а2-інтерферону та комплекс цитокінів, які продукують лейкоцити донорської крові, дають виражений імуно модулівний та потенціюючий ефекти. Лейкінферон застосовую 11, самостійно та в поєднанні з інтерфероном. Призначають лейкінферон внутрішньом’язово в дозі 1000 ОД (2 мл) перші 3 доби щодобово потім через добу — всього 15 ін’єкцій.

При прогредієнтному вірусному гепатиті В одночасно з а-інтер феронами рекомендують імуностимулятори (продигіозан, пірогенал, вакцину БЦЖ, лікопіт, левамізол, натрію нуклеїнат). Перепни віддають препаратам групи цитомединів — біохімічним регуляторам екстрагованим з кісткового мозку (мієлопід) та загруднинної залози (тимозин, тимостимулін, тимоптин, тималін), або синтетичному аналогу біологічних препаратів загруднинної залози — тимогену.

При хронічному гепатиті В інтерферонотерапію проводять ш умов підтвердження високої реплікативної активності HBV, тобі о визначення в крові ДНК-HBV та HBeAg, або в разі їх виявлення п печінкових біоптатах.

Інтерферонотерапія при хронічному вірусному гепатиті В з низькою реплікативною активністю HBV, нормальними показниками АлАТ проблемна, а при хронічному носійстві HBsAg не ефективна.

Протипоказанням до призначення інтерферону є ознаки ауто-імумного гепатиту та будь-які інші аутоімунні прояви, депресивний пан, ішемічні захворювання серця та мозку, ниркова недостатність, цукровий діабет і вагітність.

Слабку відповідь на введення інтерферону спостерігають у чиорих з тривалою персистенцією вірусу. Вміст Мх-А-протеїну, який і медіатором інтерферонового ефекту, у клітинах при хронічному іенлтиті В низький, зокрема в мікро- і макрофагах, що пояснює рг іистентність до лікування інтерфероном у таких хворих.

Однак, незважаючи на неоднозначність результатів інтер-феронотерапії при хронічній HBV-інфекції, сприятливі наслідки 11 купання спостерігають у 2—3 рази частіше під час її проведення, між в осіб, яким інтерферон не призначали. Отже, при всіх недоліках и інтерферон залишається препаратом вибору при хронічному іпілтиті В. Інтерферонотерапія запобігає розвиткові цирозу печінки м гепатокарциноми, обмежує процес фіброзування. Умовами успішного лікування таких хворих є суворе дотримання показань та 11 ро ги показань щодо призначення цих препаратів, якомога ранній початок лікування, адекватна програма терапії, за необхідності її мої днання з іншими препаратами.

Препарати а-інтерферону призначають внутрішньом’язово або підшкірно в дозі 3 000 000—5 000 000 МО на добу 3 рази на тиждень протягом 6 міс. Це так званий золотий стандарт. Іноді призначають і менші дози — 1 500 000 МО на добу, або більші — 10 000 000 МО м.і добу 3 рази на тиждень, або 5 000 000 МО на добу щодобово. ііініі.ііієння дози не завжди виправдане, а при тривалому лікуванні її нить небезпечне, оскільки гальмує продукцію ендогенного інтерферону, пригнічує антитільну відповідь на вірусний антиген, що посилює персистування інфекційного процесу. При цьому високі дози ік’комбінантного інтерферону спричинюють переважне накопичення мроиіінтерферонових нейтралізуючих антитіл. Для запобігання |іі шиїтку резистентності до інтерферонів високі дози цих препаратів рекомендують призначати лише на початку лікування, а потім швидко її і н жувати.

Індуктори інтерферонів, зокрема циклоферон, також викорис-шіімоіі. при хронічному вірусному гепатиті В. Призначають 12,5% і іернльний розчин циклоферону по 2 мл внутрішньом’язово 1 раз

на добу на 1-шу, 2-гу, 4-ту, 6-ту, 8-му, 10—13—16— 19-ту та 22-гу добу лікування.

У пацієнтів на фоні такого лікування спостерігають позитивну клінічну динаміку; нормалізація усіх показників основних синдром in відбувається швидше, ніж в осіб, які не отримують циклоферон.

З метою підвищення ефективності інтерферонотерапії перед нею рекомендують курс лікування глюкокортикоїдами. При цьому не стільки досягають терапевтичного ефекту, скільки знижують активність інфекційного процесу, який розвивається після їх відміни У цю другу, “рикошетну”, фазу стимулюються захисні механізми, посилюється вироблення ендогенного інтерферону, імунний лізис інфікованих лейкоцитів, що призводить до підвищення активнос 11 сироваткової АлАТ. Глюкокортикоїди особливо показані хворим із хронічним HBeAg-позитивним вірусним гепатитом В, у яких визначають незначне підвищення рівня або нормальні показники вмісту АлАТ. Преднізолон призначають усередину протягом 7—8 тиж: перші 2 тиж — 60 мг, потім 3—4 тиж — по 40 мг, останні 2 тиж — по 20 мі щодобово. Розроблено іншу схему попередньої терапії преднізолоном тривалістю 4 тиж: перші 3 тиж — ЗО мг, 4-й тиж-день — 15 мг ми добу. Через 2 тиж після відміни стероїдного препарату призначають а-інтерферон у дозі 5 000 000 МО на добу 3 рази на тиждень протягом З міс. Однак попереднє лікування глюкокорти-коїдами, яке актину< інфекційний процес, може зумовити несприят-ливу динаміку перебіг\ захворювання.

Враховуючи, що HBV-інфекція є слабким індуктором імунної відповіді, у програму комплексної терапії хворих на хронічніїп гепатит для потенціювання терапевтичного ефекту доцільно включт п імуностимулятори.

Оскільки точкою прикладання дії левамізолу є Т-лімфоциш, а саме недостатність їхніх функцій та дисбаланс субпопуляшії — одна з головних характеристик імунодефіциту, спричиненої <і HBV-інфекцією, цей препарат рекомендований для прийманий тривалими курсами. Перший місяць левамізол призначають 3 ра ш на тиждень, далі — 1 раз на тиждень у добовій дозі 150 мг протягом року. У процесі лікування закономірно реєструють підвищення рішім АлАТ, що підтверджує стимуляцію імунного цитолізу інфіковані і* гепатоцитів для елімінації вірусу. Однак сероконверсію НВсАк і зникнення HBV-ДНК не спостерігають. Крім того, існують дані про подовження інфекційного процесу під впливом левамізолу.

Обгрунтованою є поєднана терапія інтерфероном та препарати чи загруднинної залози. Останні, як відомо, стимулюють Т-клітини. А іг

і в цьому разі безпосередній вплив на перебіг інфекційного процесу і позитивна клінічна динаміка часто бувають відсутні.

На сучасному етапі визначено імуностимулювальний ефект препарату гліцеризинової кислоти — гліцеризину (нео-мінофогену). Цей ефект полягає в посиленні Т-клітинної активності, стимуляції продукції ендогенного у-інтерферону, підвищенні фагоцитарної функції н антитілоутворення. Протягом 1-го місяця препарат призначають по 40 мг 3 рази на тиждень, далі — 2 рази на тиждень протягом року, після чого застосовують інтерферон. Таке лікування підвищує ефективність інтерферонотерапії. Не виключають і прямий гальмівний вплив иііцеризинової кислоти на реплікативну активність HBV.

Імуностимулівну дію щодо індукції утворення а- та р-інтерферонів справляє препарат полідан (поліазенур) — двонитковий комплекс поліаденілової та поліуридилової кислот (поліА-полШ). Його призначають внутрішньовенно по 150 мг 2 рази на тиждень протягом .’4 тиж після 6-місячного курсу лікування інтерфероном.

На сучасному етапі визначено перспективи застосування препаратів кісткового мозку в терапії хворих на хронічний гепатит Н у поєднанні з лікуванням препаратами інтерферону.

Під час лікування хворих на хронічний реплікативний вірусний пчіатит В осіб, які зловживають алкоголем, доцільно поєднувати інтерферон не тільки з імуномодуляторами, а й з препаратами мі-мбраностабілізувальної, зокрема ліпотропної, дії. Таке поєднання ілбезпечує корекцію жирового обміну, сприяє виведенню жиру з печінки. Найефективнішим засобом з ліпотропною дією є есенціале, нкіій містить фосфоліпіди, ненасичені жирні кислоти та вітаміни. Препарат стабілізує клітинні мембрани, у тому числі й гепатоцитів. Препарат не ефективний при високій реплікативній активності, ниє, усуваючи явища жирового гепатозу, підвищує ефективність ін іерферонотерапії. Поєднане застосування есенціале та інтерферону 11 н ктивне в разі розвитку хронічного гепатиту В у хворих з ■трійням, на цукровий діабет та, як зазначалося, з алкоголізмом і ш vmobh повної відмови від вживання алкоголю), а також у HBV-и м|нкованих вагітних у II—III триместрах.

І сенціале призначають у вигляді внутрішньовенних крапельних ии|і\ іій по 2—4 ампули (в 1 ампулі — 5 мл) щодобово протягом і її ніж або перорально по 2 капсули 3 рази на добу перед їдою принцом такого самого терміну.

Іо інших методів ад’ювантної терапії слід віднести застосування іпі.мопротекторів, комплексних вітамінних засобів, препаратів ■ |н-н и> юксихолевої кислоти (урсофальк) у поєднанні з інтерфероном ін і .імоетійно.

324

Серед неінтерферонових засобів для лікування хронічної HBV-інфекції використовують противірусні препарати — ацикловір, відарабін, фоскарнет, фамцикловір. Однак через їхню токсичність використання цих засобів обмежене.

Новий синтетичний аномальний нуклеозид ламівудин (3-тіаци-дин, ЗТС) застосовують під час лікування хворих з HBV-інфекцією після імуносупресії внаслідок трансплантації печінки, а також при інфікуванні мутантними штамами, при слабкій реакції на інтерферон та у ВІЛ-інфікованих з клінічними ознаками хронічного гепатиту В. Препарат вибірково гальмує фіброзоутворення. Однак ламівудин може спричинити мутацію HBV. Тому найкраще поєднувати його з інтерферонотерапією та з фамцикловіром. Ламівудин призначають по 100—300 мг на добу протягом 1, 3 та 6 міс.

Існують також альтернативні методи терапії хворих на хронічний гепатит В. До них належить лікування препаратами сизофіраном, пропагерманіумом та специфічними імунними засобами.

Сизофіран — екстракт фільтрату культури Schizophillum commune Fries. За хімічною структурою препарат є полісахаридом. Він активує цитотоксичні Т-лімфоцити, ПК-клітини, макрофаги, посилює продукцію у-інтерферону, сприяє імунному цитолізу інфікованих гепатоцитів та елімінації HBV. Останнє підтверджується підвищенням рівня АлАТ й сероконверсією HBeAg зі швидким підвищенням титру анти-Н Be. Призначають сизофіран у дозі 10 мг на добу 1 раз на тиждень протягом 3—6 міс.

Органічна сполука германію — пропагерманіум — активізує хелперні та цитотоксичні функції Т-лімфоцитів, посилює утворення 1Л-1, ІЛ-2, ПК-клітин, сприяє синтезу ендогенного у-інтерферону. Призначають всередину в дозі 30 мг на добу протягом 3—4 тиж. Імуномодулівна дія у хворих на хронічний гепатит В підтверджується сероконверсією HBeAg. Препарат ефективний при гепатиті В, спри чиненому мутантним штамом вірусу.

До методів лікування хронічних гепатитів належать специфічні імунні препарати — плазмова вакцина й імуноглобулін спрямованої дії — lg-НВ, які використовують з метою профілактики. Є дані, що в такий спосіб можна усунути імунологічну толерантність до HBV та персистувальну HBs-антигенемію.

Також вводять Т-лімфоцити, сенсибілізовані до HBV, трансплан тують кістковий мозок від імунізованих проти HBV-інфекції донорів. Різні варіанти HBV-вакцини (зокрема Pre-52-вакцини) застосовують під час лікування дітей з хронічним гепатитом В, спричиненим мутантним штамом HBV.

325

Хронічний гепатит В з низькою реплікативною активністю вірусу, тобто носійство HBsAg, толерантний до інтерфсронотсрапії. Є пані, що призначення інтерферону носіям HBsAg може призвести ло активізації патологічних змін у печінці з розвитком клінічно маніфестного гепатиту.

При інтегративних формах хронічного гепатиту В доцільно мжити заходів, спрямованих на стимуляцію репаративних процесів і а запобігання реплікативній активності HBV. Призначають іспатопротектори Лів-52, гепабене, флавоноїди, гепатофальк-планта

ІОІІЮ.

При HBV-цирозі печінки застосування етіотропної противірусної ісраііії, зокрема інтерферону, проблематичне. Лікувальні заходи спрямовані на компенсацію, запобігання та усунення енцефалопатії, ісморагій, портальної гіпертензії, що не відрізняється від схем іікування гепатитів невірусної етіології.

При гепатоцелюлярній карциномі виключається можливість іастосування противірусних препаратів, тим більше, що HBsAg-иоштивна гепатокарцинома є наслідком невисокої реплікативної ік гивності вірусу, а інтеграції HBV з геномом клітини та багаторічної персистенції HBV. Інтерферонотерапія зменшує ризик малігнізашї мри HBV-інфекції. За умов наявності неоперабельної гепато-карциноми показана трансплантація печінки.

Лікування хворих на вірусний гепатит С також включає методи (мі шеної безмедикаментозної та медикаментозної патогенетичної іерапії. Як і при інших сироваткових гепатитах, принципово важливі терміни початку проведення етіотропної терапії і вибір ідскватної програми її проведення. Комплексну програму лікування всіановлюють з урахуванням фази HCV-інфекції (гостра, латентна, і ісактивація), а також загального стану хворих. У латентну фазу HCV-иіфекції лікувальна тактика обмежується запобіжними заходами.

Вірусний гепатит С, як і В, намагалися лікувати противірусними шсобами, та позитивного результату не отримали. Те саме стосується і її |5-інтерферонів, але, на відміну від HBV-інфекції, ламівудину.

У лікуванні хронічного гепатиту С найефективніші препарати о-Ім ісрферону. Завдання інтерферонотерапії при цьому такі самі, як і при 11 HV-шфекції: гальмування активної реплікації вірусу, припинення інфекційного процесу, досягнення регресії патологічних змін у печінці, запобігання розвитку цирозу печінки та малігнізації.

Як і за наявності HBV-інфекції, критеріями призначення а-ім к-рферону при вірусному гепатиті С є індикація HCV-PHK та ііііи-IICV IgM у крові, а також HCV-PHK та HCAg у печінкових іінніmax; підвищення рівня АлАТ у крові втричі. Критеріями утішного лікування HBV-інфекції є стійке зникнення HCV-PHK

326

та анти-HCV IgM, а також регресія клінічних проявів: зменшення розмірів печінки, ліквідація жовтяниці, припинення загострень, нормалізація показників АлАТ тощо.

Під час проведення інтерферонотерапії при хронічній HCV-інфекції перевагу віддають препаратам рекомбінантного (^-інтерферону (інтрон А, лаферон) та натурального а-інтерферону.

Інтрон А призначають по 3 000 000 МО на добу підшкірно або внутрішньом’язово 3 рази на тиждень протягом 6 міс.

Слід пам’ятати, що при хронічному гепатиті С, на відміну від гепатиту В, високий вихідний рівень АлАТ не розглядають як критерій сприятливого терапевтичного прогнозу.

Нормалізацію значень АлАТ констатують у хворих із хронічною HCV-інфекцією в разі включення в комплексну терапію циклоферону за тією самою схемою, що при хронічному гепатиті В. У пацієнтів, які отримують циклоферон, спостерігають позитивний клінічний ефект, який полягає в нормалізації або зменшенні ступеня активності основних клініко-біохімічних синдромів.

Обережно та поступово слід призначати інтерферон хворим, в яких не виключається можливість розвитку аутоімунного гепатиту. За наявності сумнівів щодо такого процесу проводять лікування преднізолоном (30 мг на добу) у поєднанні з азатіоприном протягом З міс. Ефективність терапії підтверджує аутоімунний генез гепатиту та повинна розглядатись як протипоказання до інтерферонотерапії, оскільки інтерферон може стимулювати аутоімунні процеси та бути причиною загострень захворювання. Доцільним є призначення глюкокортикоїдів хворим, резистентним до інтерферону, в яких виявляють аутоантитіла.

Встановлено істотні відмінності в реакції на інтерферон у хворих на хронічний гепатит С, спричинений різними генотипами вірусу. Більш сприятливі результати лікування виявляють за наявності генотипів HCV-3, -2а, -2Ь. Резистентність до інтерферону спостерігається за навності генотипів HCV-la, — lb та HCV-4. Критерієм резистентності до інтерферонотерапії є також рівень активності ферменту 2′, 5′-олігоаденілатсинтетази: у хворих на хронічний гепатит С, чутливих до інтерферону, він значно вищий за такий у хворих, які до інтерферону резистентні. Негативна відповідь на інтерферон при HCV-інфекції спостерігають за збереження в крові анти-HCV IgM, який фіксують у процесі лікування. Зникнення анти-HCVdgM або зниження їхнього вмісту визначає сприятливий прогноз захворювання.

Під час дослідження біоптатів печінки важливим критерієм терапевтичного прогнозу може бути контроль за вмістом внут-рішньопечінкових цитокінів тРНК, які є рецепторами до а-інтер ферону. Зв’язуючись з ними, інтерферон надходить у гепатоцити.

327

Вірусний гепатит D резистентний до противірусних засобів. Особин ві труднощі виникають під час лікування HDV/HBV-суперінфекції. V комплексній терапії захворювання призначають циклоферон протягом 3 міс і більше.

Імуномодулівна терапія (тимозин) при HCV-інфекдіх не ефективна.

Останнім часом при тяжких формах хронічного гепатиту D із розпитком швидкопрогресуючого цирозу печінки, а також при фульмінант-иому гепатиті D і В здійснюють трансплантацію печінки. Слід зазначити можливість виникнення реінфекції або суперінфекції трансплантата, /іжерелом якої можуть бути позапечінкові вогнища HBV-інфекції, перш за все в мононуклеарах крові. Тому рекомендують проводити контрольну ідентифікацію маркерів HBV не лише в сироватці крові, .і й у моноцитах. При вірусному гепатиті D реінфекція виникає не шк часто, як при HBV-інфекції.

Лікування вірусного гепатиту А зазвичай обмежується методами би іисної та дезінтоксикаційної терапії. При тяжкому перебігу проводять інтенсивну терапію, як і при HBV-інфекції.

При середньотяжких формах вірусного гепатиту А доцільно призначати циклоферону 2,5% розчин по 2 мл на 1-шу, 2-гу, 4—6-тута н му добу захворювання. За необхідності введення можна продовжити /II) місяця.

У хворих, що отримують цей препарат, спостерігають зменшення і ри вал ості періоду ферментації, жовтяничного періоду та нормалізацію показників клітинного імунітету, абсолютного вмісту лімфоцитів у периферійній крові, показників імунологічної реактивності: вмісту ( 3, рівня білків у сироватці крові тощо.

Призначення циклоферону в разовій дозі 250 мг та курсовій 1,25 г не спричинює ускладнень.

Лікування вірусного гепатиту Є з циклічним необтяжливим перебігом виключає, як і при вірусному гепатиті А, проведення етіотропної противірусної терапії, зокрема призначення інтерферону.

Мри тяжкому перебігу захворювання у вагітних розробляють комплексну програму інтенсивної терапії. При цьому важливого пі.імення набувають заходи, спрямовані на корекцію геморагічного і іншрому.

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік