МЕДИКАМЕНТОЗНЕ УРАЖЕННЯ ПЕЧІНКИ

Ушкодження печінки можуть спричинюватися лікарськими засобами. Деякі з них справляють пряму гепатотоксичну дію, пилив інших зумовлений реакціями гіперчутливості. В останньому шпшдку уразлива дія медикаментів проявляється з часом та не зале-* III І» від дози.

Медикамент або його метаболіт може взаємодіяти з компонентами к^шинних мембран печінки або руйнувати “свій” антиген. У будь-нкому разі йдеться про появу нового антигену, який сприймається ик "чужий”.

Іініальні явища зазвичай зникають після відміни препарату, але ірити виникає хронічний активний гепатит, який не відрізняється за юніїічними та імунологічними ознаками від аутоімунного хронічного ік і іншого гепатиту. Ураження печінки можуть спричинювати тубер-т ‘іосіатичні, психофармакологічні препарати, інгібітори моноамін-пм шипи, антибіотики, сульфаніламідні препарати, засоби цито-11…….. ої та імуносупресивної дії, стероїдні анаболічні препарати й

352

естрогени, засоби, які знижують вміст глюкози в крові, наркотичні засоби, парацетамол, цинкофен тощо.

Найчастішою причиною медикаментозних уражень печінки є застосування туберкулостатичних препаратів. Такі препарати, як ізоніазид, ПАСК та їхні похідні (препарати І ряду), спричинюю!і. печінкові ушкодження рідше за резервні антибактеріальні засоби — пірозинамід, етіонамід, етоксид, етамбутол тощо (препарати II ряду).

Препарати І ряду зазвичай спричинюють патологічний стан, подібний до гострого гепатиту В з альтеративними змінами в гепато цитах, запальною інфільтрацією всередині печінкових часточок ні портальних трактів. Характерні активація і проліферація зірчастих ендотеліоцитів. У деяких хворих спостерігається ураження жовчних проток — катаральний холангіт, іноді — обтурувальний холангіт і проліферацією жовчних протоку портальних полях. Зрідка виявляють “ожиріння” гепатоцитів.

Клінічні прояви можуть виникати вже в перший тиждень застосування препарату, але зазвичай вони з’являються пізніше — від 2—3-го тижня до 3—6-го місяця тощо. Жовтяниці передує перед жовтяничний період, що триває 1—5 тиж, протягом якого спостс рігається загальна слабість, нудота, іноді — гарячка, артралгія, шкірний висип. Виражені алергійні прояви, такі як шкірний висип, гарячка, свербіж шкіри, артралгії, лімфаденопатія, еозинофілів, найхарактерніші для уражень печінки, спричинених ПАСК. У період розгорнутої клінічної симптоматики спостерігають гепатомегалію, жовтяницю. Під час біохімічного дослідження сироватки кроні виявляють гіпербілірубінемію, гіперамінотрансфераземію, підвищем ня рівня лужної фосфатази, зниження вмісту факторів згортаніїч крові, зміни показників колоїдних проб тощо.

При ураженні печінки туберкулостатичними засобами II ряду спостерігають клінічні ознаки, подібні до таких при вірусному гепатиті В, але найчастіше без переджовтяничного періоду.

Припинення специфічного лікування сприяє згасанню гепатиту та одужанню. Масивний некроз печінки та гепатоцелюляріш недостатність виникають лише в 10% випадків. Одним з наслідки! гострого гепатиту, спричиненого туберкулостатичними засобами, і формування хронічного гепатиту та цирозу печінки.

Серед психофармакологічних препаратів до ураження печінки найчастіше призводять похідні фенотіазину, у першу чергу аміназин ніаламід (антидепресант). Спостерігають зміну структури печінки, як при холестатичному гепатозі. При цьому виявляють накопичення

353

компонентів жовчі в цитоплазмі гепатоцитів (внутрішньоклітинний чолестаз), а в пізні терміни жовтяниці — змішаний холестаз. Застій кончі спиричинює альтерацію гепатоцитів, вторинний розвиток мс іенхімально-клітинної реакції з утворенням інфільтратів усередині печінкових часточок і в портальних полях. Серед інфільтруючих клітинних елементів часто визначають еозинофіли. У третини хворих виявляють катаральний або обтурувальний холангіт, рідше (у 25% випадків) — проліферацію жовчних проток, рідко — мерихолангіт.

Клінічні прояви гострого аміназинового гепатиту з’являються на 2 4-му тижні після першого приймання препарату. Іноді спостері-

і.їсться переджовтяничний період (4—5 днів), коли з’являються іагальні симптоми алергізації (артралгії, шкірний висип, гарячка, ісйкопенія, еозинофілія). Шкірний свербіж, як правило, виникає в разі появи жовтяниці, іноді раніше. Гепатомегалія зазвичай не виражена.

У жовтяничний період на перше місце виступає холестатичний синдром: шкірний свербіж, підвищення вмісту жирних кислот, р-шіопротеїдів, холестерину, активності лужної фосфатази в сироватці кроні. У цей період може спостерігатися субфебрилітет, прискорення ІІІОЕ, еозинофілія. Зазвичай жовтяниця триває кілька тижнів, але иміісані випадки тривалого перебігу аміназинового гепатиту (від кількох місяців до кількох років), при яких розвиваються проноси, имокоагулопатія, остеопороз. Найчастіше захворювання завершується одужанням, однак можлива еволюція аміназинового гепатиту в піліарний цироз печінки.

Інгібітори моноаміноксидази теж можуть спричинювати ураженні! печінки, морфологічно та клінічно подібні до такого при вірус -ітму гепатиті В. Описано випадки фульмінантного перебігу таких ичіагитів.

Захворювання починається зазвичай через 1 міс після початку ніс і осування препарату, але іноді — через 1—4 тиж після його

ЩІІМІІІИ.

Переджовтяничний період нетривалий і проявляється головним •мімом диспепсією, підвищення температури тіла не характерне. Апішіниця виникає через 3—11 днів після початку захворювання мі досягає максимуму до 2—4 тиж. Печінка збільшена та болюча під час пальпації, іноді буває спленомегалія. У разі прогресування ііііііпіогічного процесу можливий розвиток асциту, поява шлунково-кишкової кровотечі. Летальність — 10—20%, смерть настає за іііімііііосіі явищ печінкової коми.

І метрий процес часто переходить у хронічне ураження печінки.

0І P 1/П’і

354

Антибіотики теж можуть бути причиною медикаментозного ураження печінки.

Еритроміцин у деяких випадках може спричинювати холестатич ний гепатит. Морфологічні зміни полягають у появі ознак змішаного холестазу (внутрішньоклітинного та внутрішньоканальцевого), інфільтрації портальних полів мононуклеарними клітинами з еозинофілами при мінімальному ушкодженні гепатоцитів. Жовтяниця частіше з’являється на 2-гу—21-шу добу лікування. Зазвичай їй передують анорексія, нудота, біль у животі. Печінка дещо збільшено, м’якої консистенції. Біохімічні зміни включають гіпербілірубінемію, підвищення активності лужної фосфатази (значне), помірну гіпер-амінотрансфераземію. Часто спостерігають еозинофілію. Прогноз сприятливий: одужання настає зазвичай через 2—5 тиж (рідко — через З міс).

Препарати тетрациклінового ряду можуть зумовлювати транзи торне ожиріння печінки, яке спонтанно ліквідується після відміни антибіотика. Клінічні прояви та виражені зміни показників функ ціональних проб печінки відсутні. Тяжке ураження печінки може розвинутись у вагітних при застосуванні препаратів тетрацикліну у великих дозах.

Рідко ураження печінки спричинюються левоміцетином, пені циліном та його напівсинтетичними похідними.

Сульфаніламідні препарати уражують печінку в 0,6% випадків Морфоло-гічно при цьому виявляють дифузну запальну реакцію (іноді з утворенням гранульом), вогнищеві некрози гепатоцитів.

Клінічні симптоми частіше з’являються в перші тижні лікування у деяких випадках — на 6-му тижні й навіть пізніше. Початок гострий: гарячка, анорексія, нудота, блювання, іноді — шкірний висип. Жовтяниця з’являється через 3—6 діб (іноді пізніше — через 2 тиж). Печінка збільшується, стає чутливою під час пальпації. Під чіп біо-хімічного дослідження сироватки крові визначають гіпербілірубі немію, підвищення активності амінотрансфераз, лужної фосфатази тощо. Смерть настає за наявності явищ печінкової коми, летальнісз і. досягає 10%. При сприятливому завершенні захворювання одужання настає повільно — кілька тижнів або місяців. Наслідком ураження може бути формування хронічного гепатиту або цирозу печінки.

Деякі препарати з цитотоксичною й імуносупресивною дією можуть бути причиною ураження печінки з відносно характерними для кожного з них ознаками ушкодження.

Найсильнішу гепатотропну дію справляє 6-меркаптопурин Ураження печінки зустрічаються в 6—40% хворих, під час лікуван

355

іін яких застосовують цей засіб. Морфологічно виявляють ділянки некрозу паренхіми, виражену інфільтрацію нейтрофілами, лімфоцитами, ознаки холестазу. Клінічні симптоми з’являються між І -м та 2-м місяцем від початку лікування. Виявляють жовтяницю, ібільшення й болючість печінки, ураження слизової оболонки рота, лейкопенію, у сироватці крові — гіпербілірубінемію, підвищення рівнів амінотрансфераз та лужної фосфатази. Частіше відміна препарату сприяє швидкому одужанню, рідше — настає смерть при я вишах печінкової коми.

Метотрексат під час застосування може спричинити функціональні відхилення (зниження кліренсу бромсульфалеїну), гіперферментемію, морфологічні зміни в печінці (ожиріння та білкову дистрофію гепатоцитів, фіброз). Іноді ці зміни з’являються вже в перші дні вживання препарату, у разі його відміни мають зворотний характер. У разі тривалого лікування метотрексатом ураження печінки прогресує, і по в деяких випадках призводить до формування цирозу печінки. Застосування азатіоприну рідко зумовлює холестатичний гепатит.

Анаболічні стероїди можуть спричинювати функціональні печінкові порушення (зниження кліренсу бромсульфалеїну) з високою іакономірністю, однак клінічні ознаки ушкодження органа виникають нечасто. Морфологічні ознаки таких ушкоджень — і мішаний (внутрішньоклітинний та внутрішньо канальцевий) холестаз, дегенерація окремих гепатоцитів та майже повна відсутність шпальної реакції. Клінічні прояви можуть з’являтися лише через місяць від початку терапії. Найважливіша ознака — жовтяниця, якій іпичайно передують астеноневротичний та диспептичний синдроми. Метановлюють збільшення печінки в розмірах, шкірний свербіж. Під час біохімічного дослідження визначають гіпербілірубінемію, підвищення рівня трансаміназ при майже нормальному значенні рівня іужної фосфатази. Прогноз здебільшого сприятливий, дуже рідко спостерігається розвиток біліарного цирозу печінки, гепатоцелюлярної карциноми.

Ураження печінки може бути пов’язане із застосуванням іч: і рогенів, тим більше, що їх використовують, зокрема, як пероральні контрацептиви, досить тривало та в значних дозах. Морфологічно їм препарати спричинюють розвиток центролобулярних некрозів, >імит холестазу при дуже слабкій запальній інфільтрації. Клінічні о пінки, які розвиваються через 2 тиж — кілька місяців після початку ніс і осування препарату головним чином визначають як диспептичний ■ ішдром. Іноді приєднуються жовтяниця та шкірний свербіж. Після пшміни препаратів патологічний процес згасає протягом кількох

<«■

356

тижнів. Описано випадки розвитку пухлин, тромбозу ворітної вени та синдрому Бадда—Кіарі — вторинного порушення відтікання кроні від печінки в жінок, що вживали ці препарати.

Серед засобів, які знижують вміст глюкози в крові, ураження печінки спричинюють сульфаніламідні препарати (бутамід тощо) Зазвичай розвивається гепатит, що перебігає з ознаками холестазу Крім цього, морфологічно виявляють вогнищеві некрози гепатоцитін. у деяких випадках — портальну інфільтрацію. Клінічні симптоми ураження печінки з’являються в різні терміни від початку терапії від 1 міс до 2 років.

Виникають жовтяниця, гепатомегалія, шкірний свербіж, які часто поєднуються з ураженнями інших органів і систем організму шкіри, міокарда, кісткового мозку (тромбоцитопенія, агранулоциті) і тощо). Під час біохімічного дослідження сироватки крові виявляють гіпербілірубінемію, підвищення активності лужної фосфатази, гіперхолестеринемію та підвищення рівнів амінотрансфераз, зміни показників колоїдних проб.

Прогноз захворювання залежить від ступеня вираженеєп цитолітичного синдрому. Якщо домінує холестатичний синдром, відміна препарату здебільшого сприяє швидкому одужанню. Наявність цитолітичного синдрому не виключає смертельного наслідку при явищах печінкової коми.

Серед наркотичних засобів ураження печінки спричинює фторо тан, летальність — 40 % на 35 000 наркозів. Морфологічно при фторотановому ураженні печінки визначають масивний некроз її паренхіми, інфільтрацію портальних полів. Клінічно на 2-гу—5-ту добу після наркозу з’являються жовтяниця, анорексія, нудота, блю вання, сильний біль у животі. Жовтяниці зазвичай передують гарячка озноб, шкірний висип, артралгія. У периферійній крові — лейкоцитоз, еозинофілів. У разі прогресування захворювання можуть з’явитися блювання “кавовою гущею”, асцит, набряки, симптоми нирково і недостатності, сонливість, ознаки печінкової коми.

Парацетамол (ацетамінофен) у терапевтичних дозах, як правило, не спричинює ураження печінки. Призначення підвищених до і в окремих випадках призводить до розвитку масивного некрозу паренхіми печінки, що клінічно перебігає як фульмінантніїи гепатит. Летальність становить 6—25 %. Застосування цинкофену спричинює ураження печінки менше ніж в 1 % випадків. Мор фологічним субстратом захворювання є масивний некроз паренхіми органа. Клінічні симптоми з’являються через кілька днів — кільки років, але найчастіше — через 2—5 міс після початку лікування

357

Спостерігають гострий початок захворювання у вигляді анорекси, нудоти, блювання, шкірного свербежу. Рідко — шкірний висип, гарячка. Перебіг гепатиту часто фульмінантний, у 25% випадків смерть настає від печінкової коми у найближчі 2 тиж або майже з тією самою частотою (20%) — через 2—6 тиж. У 5—10% випадків спостерігається поступовий розвиток портальної гіпертензії, хворі гинуть через 5—6 міс при явищах печінкової недостатності та кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу.

Діагностика медикаментозних уражень печінки базується на даних анамнезу (застосування ліків), клінічних проявах захворювання.

Алергійний (імунний) механізм печінкових уражень може бути доведений шляхом констатації сенсибілізації імунокомпетентних клітин до медикаменту, який розглядають як етіологічний агент. В окремих випадках визначають концентрацію препаратів або їхніх дериватів у біологічних рідинах.

Диференціальну діагностику проводять перш за все з вірусними гепатитами (визначення їхніх маркерів) та з холестазами іншого походження, перш за все підпечінковими (рентгенологічні, соно-і рафічні та інші інструментальні методи дослідження).

Лікування медикаментозних уражень печінки полягає у відміні препарату, який його спричинив, та у видаленні самого препарату і його дериватів з організму — застосування ентеросорбентів, u необхідності — детоксикаційної терапії, гемодіалізу, гемо- та имфосорбції. Призначають патогенетичну та симптоматичну терапію. Лікування власне печінкових уражень проводять за загальними принципами терапії відповідних клініко-морфологічних синдромів.

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік