Механизмы возникновения распространенного РПЖ

Хорошо известно, что общепринятым методом лечения распространенного РПЖ является так называемая андрогенная аблация, вызывающая регрессию опухоли вследствие массивного апоптоза. Однако такое лечение эффективно только в том случае, если опухоль сохраняет чувствительность к андрогенам и прекращает свой рост в их отсутствии.

Значительный клинический интерес представляет проблема потери клетками РПЖ андроген-зависимости [Koivisto et al., 1998]. Первоначально предполагали, что андроген-независимый рост опухоли обусловлен нарушением экспрессии андрогеновых рецепторов (АР), так как АР не экспрессируются в агрессивных и метастази-рующих опухолях. Оказалось, однако, что опухолевые клетки теряют зависимость от андрогенов посредством иного механизма. В самом деле, опухоли содержат мутации в гормонсвязывающем домене АР, вследствие чего они приобретают способность взаимодействовать с другими стероидами, не проявляя специфической зависимости от андрогенов. Однако мутации АР обнаруживаются не только в гормон-связывающем домене, но фактически могут локализоваться на всем протяжении кодирующих последовательностей гена, что проявляется как в первичных, так и в гормонустойчивых опухолях [Haggman et al., 1997].

Другие мутации, затрагивающие активность АР, включают амплификацию CAG повторов, длина которых оказывается обратно пропорциональной чувствительности к андрогенам [Febbo, 2000]. Наконец, в случаях, когда количество андрогенов лимитировано, например при андрогенной аблации, преодоление гормонзависимого роста опухоли происходит за счет способности АР взаимодействовать с ростовыми факторами, такими как IGF, FGF, EGF [Culiq et al., 1994].

На стадии распространенного метастазирующего РПЖ большое значение приобретают делеции на хромосоме 17р, затрагивающие супрессорный ген р53 [Li et al., 1998]. В ряде работ показано, что наличие мутаций р53, особенно в сочетании с усиленной экспрессией Вс1-2, является плохим прогностическим фактором при РПЖ [Haggman et al., 1997]. Однако, частота мутаций р53 при РПЖ существенно ниже, чем при опухолях других локализаций.

Как отмечалось выше, одной из основных мишеней терапевтического воздействия при РПЖ является инициирование апоптоза. Вполне естественным поэтому является интерес к изучению статуса генов, регулирующих данный механизм клеточной гибели. Установлено, что усиленная экспрессия апоптотического гена Вс1-2 является одним из значимых признаков гормонустойчивос-ти РПЖ и его резистентности по отношению к индукторам апоптоза [McDonnel et al., 1997]. Поэтому предпринимаются попытки модулировать экспрессию Вс1-2 в целях увеличения эффективности химиотерапии РПЖ. В целом, однако, следует отметить, что, несмотря на потенциальную важность данной проблемы, состояние генов, регулирующих апоптоз, при РПЖ изучено пока недостаточно.

Молекулярная онкология, клинические аспекты, Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон