Механізми регулювання шлунково-кишкових функцій

                                                                      

ВСТУП

Функції травлення та всмоктування, описані у попередньому розділі, залежать від численних процесів: подрібнення їжі, проштовхування вздовж травного тракту й змішування її з печінковою жовчю, яка депонується в жовчному міхурі, та травними ензимами, що їх виділяють слинні залози, підшлункова залоза та залози шлунка. Деякі з цих процесів залежать від внутрішніх властивостей гладких м’язів кишки. Інші охоплюють взаємовплив рефлексів, що залучають внутрішні нейрони кишки і ЦНС, паракринні ефекти хімічних месенджерів та гастроінтестинальних гормонів. Травні гормони — це гуморальні речовини, що їх виділяють клітини слизової оболонки, а переносить система кровообігу, вони впливають на діяльність шлунка, кишки, підшлункової залози та жовчного міхура, а також діють паракринно.

                                                                                                                                                                  

ЗАГАЛЬНІ ПОЛОЖЕННЯ Організація

Принцип організації структур, з яких утворена стінка шлунково-кишкового тракту від задньої глотки до відхідника, показано нарис. 26-1. Є незначні відмінності, однак назагал вона містить чотири шари (від кишкового просвіту: слизовий, підслизовий, м’язовий та серозний). У підслизовому шарі розташовані волокна гладких м’язів, а у м’язовому зовнішньому — два шари гладких м’язів: поздовжній та внутрішній косий. Уздовж травний тракт вистелений слизовою оболонкою, за винятком стравоходу та дистальної частини прямої кишки, які вкриті серозною оболонкою. Ця оболонка, відповідно, продовжена мезентерієм, який містить нервові волокна, лімфатичні та кровоносні судини, що оточують травний тракт.

                                                                                                                                                                  

Кровообіг у шлунково-кишковому тракті

Плин крові до шлунка, кишок, підшлункової залози та печінки забезпечує серія паралельних кіл, з яких кров від кишки та підшлункової залози потрапляє через портальну вену до печінки. Фізіологія цієї важливої ділянки системи кровообігу описана у Розділі 32.

                                                                                                                                                                  

Ентерична нервова система

Усередині шлунково-кишкового тракту є дві мережі нервових волокон: міентеричне сплетення (Ауербахівське сплетення) між зовнішнім поздовжнім і середнім цир-куляторним м’язовими шарами, та підслизове сплетення (Мейснерівське сплетення) між середнім циркуляторним шаром і слизовою оболонкою (див. рис. 26-1). Разом ці нейрони утворюють ентеричну нервову систему. Така система у людей містить понад 100 мільйонів сенсорних

Підслизова основа

Серозна оболонка Поздовжні м’язи

Міентеричне сплетення Ауербаха

Циркуляторні м’язи

Підслизові м’язи (звичайно поздовжні)

Підслизове сплетення Мейснера

Слизова [ Епітелій кишки оболонка! з підепітеліальною [ сполучною тканиною

Брижа

(артерії, вени, нерви, лімфатичні судини)

Рис. 26-1. Схематичне зображення шарів стінки шлунка, тонкої та ободової кишки. Будова стравоходу і дистальної частини прямої кишки подібна, за винятком того, що в них нема серозної оболонки або брижі. Крім того, м’язи верхньої чверті стравоходу поперечно-посмуговані, у перехідній частині -змішані: як гладкі, так і поперечно-посмуговані, а в дистальній -лише гладкі (відтворено за дозволом з Bell GH, Emslie-Smith D, Paterson CR: Textbook of Physiology and Biochemistry, 9th ed. Churchill Livingstone, 1976).

МЕХАНІЗМИ РЕГУЛЮВАННЯ ШЛУНКОВО-КИШКОВИХ ФУНКЦІЙ / 441

нейронів, інтер- та мотонейронів, тобто більше, ніж є в цілому спинному мозку, тому, мабуть, найліпше її розглядати як “переміщену” частину ЦНС, що відповідає за регулювання функцій травного тракту. Ця система пов’язана з ЦНС за допомогою парасимпатичних та симпатичних волокон, однак може діяти автономно без цих зв’язків (див. нижче). Міентеричне сплетення іннервує поздовжній і цир-куляторний гладкі м’язові шари та відповідає головно за регулювання кишкової секреції. До нейротрансмітерів ентеричної нервової системи належать ацетилхолін, аміни — норадреналін та серотонін, амінокислоти — ГАМК, пурин АТФ, гази NO й СО та багато інших пептидів і поліпептидів (табл. 26-1). Деякі з цих пептидів також впливають у пара-кринний спосіб, а інші потрапляють у кровоплин і діють як гормони. Відомо також, що більшість з них міститься і в головному мозку.

                                                                                                                                                                  

Зовнішня іннервація

Кишка забезпечена подвійною зовнішньою іннервацією: як парасимпатичною, холінергічною (зі збільшенням активності гладких м’язів кишки), так і симпатичною, нор-адренергічною (з протилежними ефектами і скороченнями сфінктерів травної системи). Прегангліонарні парасимпатичні волокна складаються з понад 2000 еферентних волокон блукаючого нерва та інших волокон, що є у складі крижових нервів. Назагал вони закінчуються в холінергічних нейронах міентеричних та підслизових сплетеннях. Симпатичні волокна — це постгангліонарні, однак багато з них закінчується в постганліонарних холінергічних нейронах, де власний секретований норадреналін гальмує ацетилхолі-нову секрецію внаслідок активування а2-пресинаптичних рецепторів. Деякі симпатичні волокна закінчуються безпосередньо на гладких м’язових клітинах кишки. Біоелектричні властивості інтестинальних гладких м’язів описані у Розділі 3. Інші волокна іннервують кровоносні судини кишки і спричинюють їхню вазоконстрикцію. Вони характерні для тих кровоносних судин кишки, де є подвійна іннервація (зовнішня адренергічна та внутрішня іннервація ентеричною нервовою системою). ВІГІ та NO належать до нейротрансмітерів внутрішньої іннервації та відповідають за появу гіперемії, що супроводжує перетравлення їжі. Досі остаточно не з’ясована локалізація додаткової холінергіч-ної іннервації кровоносних судин.

Таблиця 26-1. Головні пептиди ентеричної нервової системи

CGRP

ХЦК

Ендотелін-2

Енкефаліни

Галанін

ГРП

Нейропептид У

Нейротензин

Пептид YY

РАСАР

Речовина Р

ТРГ

ВІП

                                                                                                                                                                  

Перистальтика

Перистальтика — це рефлекторна відповідь, що розпочинається після розтягнення стінки кишки її власним вмістом і простежується уздовж усього шлунково-кишкового тракту — від стравоходу до прямої кишки. Розтягнення розпочинає циркуляторне скорочення м’язів вище від місця подразнення і в ділянці розслаблення перед ним. Хвиля скорочення, яка йде від ротової порожнини у каудальному напрямі, проштовхує вміст просвіту вперед зі швидкістю від 2 до 25 см/с. Перистальтичну активність кишки збільшують або зменшують автоматично вхідні імпульси, однак вона також залежить від зовнішньої іннервації. Крім того, прогресивний рух вмісту не блокований видаленням і повторним ушиванням сегмента кишки в її попередньому положенні, а гальмований лише тоді, коли сегмент у зворотному напрямі повернеться у попереднє положення. Перистальтика є прикладом інтегративної активності ентеричної нервової системи. Вона виявляється у вивільненні серотоніну в разі місцевого розтягнення, що активує сенсорні нейрони, які, відповідно, збуджують міентеричне сплетення. Холінергічні нейрони проходять у цих сплетеннях у ретроградному напрямі й активують нейрони, що вивільняють речовину Р та ацетилхолін, спричинюючи скорочення гладких м’язів. У цей час холінергічні нейрони, що проходять в антеґрадному напрямі, активують нейрони, що секретують N0, ВІП і АТФ, зумовлюючи розслаблення розташованих вище ділянок від дії подразника.

                                                                                                                                                                  

Базальна електрична активність та регулювання моторики

Гладкі м’язи шлунково-кишкової системи, крім стравоходу та проксимальної ділянки шлунка, мають спонтанну біоелектричну активність. Коливання мембранного потенціалу сягають від -65 до -46 мВ. Цей вихідний базальний електричний ритм (БЕР) спричинюють інтестинальні клітини Кажала, зіркоподібні пейсмейкерні клітини мезенхіми з властивостями гладких м’язів, які простягають довгі множинно-розгалужені відростки до гладких м’язів кишки. У шлунку та тонкій кишці ці клітини містяться у зовнішньому циркуляторному м’язовому шарі біля міенте-ричного сплетення, у товстій кишці — біля підслизового краю циркулярного м’язового шару. У шлунку та тонкій кишці простежується низхідний Градієнт пейсмейкерної частоти, тоді як у серці пейсмейкер домінує, звичайно, з більшою частотою.

Сам по собі БЕР зрідка спричинює м’язові скорочення, розряди пікових потенціалів (або спайків, з англ. spike) нашаровуються над більшістю деполяризаційних частин хвиль БЕР, що збільшують м’язове напруження (рис. 26-

2). Деполяризаційна частина кожного пікового потенціалу відповідає надходженню Са2+, а реполяризаційна — виділенню К\ На БЕР впливають численні поліпептиди та нейротрансмітери. Наприклад, ацетилхолін збільшує кількість пікових потенціалів та напруження гладких м’язів, тоді як адреналін — зменшує як кількість спайків, так і напруження гладких м’язів (див. рис. 26-2). У шлунку рівень БЕР становить 4/хв, у дванадцятипалій кишці — 12/хв, у дистальній частині клубової кишки знижується до 8/хв. У товстій кишці БЕР збільшується від 9/хв для сліпої кишки до 16/хв для сигмоподібної. БЕР координує перистальтику

Запис

механічних змін 1,5 г (напруження)

Запис

біоелектричних

процесів

-15 мВ -50 мВ

Ацетилхолін

Адреналін

10с

Запис

механічних змін

Рис. 26-2. Базальний електричний ритм (БЕР) гладких м’язів шлунково-кишкового тракту. Угорі: морфологія та зв’язок із м’язовим скороченням. Унизу: стимулювальний вплив ацетилхоліну та інгібувальний вплив адреналіну (модифіковано та відтворено за дозволом з Chang ЕВ, Sitrin MD, Black DD: Gastrointestinal Hepatobiliary and Nutritional Physiology. Lippincott-Raven, 1996).

та інші види моторної активності, і скорочення відбуваються лише під час деполяризаційної частини хвиль. Наприклад, після ваготомії або перетинання стінки шлунка перистальтика в шлунку стає іррегулярною та хаотичною.

                                                                                                                                                                  

Міґрувальний моторний комплекс

У міжтравний період відбувається модифікація електричної та моторної активності гладких м’язів шлунково-кишкової системи. Це призводить до того, що цикли моторної активності мігрують від шлунка до дистальної частини клубової частини. Кожний цикл, або міґрувальний моторний комплекс (ММК), починається періодом спокою (фаза І), що переходить у період іррегулярної та механічної активності (фаза II) і закінчується “вибухом” регулярної активності (фаза III) (рис. 26-3). Міграція ММК в абораль-ному напрямі відбувається зі швидкістю близько 5 см/хв і настає через кожні 90 хв. їхня функція остаточно не з’ясована, однак відомо, що шлункова секреція, жовчевиділення та панкреатична секреція збільшуються під час кожного ММС. Можливо, вони сприяють евакуації вмісту зі шлунка і тонкої кишки, готуючи їх до наступного приймання їжі. Під час їди ці комплекси негайно припиняють активність і повертаються до перистальтики й інших форм БЕР та пікових потенціалів.

Інші аспекти м’язових скорочень кишки є високоспе-цифічними в кожному відділі й описані у частинах, присвячених цим відділам.

                                                                                                                                                                  

ГАСТРОІНТЕСТИНАЛЬНІ ГОРМОНИ

Біологічно активні поліпептиди, що їх секретують нейрони та залозисті клітини слизової оболонки, впливають як паракринним способом, так і гуморальним, бо одночасно потрапляють у кровообіг. Експериментальні дослідження ефектів та вимірювання їхньої концентрації в крові за допомогою радіоіму но логічного методу ідентифікують роль цих гастроінтестинальних гормонів у регулюванні секреції та моторики шлунково-кишкового тракту. В разі введення великих доз цих гормонів їхні ефекти перекриваються. Крім того, їхні фізіологічні ефекти з’являються досить дискретно (відокремлено). На підставі структурної подібності (табл. 26-2) і залежно від ступеня тотожного функціювання частина гормонів належить до однієї з двох родин гастринів, головними представниками яких є гастрин та холецистокінін (ХЦК), і до секретинів, головними представниками яких є секретин, глюкагон, гліцентин (GLI — від англ. glicentyn), ВІП та шлунковий інгібувальний поліпептид (ШІП). Крім того, є ще інші гомони, які не належать до цих двох родин.

                                                                                                                                                                  

Ентероендокринні клітини

У слизовій оболонці шлунка, тонкої та товстої кишки містяться понад 15 типів гормонопродукувальних ентеро-ендокринних клітин. Багато з них секретують тільки один гормон та ідентифіковані літерами (G-клітини, S-клітини

МЕХАНІЗМИ РЕГУЛЮВАННЯ ШЛУНКОВО-КИШКОВИХ ФУНКЦІЙ / 443

Фази ММК

Фаза І — Нема пікових потенціалів і скорочень

Фаза II — Нерегулярні пікові потенціали і скорочення

Фаза III — Регулярні пікові потенціали і скорочення

Шлунок

ПРИЙМАННЯ ЇЖІ

І-1

Швидкість поширення, 5 см/м

1

:

^’■1

1

К

__лм

Дистальна

частина

клубової

кишки

ш

лії.

і

Lsl

ї_Л

J_

1_ш.

1_№

~90 хв

Відновлення

ММК

Рис. 26-3. Міграційні моторні комплекси (ММК). Зверніть увагу, що комплекси рухаються у шлунково-кишковому тракті вниз зі звичайною швидкістю у міжтравний період, повністю загальмовані під час приймання їжі та поновлюються через 90-120 хв після приймання їжі (відтворено за дозволом з Chang ЕВ, Sitrin MD, Black DD: Gastrointestinal Hepatobiliary and Nutritional Physiology. Lippincott-Raven, 1996).

тощо). Клітини, що виробляють серотонін (хоча не всі), відомі як ентерохромафінні клітини. Клітини, що продукують поліпептиди та аміни, інколи називають APUD-клітинами (від англ. amine precursor uptake and decarboxylase — накопичення та декарбоксилювання попередників амінів), або нейроендокринними клітинами, які, крім шлунково-кишкового тракту, містяться в легенях та інших органах. Вони також є клітинами, з яких формуються кар-циноїдні пухлини.

                                                                                                                                                                  

Гастрин

Гастрин утворюють G-клітини в латеральних стінках залоз слизової оболонки в антральній частині шлунка (рис.

26-4). Ці G-клітини мають колбоподібну форму: широке дно містить багато гастринових гранул, а вузька верхівка відкривається на поверхню слизової оболонки. З апікального кінця у просвіт відходять мікроворсинки. На них містяться гастринові рецептори, що реагують на зміну вмісту гастрину. Інші клітини шлунково-кишкового тракту, що секретують гормони, мають подібні морфологічні ознаки. Іншим типом гастринопродукувальних клітин є TG-клі-тини, ІЦО містяться як у шлунку, так і в тонкій кишці. Вони

мають G 34 і карбоксильне закінчення тетрапептиду гастрину, однак втратили G17 (див. нижче).

Під час ембріонального життя гастрин також міститься в острівцях підшлункової залози. Гастриносекретувальні пухлини, які називають гастриноми, трапляються також у підшлунковій залозі, проте досі не з’ясовано, чи за нормальних умов будь-який гастрин наявний у підшлунковій залозі дорослих. Крім того, гастрин також виробляють передня та проміжна частки гіпофіза, гіпоталамус, довгастий мозок, а також блукаючий та сідничий нерви.

Гастрин є типовим представником поліпептидних гормонів, які мають як макрогетерогенність, так і мікроге-терогенність. Макрогетерогенність стосується випадків появи у тканинах та тканинних рідинах організму пептид-них ланцюгів різної довжини; мікрогетерогенність — відмінностей у молекулярній будові залежно від походження окремих амінокислотних залишків. Унаслідок процесингу препрогастрину утворюються фрагменти різноманітних розмірів. Три головні фрагменти містять 34, 17 та 14 амінокислотних залишків. Усі вони мають однакову конфігурацію з карбоксильними кінцями (див. табл. 26-2). Ці форми часто називають, відповідно, G34-, G17-, G14-

Таблиця 26-2. Структура деяких гормонально активних поліпептидів, що їх секретують клітини шлунково-кишкового тракту

в людини1

1 Гомологічні амінокислотні залишки оточені лініями, які переходять від одного поліпептиду до іншого. Стрілки позначають на місця розщеплення для утворення менших варіантів; Tys -тирозинсульфат. Усі гастрини бувають у несульфатованих (гастрин І) та сульфатованих (гастрин II) формах. Гліцентин — додатковий член родини секретинів з С-закінченням, що простягається подібно до глюкагону (див. Розділ 19).

МЕХАНІЗМИ РЕГУЛЮВАННЯ ШЛУНКОВО-КИШКОВИХ ФУНКЦІЙ / 445

Гастрин

Глюкагон (А-клітини)

Секретин

ХЦК

ГІП

Мотилін

Нейротензин

ВІП

Речовина Р

Гліцентин (L-клітини)

Соматостатин

ГРП

Гуанілін

Дно Антрум Дванадцятипала Голодна Клубова Ободова

Рис. 26-4. Поширення гастроінтестинальних пептидів уздовж шлунково-кишкового тракту. Товщина кожної позначки пропорційна до концентрації пептиду у слизовій. Препроглюкагон перетворюється до глюкагону найбільше в A-клітинах у проксимальній частині та до гліцентину; GLP-1, GLP-2 та інші похідні у L-клітинах дистальної частини шлунково-кишкового тракту.

гастрини. Іншою формою є тетрапептид з карбоксильним залишком, який як велика форма збільшений завдяки амі-нозакінченню, що містить понад 45 залишків амінокислот. Ще одна похідна форма — сульфатація тирозину, який є шостим амінокислотним залишком на карбоксильному кінці. У крові й тканинах міститься однакова кількість несульфатованих та сульфатованих форм. Інші похідні утворені амінуванням карбоксильних кінців фенілаланіну.

Фізіологічне значення виявленої гетергенності таке. Є незначна відмінність в активності між різними компонентами, а також розбіжна пропорційність компонентів у різних тканинах, де міститься гастрин. Це підтверджене тим, що утворення різних форм гастрину зумовлене модифікованим функційним впливом.

Отже, можна стверджувати, що G17 — головна форма, яка відповідає за секрецію соляної кислоти у шлунку. Тетрапептид з карбоксильним залишком має всі активності гастрину, проте лише 10% від потужності G17. Період півжиття G14 та G17 у крові становить 2-3 хв, тоді як G34 — 15 хв. Інактивація гастринів відбувається головно в нирках і тонкій кишці.

У великих дозах гастрин впливає по-різному, однак головною фізіологічною дією є стимулювання шлункової кислотності та секреції пепсину, а також спонукання росту слизової оболонки в шлунку, тонкій та товстій кишці (трофічна дія). Стимулювання шлункової моторики — ще один наслідок впливу гастрину, який спричинює скорочення шлунково-стравохідних сфінктерів (див. нижче), однак значення цього фізіологічного ефекту не з’ясоване. Гастрин також стимулює секрецію інсуліну, проте тільки після приймання білкової, а не вуглеводної їжі. Зі збільшенням рівня циркулювального ендогенного гастрину збільшується

секреція інсуліну. Функції гастрину гіпофіза, інших частин головного мозку та периферійних нервів остаточно не з’ясовані.

Секреція гастрину залежить від спожитої їжі, рівня імпульсації блукаючого нерва та різних факторів, що містяться в крові (табл. 26-3). Атропін не гальмує виділення гастрину в людей на пробний сніданок, оскільки трансмітером, який секретують постгангліонарні волокна блукаючого нерва, що іннервують G-клітини, є швидше гаст-рин-рилізинг поліпептид (ГРП; див. нижче)*, ніж ацетилхолін. Секреція гастрину також збільшується за наявності перетравленої білкової їжі у шлунку, передусім амінокислот, які безпосередньо впливають на G-клітини. Особливо ефективні фенілаланін та триптофан.

Наявність кислоти в антральному відділі шлунка гальмує секрецію гастрину частково завдяки безпосередній дії на G-клітини, а частково внаслідок вивільнення соматоста-тину, порівняно потужного інгібітора секреції гастрину. Вплив кислоти на секрецію гастрину — це основа для механізмів регулювання за принципом зворотного зв’язку. Збільшення секреції гормонів спричинює зростання секреції хлористоводненої кислоти парієтальними клітинами.

Наростання кислотності шлункового середовища спричинює за механізмом зворотного зв’язку гальмування секреції гастрину.

Роль гастрину в патогенетичних механізмах виразкової хвороби дванадцятипалої кишки описана нижче. У випадку перніціозної анемії, коли уражені кислотопроду-кувальні клітини шлунка, секреція гастрину хронічно підвищена.

* Синонім гастрин-рилізинг поліпептиду — бомбезин.

Таблиця 26-3. Фактори, які впливають на секрецію гастрину

Фактори, які впливають на секрецію гастрину

Люмінальні

Пептиди й амінокислоти Збільшення об’єму Нейрональні

Збільшення вагусної імпульсації Гуморальні Кальцій Адреналін

Фактори, які гальмують секрецію гастрину

Люмінальні

Кислота

Соматостатин

Гуморальні

Секретин, ГІП, ВІП, глюкагон, кальціотонін

                                                                                                                                                                  

Холецистокінін-панкреозимін

Раніше вважали, що гормон холецистокінін спричинює скорочення жовчного міхура, тоді як зовсім інший гормон — панкреозимін — збільшує секрецію панкреатичного соку, що багатий на ензими. Тепер відомо, що це єдиний гормон, який секретують клітини слизової оболонки проксимальної частини тонкої кишки, який виконує ці дві функції, тому його нова назва — холецистокінін-панкреозимін (ХЦК-ПЗ, тепер поширеніше ХЦК).

Подібно до гастрину ХЦК є сполукою, що відображає молекулярну як макро-, так і мікрогетерогенність. Під час процесинґу пре-ХЦК утворює декілька фрагментів. Великий ХЦК містить 58 амінокислотних залишків (ХЦК 58). Крім того, є декілька форм ХЦК з різною кількістю амінокислотних залишків: ХЦК 39-39 амінокислотних залишків, ХЦК 33 — відповідно, 33, а також декілька форм, що містять 12 (ХЦК 12) або трохи менше амінокислотних залишків (ХЦК 8). Усі ці форми мають, як і гастрин, п’ять амінокислот на карбоксильному кінці (див. табл. 26-2). Тетрапептид з карбоксильним кінцем (ХЦК 4) також міститься в тканинах. Карбоксильні кінці амінуються, і тирозин, що є сьомим амінокислотним залишком у карбоксильному закінченні, сульфатується. Відмінна від гастрину несульфатована форма ХЦК, якої нема в тканинах. Крім того, відомо, що утворюються ще інші похідні від решти амінокислотних залишків ХЦК. Період півжиття ХЦК у кровообігу 5 хв, однак мало що відомо про його метаболізм.

Секретують ХЦК ендокриноцити — І-клітини проксимального відділу тонкої кишки, нервові кінці дистальної частини клубової та ободової кишки. ХЦК міститься у нейронах головного мозку, особливо в його корі, нервових волокнах організму людини (див. Розділ 4). У головному мозку цей гормон відповідає за регулювання споживання їжі (див. Розділ 14), його поява пов’язана з почуттям страху, тривоги, знеболення. ХЦК, що секретується в дванадцятипалій та голодній кишці, представлений здебільшого ХЦК 8, ХЦК 12. Крім цих форм, у кишці та крові, що циркулює, у багатьох видах наявний ХЦК 58. Ентеричні та панкреатичні нервові волокна містять передусім ХЦК 4. У головному мозку є ХЦК 58 і ХЦК 8.

Крім описаних вище впливів, ХЦК посилює дію секретину, який стимулює секрецію лужного підшлункового соку, сповільнює випорожнення шлунка, впливає на трофіку підшлункової залози, збільшує секрецію ентерокінази і може підвищувати моторику тонкої та ободової кишки. У деяких випадках секретин посилює скорочення піло-ричнош сфінктера, попереджуючи рефлюкс дуоденального вмісту до шлунка. Гастрин і ХЦК стимулюють секрецію глюкагону в разі перетравлення білкових страв. Реалізовуючи свій вплив окремо або разом, ці гормони стають такими кишковими факторами, що стимулюють секрецію глюкагону (див. Розділ 19). Як зазначено у Розділах 4 і 14, сьогодні ідентифіковано два ХЦК-рецептори. На периферії головно розташовані ХЦК-А-рецептори, тоді як у головному мозку — ХЦК-А і ХЦК-В. Обоє активовані ФЛС і продукують 1Ф3 і ДАГ (див. Розділ 1). Нещодавно клоно-вано гастриновий рецептор у шлунку, який хоча дуже подібний, проте не однаковий з ХЦК-В-рецептором. Незважаючи на це відмінності між впливом гастрину та ХЦК на периферії та концентрацією ХЦК-В-рецепторів у головному мозку, не зрозумілі.

Збільшення секреції ХЦК відбувається в разі контакту перетравлених продуктів, особливо пептидів та амінокислот з інтестинальною слизовою оболонкою, а також за наявності в дванадцятипалій кишці жирних кислот, що містять понад десять атомів вуглецю. З моменту стимульованого ХЦК надходження жовчі та підшлункового соку у дванадцятипалу кишку, в ній утворюються нові порції продуктів перетравлення білків і жирів, які знову підвищують секрецію ХЦК: це регулювання за механізмом позитивного зворотного зв’язку. Воно завершується з надходженням перетравлених продуктів у дистальні відділи шлунково-кишкового тракту.

                                                                                                                                                                  

Секретин

В історії фізіології секретин посідає унікальне місце. В 1902 р. Бейлісс та Старлінг перші описали збуджувальний ефект дуоденального стимулювання панкреатичної секреції фактором, що міститься в крові. Виконані дослідження привели до відкриття секретину. Вчені також передбачили, що багато інших хімічних агентів повинні бути секре-товані клітинами організму, які згодом потрапляють у кровообіг від органів афектів, що розташовані на значній відстані. Стралінг увів термін гормон, який означив як хімічний месенджер. Сучасна ендокринологія підтвердила правильність та коректність цієї гіпотези.

Секретин виділяють S-клітини, які розміщені глибоко в залозах слизової оболонки проксимального відділу тонкої кишки. Секреція секретину (див. табл. 26-2) відрізняється від ХЦК і гастрину, та однакова з глюкагоном, GLI, ВІП і ШІП. Виділено тільки одну форму секретину і фрагменти молекули, які вивчено у дослідженнях як неактивні. Тривалість півжиття секретину близько 5 хв, мало що відомо про його метаболізм.

Секретин збільшує секрецію бікарбонатів у клітинах проток підшлункової залози та біліарного тракту, а також спричинює секрецію водянистого лужного підшлункового соку. Його вплив на клітини проток опосередкований через цАМФ. Відомо, що секретин впливає на ХЦК, який відповідає за секрецію травних ензимів підшлунковою залозою.

МЕХАНІЗМИ РЕГУЛЮВАННЯ ШЛУНКОВО-КИШКОВИХ ФУНКЦІЙ / 447

Водночас він зменшує секрецію соляної кислоти у шлунку, яка приводить до скорочення пілоричного сфінктера.

Секреція секретину збільшується в разі утворення продуктів травлення білків і подразнення кислотним вмістом слизової проксимального відділу тонкої кишки. Вивільнення секретину внаслідок впливу кислоти є ще одним прикладом регулювання за принципом зворотного зв’язку. Секретин спричинює секрецію лужного підшлункового соку і потрапляння його до дванадцятипалої кишки, нейтралізуючи кислотність у шлунку і припиняючи подальшу секрецію гормону.

                                                                                                                                                                  

Шлунковий інгібувальний поліпептид

Шлунковий інгібувальний поліпептид (Ш1П) складається з 43 амінокислотних залишків (див. табл. 26-2) і утворюється в К-клітинах слизової оболонки дванадцятипалої та голодної кишки. Секрецію ШІП стимулюють глюкоза і жири, що містяться у дванадцятипалій кишці. У випадку продукування великої кількості пептиду відбувається гальмування секреторної та моторної функцій шлунка. Ця дія і зумовила його назву — шлунковий інгібувальний пептид. Окрім того, сучасні дані свідчать, що ШІП не реалізує свого впливу — гальмування активності шлунка, якщо вивільнюється малими дозами у кровоплин після їди. Водночас відомо, що ШІП стимулює секрецію інсуліну. Гастрин, ХЦК, секретин, глюкагон теж мають такий ефект, та лише один ШІП стимулює секрецію інсуліну, створюючи такий рівень у крові, що можна порівняти з аналогічним як після орального приймання глюкози. З цього огляду ШІП часто називають інсулінотропічним глюкозозалеж-ним поліпептидом. Похідні глюкагону GLP-1 (7-36) (див. Розділ 19) також стимулюють секрецію інсуліну і є в цих випадках потужнішими, ніж ШІП. Отже, він може бути також фізіологічним В-клітинним стимулювальним гормоном шлунково-кишкового тракту.

Інтеграція впливу гастрину, ХЦК, секретину та ШІП полягає в поліпшенні травлення й утилізації абсорбованих харчових продуктів (рис. 26-5).

                                                                                                                                                                  

Вазоактивний інтестинальний поліпептид

Вазоактивний інтестинальний поліпептид (ВІП) містить 28 амінокислотних залишків (див. табл. 26-2). Він міститься у волокнах, що іннервують шлунково-кишковий тракт. Препро-ВІП містить як ВІП, так і близькоспоріднений поліпептид (РНМ-27 у людей, РНІ-27 в інших видів). Період півжиття для ВІП становить 2 хв. У кишці він стимулює інтестинальну секрецію електролітів та води. До інших впливів належить розслаблення гладких м’язів кишки, у тім числі сфінктерів, дилятація периферійних кровоносних судин і гальмування секреції соляної кислоти шлунком. ВІП також міститься в головному мозку та багатьох нервових волокнах автономної нервової системи (див. Розділ 4), де часто простежується в тих нейронах, що й ацетилхолін. Він підсилює дію ацетилхоліну на слинні залози. Проте ВІП і ацетилхолін не можуть співіснувати в нейронах, що іннервують інші частини шлунково-кишкового тракту. ВІП-секретувальні пухлини (ВІПоми) описують у пацієнтів з тяжкими діареями. Зв’язок ШІП і ВІП з енте-рогастроном, несправжнім гормоном, який гальмує секрецію кислоти у шлунку і моторику, досі остаточно не з’ясо

ваний. Крім того, пептид YY (див. Розділ 19) також можна вважати ентерогастроном. Жири спричинюють його вивільнення в голодну кишку, і цей пептид є ефективним інгібітором гастриностимульованої секреції соляної кислоти.

                                                                                                                                                                  

Мотилін

Мотилін — поліпептид, що вміщує 22 амінокислотні залишки, секретований ентерохромафінними клітинами і Mo-клітинами шлунка, тонкої та ободової кишки. Він впливає на рецептори, що зв’язані з G-білком ентеричної системи дванадцятипалої та ободової кишки. У разі введення мотиліну виникають скорочення гладких м’язів шлунка та кишки. Рівень мотиліну в крові збільшується періодично з інтервалами 100 хв у міжтравному періоді. Мотилін є головним регулятором ММК, який регулює шлунково-кишкову моторику в період між прийманням їжі. Антибіотик еритроміцин зв’язується з рецепторами мотиліну, і похідні цих сполук мають значення для пацієнтів, оскільки на тлі приймання цього лікарського засобу простежується сповільнення шлунково-кишкової моторики.

                                                                                                                                                                  

Інші шлунково-кишкові гормони

Нейротензин -13-амінокислотний поліпептид, що його утворюють нейрони та клітини, які містяться у слизовій

їжа у шлунку

і

Секреція гастрину

1

Збільшення секреції

і

Збільшення

кислоти ^

моторики

1

It

1 •—

їжа та кислота у дванадцятипалій кишці

і

Пептид YY?

Г і

Секреція Секреція

ХЦК та ГІП

секретину І

І_ Секреція

J інсуліну

Панкреатична та біліарна секреція

І

Інтестинальне

травлення

Рис. 26-5. Інтегрувальна дія гастроінтестинальних гормонів у регулюванні травлення та засвоєння абсорбованих поживних речовин. Штрихова стрілка позначає інгібіцію. Точна ідентифікація гормонального або кишкових факторів, що інгібують секрецію шлункової кислоти та моторику, досі не з’ясована, однак ним може бути пептид YY.

оболонці клубової кишки. Він вивільняється внаслідок подразнення жирними кислотами. Головний вплив ней-ротензину — гальмування шлунково-кишкової моторики і збільшення кровоплину у клубовій кишці. Речовина Р (див. табл. 26-1) міститься в ендокриноцитах і нейронах шлунково-кишкового тракту й може потрапляти у кровообіг. Вона збільшує моторику тонкої кишки. ГРП (гаст-рин-рилізинг пептид) вміщує 27 амінокислотних залишків, а 10 амінокислотних залишків на їхніх карбоксильних кінцях також ідентифіковані як двозначний бомбезин. Він наявний у нервових волокнах блукаючого нерва, що закінчуються на G-клітинах. У разі їхнього подразнення вивільнюється бомбезин, що збільшує секрецію гастрину. У випадках значного збільшення секреції деяка частина гастрину потрапляє до кровообігу. Соматостатин, гормон-інгібітор виділення гормону росту, крім синтезу у гіпоталамусі, секретують у кровообіг D-клітини острівців підшлункової залози (див. Розділ 19) і D-подібні клітини слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. Як описано у Розділі 14, він наявний в тканинах у двох формах: соматостатин 14 (див. рис. 4-27) і соматостатин 28, які вивільняються одночасно. Соматостатин гальмує секрецію гастрину, ВІП, ШІП, секретину та мотиліну. Подібно до інших гастро-інтестинальних гормонів, соматостатин секретується у великих кількостях у просвіт шлунка, а потім — у кров’яне русло. Його секреція збільшується з підвищенням рівня кислотності у шлунку і, вірогідно, паракринна дія через шлунковий сік спонукає до гальмування секреції гастрину, що спричинюване впливом кислоти. Соматостатин також гальмує екзокринну секрецію підшлункової кислоти, секрецію соляної кислоти та моторику шлунка, скорочення жовчного міхура, абсорбцію глюкози, амінокислот і триглі-церидів. Глюкагон зі шлунково-кишкового тракту відповідає (частково) за гіперглікемію після панкреатотомії. Продукти, утворені з препроглюкагону у проксимальній та дистальній частинах кишки, описані у Розділі 19 і показані на рис. 19-16.

Гуанілін — гастроінтестинальний поліпептид, що зв’язується з С-типом гуанілатциклази. Він утворений з 15 амінокислотних залишків (див. табл. 26-2); секретований клітинами слизової оболонки кишки. У людини гуанілін також можуть виробляти клітини Пейнета, ендокриноцити, що містяться біля Люберюонових крипт тонкої кишки. Стимулювання гуанілатциклази збільшує концентрацію внутрішньоклітинного цГМФ, який, вірогідно, спричинює посилення активності СГ-регульованих каналів у разі кистозно-го фіброзу (муковісцидозу) і збільшує секрецію СГ у кишковий просвіт. Гуанілін здебільшого діє паракринно й утворюється в клітинах від пілоричного відділу шлунка до прямої кишки. Цікавий приклад клітинної мімікрії: у термостійкого ентеротоксину зі штаму Е.соїі, що спричинює діарею, простежується однакова будова з гуаніліном і активування гуанілінових рецепторів у кишці.

Гуанілінові рецептори також містяться в нирках, печінці, жіночій статевій системі. Гуанілін теж гуморально впливає на регулювання руху рідин у тканинах.

ТРГ і АКТГ містяться у шлунково-кишковому тракті; очевидно, що ці гормони не потрапляють у систему кровообігу внаслідок специфічності місця продукування з моменту ураження гіпоталамуса або гіпофізектомії відбу

вається вплив на щитоподібну та надниркові залози за умови, що шлунково-кишковий тракт інтактний. Крім того, відомі випадки, коли місцево утворені ТРГ або ТСГ залучені до регулювання секреторного імунітету в кишці (див. Розділ 25). ТРГ також виявляють в острівцях підшлункової залози і, ймовірно, в В-клітинах. Речовина урогастрон (назва зумовлена тим, що її вперше виділили з сечі) належить до трансмітерів захисту і бере участь у загоєнні виразок; тепер відома як епідермальний фактор росту (див. Розділ 22).

Клітини, які виділяють гастроінтестинальні поліпептиди, можуть утворювати пухлини. Гастриноми становлять 50%, глюкагономи — 25% від цих пухлин, у літературі описані також ВІПоми, нейротензиноми та ін.

                                                                                                                                                                  

РОТОВА ПОРОЖНИНА І СТРАВОХІД

У ротовій порожнині їжа змішується зі слиною, формується харчова грудка, яку проковтують у стравохід. Перистальтичні хвилі стравоходу рухають харчову грудку до шлунка.

                                                                                                                                                                  

Жування

Під час жування відбувається подрібнювання великих частинок їжі і перемішування зі слиною — секретом слинних залоз. Зволожену та однорідну їжу проковтують, а згодом вона піддається травленню. Великі частинки їжі інколи проковтують без повноцінного жування, що спричинює сильні та часто болючі скорочення м’язів стравоходу. Частинки, які є меншими і схильними до дисперсності, без слини теж можна проковтувати, проте з труднощами, оскільки вони не утворюють харчової грудки. Кількість жувальних рухів, яка є оптимальною для подрібнення їжі, звичайно повинна сягати 20-25.

У пацієнтів без зубного ряду, які назагал обмежують харчовий раціон тільки їжею м’ягкої консистенції, можуть виникати труднощі в разі харчування сухими продуктами.

                                                                                                                                                                  

Слинні залози і слина

У слинних залозах секреторні (зимогенні) гранули, що містять слинні ензими, вивільняються з ацинарних клітин у протоки (рис. 26-6). Характеристика кожної з трьох пар слинних залоз наведена у табл. 26-4.

Щодня секретується близько 1500 мл слини. У стані спокою залози секретують слину з pH дещо нижче 7,0; а під час активної секреції pH збільшується до 8,0. Слина вміщує два травні ензими: лінгвальну ліпазу, секретовану залозами язика, і слинну а-амілазу, яку секретують слинні залози. Функції ензимів описані у Розділі 25. Слина також містить муцини, глікопротеїни, що змащують їжу і захищають слизову оболонку ротової порожнини. Крім цих компонентів, також є IgA (див. Розділ 27), який створює першу лінію імунологічного захисту проти бактерій та вірусів; лізозим, який руйнує стінки бактерій і вірусів; лактоферин, що зв’язаний із залізом і має бактеріостатичну дію; білки, збагачені проліном, що захищають зубну емаль і зв’язують токсичні таніни.

Слина виконує декілька важливих функцій. Вона полегшує ковтання, зволожує ротову порожнину, забезпечує

МЕХАНІЗМИ РЕГУЛЮВАННЯ ШЛУНКОВО-КИШКОВИХ ФУНКЦІЙ / 449

розчинення молекул речовин, що стимулюють смакові бруньки, полегшує рухи губ та язика під час вимовляння, очищає ротову порожнину і зуби. Слина має також певний антибактеріальний вплив, у пацієнтів з недостатністю слиновиділення (ксеростомія) більша схильність до карієсу, ніж за нормальних умов. Буферні властивості слини підтримують pH у ротовій порожнині близько 7,0. Вони також нейтралізують кисле середовище шлунка, полегшують печію у випадках, коли відбувається регургітація шлункового соку до стравоходу.

                                                                                                                                                                  

Йонний склад слини

Є виражена та значна відмінність йонного складу слини у кожного окремого виду, а також залежно від того, яка саме залоза виділяє секрет. Назагал слина, яку секретують ацини, майже ізотонічна — концентрація Na+, С1~, НС03 , близька до їхньої концентрації у плазмі. Вивідні протоки і, вірогідно, вставні, що проходять у них, модифікують склад слини, видаляючи Na+, СІ» і додаючи К+ та НСЮ3 . Протоки є порівняно непроникні для води, отже, в системі проток слина стає гіпотонічною. Тому в разі повільного слиновиділення вона потрапляє в ротову порожнину гіпотонічною, трохи кислою, багатою на К+, однак порівняно виснаженою на Na+ і СІ». Коли слиновиділення інтенсивне, то є мало часу для зміни йонного складу. Отже, все ще гіпотонічна слина у людини стає більш ізотонічною внаслідок підвищення концентрації Na+ і СІ». Вплив альдостерону аналогічний до його дії в нирках — збільшує концентрацію К+ і зменшує концентрацію Na+ у слині (див. Розділ 20 і 38). Для хвороби Аддісона (альдостеронова недостатність) характерне високе співвідношення Na+/K+ у слині.

                                                                                                                                                                  

Регулювання секреції слини

Секрецію слини регулює нервова система. Подразнення парасимпатичної іннерваційної системи спричинює про-фузну секрецію водянистої слини з порівняно малим вмістом органічного компонента. Пов’язана з цією секрецією вазодилатація в залозі виникає внаслідок місцевого вивільнення ВІП. Цей поліпептид — котрансмітер з ацетилхоліном у деяких постганліонарних парасимпатичних нейронах. Атропін та інші холінергічні блокувальні чинники зменшують секрецію слини. Подразнення симпатичної нервової іннервації спричинює вазоконстрикцію; у людей — це секреція невеликої кількості слини, багатої на органічні компоненти з підщелепних залоз.

їжа в ротовій порожнині спричинює рефлекторне слиновиділення, так само впливає подразнення аферентних волокон блукаючого нерва черевної частини стравоходу. Секреція слини також відбувається внаслідок умовно-рефлектор-

Білковий півмісяць

Рис. 26- 6. Будова підщелепних залоз. Зверніть увагу на клітини у слизових ацинусах, базальні ядра яких стали пласкими, тоді як клітини у білкових ацинусах мають округлі ядра і вміщують зимогенні секреторні ґранули на верхівках. Вставні вивідні протоки продовжуються посмугованими протоками, у яких клітини спеціалізуються на йонному транспортуванні.

ного механізму, що підтверджують класичні досліди Пав-лова (див. Розділ 16). У людей спричинюють секрецію слини вигляд, запах та поява думки про їжу (“потекла слина”).

                                                                                                                                                                  

Ковтання

Ковтання — це рефлекторна відповідь, розпочата аферентними імпульсами трійчастого, язикоглоткового та блукаючого нервів. Ці імпульси інтегруються в ядрі поодинокого шляху та в подвійному ядрі. Еферентні волокна, що проходять через мускулатуру глотки та язика, представлені трійчастим, лицевим і під’язиковим нервами. Ковтання ініційоване довільно після формування харчової грудки на язику, що проходить у глотку. Це ж розпочинає хвилю мимовільних скорочень у м’язах глотки, які про-

Таблиця 26-4. Характеристики слинних залоз у людини

Залоза

Гістологічний тип

Секреція1

Вміст у загальній слині2 (1,5 л/доба), %

Привушна

Білковий

Водяниста

20

Підщелепна

Змішаний

Помірної в’язкості

70

Під’язикова

Слизовий

В’язка

5

1 Серозні клітини секретують птіалін, а слизові — муцин.

2 Решту 5% об’єму слини продукують язикові та інші дрібні залози ротової порожнини.

штовхують харчову грудку у стравохід. Гальмування дихання і закриття голосника є частиною рефлекторної відповіді. Ковтання стає затрудненим, як і неможливим, якщо ротова порожнина відкрита; це знає кожний, хто провів деякий час у кріслі стоматолога і відчував, як слина нагромаджується у горлі. У дорослої людини в нормі ковтання частіше відбувається під час приймання їжі, а також і в міжтравний період. Загальна кількість актів ковтання за день становить 1200. З них співвідношення між прийманням їжі та питтям становить 600:200, 350 актів ковтань відбувається без приймання їжі, а 50 — під час сну.

У глотково-стравохідному з’єднанні міститься трисан-тиметрова ділянка стравоходу, у якій тиск спокою стінки високий. Ця ділянка розслаблюється рефлекторно під час ковтання, даючи змогу харчовій грудці потрапити у тіло стравоходу. Після проходження грудки відбуваються перистальтичні кільцеві скорочення м’язів стравоходу, а грудка стрімко прямує вниз по стравоходу зі швидкістю близько 4 см/с. Коли людина перебуває у вертикальному положенні, то рідка й напіврідка їжа за законами земного тяжіння швидко потрапляє у дистальну частину стравоходу перед перистальтичною хвилею.

                                                                                                                                                                  

Нижній стравохідний сфінктер

На відміну від інших м’язів стравоходу, у шлунково-стравохідному з’єднанні нижній стравохідний сфінктер (НСС) є тонічно активний, проте розслаблюється під час ковтальних рухів. Тонічна активність НСС запобігає у період між прийманнями їжі рефлюксу шлункового вмісту у стравохід. НСС складається з трьох компонентів (рис. 26-7). Гладкі м’язи стравоходу більш випуклі у з’єднанні

зі шлунком (внутрішній сфінктер). Волокна частини діафрагми (правої ніжки) — це скелетні м’язи, що оточують стравохід у цій ділянці (зовнішній сфінктер) і спричинюють ефект пружного затиску для стравоходу. Крім того, косі або петлеподібні (пращеві) волокна шлункової стінки створюють м’яку заслону, яка допомагає закривати стравохідно-шлункове з’єднання і попереджує регургітацію під час наростання внутрішньошлунковош тиску.

Механізм регулювання тонусу НСС забезпечує нервова система. Вивільнення ацетилхоліну вагусними волокнами спричинює скорочення внутрішнього сфінктера, а вивільнення NO і ВІП інтернейронами, що його іннервують інші волокна блукаючого нерва, зумовлює його розслаблення. Скорочення ніжок частини діафрагми, іннервованої діа-фрагмальними нервами, координується з диханням і скороченнями грудних та черевних м’язів. Отже, зовнішній та внутрішній сфінктери діють разом, спричинюючи послідовне надходження їжі у шлунок і попереджуючи рефлюкс шлункового вмісту у стравохід.

Великі дози гастрину збільшують тонус НСС, однак цього ефекту не зумовлюють дози гастрину, що циркулюють у крові, порівняно з тими, що створюються після приймання їжі.

                                                                                                                                                                  

Моторні порушення стравоходу

Ахалазія — це стан, коли їжа нагромаджується у стравоході, який, відповідно, масивно розширюється. Це призводить до збільшення тонусу спокою НСС і неповного розслаблення під час ковтання. Поява недостатності міенте-ричного сплетення стравоходу сприяє появі дисфункції для НСС, порушує вивільнення NO та ВІП. Лікування передбачає пневматичну дилятацію сфінктера або хірур-

Нижній

стравохідний

сфінктер

Лусково-стовпчасте Шлунок з’єднання

Рис. 26-7. Стравохідно-шлункове з’єднання. Зверніть увагу, що нижній стравохідний сфінктер (внутрішній сфінктер) доповнений ніжкою діафрагми (зовнішній сфінктер) і вони пов’язані один з одним діафрагмально-стравохідною зв’язкою (відтворено за дозволом з Mittal RK, Balaban DH. The esophagostric junction. N Engl J Med 1997;336:924).

МЕХАНІЗМИ РЕГУЛЮВАННЯ ШЛУНКОВО-КИШКОВИХ ФУНКЦІЙ / 451

гічний переріз м’язів стравоходу (міотомія). Також є ефективним гальмування вивільнення ацетилхоліну введенням токсину ботулізму у НСС, що дає полегшення на декілька місяців.

Протилежним станом є функційна недостатність НСС, коли відбувається рефлюкс кислого шлункового вмісту у стравохід (гастроезофагальний рефлекс). Це поширене захворювання спричинює печію та езофагіти і може призвести до ульцерації та появи стриктур стравоходу, які виникають унаслідок рубцювання. У важких випадках гастро-езофагального рефлюксу розвивається слабість внутрішнього, зовнішнього чи обох сфінктерів, а в менш важких простежуються інтермітуючі періоди з не до кінця зрозумілим зменшенням неврональної координації обох сфінктерів. Такі стани можна лікувати гальмуванням секреції соляної кислоти блокаторами Н2-рецепторів або омепра-золом (див. нижче). Також ефективне хірургічне лікування, під час якого створюються такі умови, що ділянка дна шлунка огортає навколо дистальну частину стравоходу так, що НСС міститься всередині короткого тунелю шлунка (фундоплікація).

                                                                                                                                                                  

Аерофагія та кишковий газ

Неврастенічні особи, для яких характерна гіпервенти-ляція, проковтують велику кількість повітря під час приймання їжі або рідин (аерофагія). Частина повітря регур-гітує (відрижка), частина газів, з яких складається повітря, всмоктується, проте більшість з них проходить до ободової кишки. Тут частина кисню абсорбується. Внаслідок дії кишкових бактерій на вуглеводи та інші речовини, що містяться у кишці, утворюються гідроген, гідрогенсуль-фат, діоксид вуглецю і метан. Потім це видихають як відрижку. Її запах здебільшого залежить від сульфідів. Об’єм газів, що у нормі міститься у шлунково-кишковому тракті людини, — близько 200 мл, а продукування за день — 500-1500 мл. У деяких осіб кишкові гази спричинюють ознаки переїдання, гурчання в животі та абдомінальний дискомфорт.

                                                                                                                                                                  

ШЛУНОК

У шлунку їжа нагромаджується й перемішується з соляною кислотою, слизом та пепсином і дозовано надходить у дванадцятипалу кишку; це добре відрегульований процес.

                                                                                                                                                                  

Анатомічні особливості

Макроанатомія шлунка показана на рис. 26-8. Слизова оболонка шлунка містить багато глибоких залоз. У піло-ричній та кардіальній частині залози секретують слиз. Залози тіла шлунка, у тім числі і дна, містять парієтальні (оксинтні) клітини, які секретують соляну кислоту та внутрішній фактор, головні (зимогенні, пептичні) клітини, які виділяють пепсиногени (рис. 26-9). їхні секрети змішуються зі слизом, що його секретують клітини у шийках залоз. Кілька залоз у разі відкривання на поверхню слизової часто утворюють заглиблення (шлункова ямочка). Слиз секретують слизові клітини епітелію (мукоцити), які містяться між залозами, на поверхню слизової разом з

нсо3 .

Стравохід

Рис. 26-8. Анатомія шлунка. Головні речовини наведені в дужках під назвою частин шлунка, де вони секретовані. Штрихова лінія позначає межу між тілом та антральною частиною.

Поверхневий епітелій Шлункові ямки

Рис. 26-9. Схематичне зображення залоз у слизовій тіла шлунка людини (відтворено за дозволом з Bell GH, Davidson N, Scarboryugh G: Textbook of Physiology and Biochemistry, 6th ed. Livingstone, 1965).

Шлунок має добре розвинуте крово- та лімфопоста-чання. Його парасимпатична іннервація забезпечена блукаючим невром, а симпатична — з черевного вузла.

                                                                                                                                                                  

Секреція шлунка

Клітини шлункових залоз секретують понад 2500 мл шлункового соку за день. Цей сік вміщує різноманітні речовини (табл. 26-5). Шлункові ензими описані у Розділі 25. Соляна кислота, яку секретують залози тіла шлунка, знищує більшість захоплених бактерій, допомагає травленню білків і стимулює надходження жовчі та підшлункового соку. Її концентрація достатня для ушкодження клітин, проте в нормальних осіб шлункова слизова не стає ушкодженою чи перетравлюваною, оскільки шлунковий сік містить слиз. Слиз, що його секретують шийкові та поверхневі слизові клітини тіла та дна і подібні клітини у будь-якій ділянці шлунка, складається з глікопротеїнів, які називають муцинами. Кожний муцин уміщує чотири суб-одиниці, зв’язані дисульфідними містками. Слиз утворює гнучкий гель, що покриває слизову оболонку.

Поверхневі слизові клітини також секретують НС03 , який затримується у слизовому гелі, так що градієнт pH становить від 1-2 у люмінальній поверхні до 6-7 на поверхні епітеліальних клітин. Соляна кислота, секрето-вана парієтальними клітини шлункових залоз, проходить цей бар’єр у пальцеподібних каналах, залишаючи інтактною решту гелевого шару.

Поверхневі мембрани слизових клітин і щілинні з’єднання між клітинами також часто є частиною слизового бар’єра, що захищає шлунковий епітелій від ушкодження. Речовини, схильні уражувати бар’єр і зумовлювати подразнення шлунка, — це спирт, оцет, жовчні солі та аспірин, інші нестероїдні протизапальні препарати (НСПЗП). Простагландини стимулюють секрецію слизу, а аспірин та споріднені лікарські засоби інгібують синтез простагландинів.

Частину резистентності шлункової кислоти до самопе-ретравлення забезпечує наявність трефоїлових пептидів у слизовій. їх є декілька типів і вони кислоторезистентні. Ці пептиди також містяться в інших частинах шлунково-кишкового тракту, у гіпоталамусі та гіпофізі й у швидко-проліферувальних тканинах. Для цих сполук характерна трипетлева будова біля амінокінців і скріплення їх дисульфідними зв’язками. Отже, вони подібні до трилисної конюшини. У мишей з нокаутом гена одного з цих пептидів шлунковий та кишковий епітелій стає гістологічно аномальний і є великий ризик розвитку добро- та злоякісних пухлин слизової.

Вміст електролітів у шлунковому соці змінюється відповідно до рівня секреції. За низького рівня секреції концентрація Na+ висока, а Н+ — низька, однак зі збільшенням секреції кислоти концентрація Na+ зменшується.

Таблиця 26-5. Склад шлункового соку у нормі (натще)

Катіони: Na\ К+, Mg2+, Н+ (pH близьке до 1,0)

Аніони: СІ- НР042» S042

Пепсини

Ліпаза

Слиз

Внутрішній фактор

                                                                                                                                                                  

Секреція пепсиногену

Головні клітини, які секретують пепсиногени, — неактивні попередники пепсинів у шлунковому соці (див. Розділ

25); вони вміщують гранули зимогену. Секреторний процес подібний до того, що відбувається під час секреції трипси-ногену та інших панкреатичних ензимів підшлункової залози. Активність пепсиногену можна визначити у плазмі та в сечі, де його називають уропепсиногеном.

                                                                                                                                                                  

Секреція соляної кислоти

Складно одержати продукти секреції парієтальних залоз без домішок інших секретів шлунка, однак найчистіший проаналізований є ізотонічним, що важливо. Концентрація цих продуктів Н+ еквівалентна до 0,17 Н НС1 з pH до 0,87. Тому секрет парієтальних клітин як ізотонічний розчин може бути важливим для чистої НС1, що вміщує 150 мекв СР і 150 мекв для Н+ на літр. Незважаючи на це, значення pH цитоплазми парієтальних клітин подібне до pH інших клітин — 7,0-7,2 а порівняльна концентрація на літр плазми — близько 100 мекв для СІ і 0,00004 мекв для Н+.

На апікальній оболонці парієтальних клітин розташована Н++-АТФ-аза, яка нагнітає Н+ у протилежному напрямі до його концентраційного градієнта (рис. 26-10). Парієтальні клітини поляризовані: апікальні мембрани спрямовані в просвіт шлункових залоз, а базолатеральні мембрани контактують з інтерстиційною рідиною. Ка-нальці продовжуються з апікальної поверхні всередину клітини (рис. 26-11). У решті клітин також розміщені в значній кількості тубуловезикулярні структури з молекулами Н++-АТФ-ази на стінках. Рівень К+ всередині вези-

Інтерстиційна.. .. Просвіт

рідина 1 Парієтальна клітина І шлунка

г-‘-………..^

Рис. 26-10. Секреція НСІ парієтальними клітинами шлунка. Активне транспортування за участю АТФ позначено стрілками у колах. Йони Н+ секретуються у простір канальців в обмін на К+ за участю Н++-АТФ-ази. НС03~ обмінюється на СГ у інтер-стиційній рідині за допомогою антипорту, і Ма++-АТФ-аза підтримує низький рівень внутрішньоклітинного Na+. Штрихові лінії позначають напрям дифузії. Порівняйте з рис. 38-20.

МЕХАНІЗМИ РЕГУЛЮВАННЯ ШЛУНКОВО-КИШКОВИХ ФУНКЦІЙ / 453

Рис. 26-11. Композитна схема парієтальної клітини, яка відображає клітину в стані спокою (внизу ліворуч) і в активному стані (вгорі праворуч). Клітина в стані спокою має внутрішньоклітинні секреторні канальці (ВК), які відкриваються на апікальну мембрану клітини, і систему тубуловези-кулярних структур (ТВ) у цитоплазмі. У разі активування клітини ТВ з’єднуються з клітинною мембраною, і мікроворсинки (MB) простягаються у канальці, так що площа контактування клітинної мембрани зі шлунковим просвітом значно збільшується; М — мітохондрія, Ґ — апарат Ґольджі (відтворено за дозволом з Juqueira LC, Carneiro J, Kelley RO: Basic Histology, 9th ed. McGraw-Hill, 1998).

кул зменшується, і молекули АТФ-ази неактивні. У разі подразнення парієтальних клітин тубуловезикулярні структури переміщуються до апікальної поверхні й зливаються з нею, таким способом постачаючи значно більше молекул АТФ-ази на мембрану. Це збільшує площу секреторної поверхні та сприяє утворенню численних мікро-ворсинок, які виступають до канальців. Молекули АТФ-ази після цього експонують до К4 у ПКР, і розпочинається Н++-обмін.

Випомповування ЬГ з парієнтальних клітин в обмін на К+ потребує енергії, яку забезпечує гідроліз АТФ. Йони СГ також виштовхуються проти електрохімічного градієнта через канали, активовані цАМФ апікальної мембрани. Концентраційний градієнт спрямований досередини, однак назовні спрямований електричний градієнт, який є значно більшим. Йони К+ теж виштовхуються. Звільнені йони Н+ об’єднуються з Н2С03, а, відповідно, Н2С03 утворюється гідратацією (див. рис. 26-10). Цю реакцію каталізує карбо-нонангідраза, а парієтальні клітини особливо багаті на цей ензим.

Унаслідок дисоціації Н,С03 утворюється НС03 , що його виштовхує антипорт на базалатеральну мембрану парієтальних клітин, які обмінюють НСО, на інший аніон в інтерстиційній рідині, здебільшого на СІ. За рахунок відтоку НС03“ у кров шлунок набуває значень негативного дихального коефіцієнта, — кількість С02 в артеріальній крові стає більшою, ніж у венозній крові шлунка. Після

приймання їжі простежується підвищення секреції соляної кислоти, і може секретуватись достатня кількість Н+, спричинюючи підвищення рівня pH у крові та сечі, що стає більше лужною (транзиторне зменшення кислотності сечі після приймання їжі).

Секрецію кислоти стимулює гістамін через ^-рецептори, ацетилхолін через М3 мускаринові рецептори і, напевно, гастрин через гастринові рецептори на мембранах парієтальних клітин (рис. 26-12). Рецептори Н2 збільшують внутрішньоклітинний вміст цАМФ через Gs, тоді як мускаринові гастринові рецептори впливають через збільшення внутрішньоклітинного вмісту вільного Са2 . Внутрішньоклітинні ефекти взаємодіють так, що активування одного рецептора потенціює відповідь іншого на подразнення. Простагландини, особливо які належать до класу Е, інгібують секрецію кислоти, активуючи Gi. І це пояснює частково збільшення випадків виразок у хворих, що приймають протизапальні лікарські засоби, які інгібують синтез простагландинів.

Гастрин

і

ECL

Ацетил- Гістамін ПГЕ2

ХОЛІН

П_Л

Са*

Vi

\ І

АТФ цАМФ

Протеїнкінази

к* ▲ JL ▲

▼ н*

Г астрин

IVL

I

Са2

Рис. 26-12. Регулювання секреції кислоти парієтальними клітинами шлунка. Секреція кислоти посилюється у разі впливу ацетилхоліну на М3 мускаринові рецептори і збільшення внутрішньоклітинного Са2+. Крім того, гастрин стимулює секрецію гістаміну ентерохромафіноподібними (ECL) клітинами і це є головний шлях, яким гастрин стимулює секрецію Н+. Гістамін зв’язується з Н2-рецепторами, і через Gs збільшується активність аденілатциклази (АЦ) і внутрішньоклітинного цАМФ. ПГЕ2 впливає через G(, зменшуючи активність аденілатциклази і вміст внутрішньоклітинної цАМФ; цАМФ і Са2+ через протеїнкінази збільшують транспортування Н+ у шлунковий простір за участю Н++-АТФ-ази.

                                                                                                                                                                  

ECL-клітини

Гастрин також стимулює секрецію гістаміну ентерохро-мафіноподібними (ECL — з англ. enterochromaffm-like cells) клітинами. Ці везикуло- або грануловмісні клітини належать до предомінантного типу ендокринних клітин у кислотосекретувальній ділянці шлунка. Тепер уже відомий головний шлях, яким гастрин стимулює секрецію соляної кислоти через ці клітини. ECL-клітини мають ацетилхолі-нові рецептори в додаток до гастринових, однак відносне значення ацетилхоліну у стимулюванні їхньої секреції ще остаточно не з’ясоване. Соматостатин інгібує їхню діяльність. ECL-клітини підлягають гіпертрофії у випадках, коли секреція соляної кислоти у шлунку пригнічена протягом тривалого часу.

                                                                                                                                                                  

Моторика шлунка та евакуація їжі зі шлунка

У разі надходження їжі у шлунок дно та верхня частина шлунка розслаблюються і пристосовують об’єм до незначного підвищення тиску (рецептивне розслаблення, або адаптивна релаксація). Потім розпочинається перистальтика у дистальному відділі тіла, змішування та подрібнення їжі. Невеликі, напіврідкі порції надходять через пілоричну частину шлунка у дванадцятипалу кишку.

Вплив блукаючого нерва стимулює рецептивну релаксацію, яка розпочинається рухами глотки і стравоходу. Перистальтичні рухи, регульовані БЕР шлунка, швидко розпочинаються та стрімко поширюються у напрямі до піло-ричної частини шлунка. Кожна хвиля спричинює скорочення дистальної частини шлунка, інколи їх називають ант-ральними систолами, і вони можуть тривати понад 10 с. Такі хвилі простежуються три або чотири рази за хвилину.

У механізмах регулювання евакуації вмісту шлунка, очевидно, антральна і пілорична частини шлунка та проксимальна частина дванадцятипалої кишки працюють як єдина система. За скороченнями антральної частини шлунка настають послідовні скорочення пілоричної частини і дванадцятипалої кишки. В антральній частині особливо сильні скорочення просовують допереду шлунковий вміст, затримуючи потрапляння твердих мас у дванадцятипалу кишку (вони знову змішуються і подрібнюються). Окремими порціями рідший шлунковий вміст надходить наче струмінь у тонку кишку. У нормі регургітація з дванадцятипалої кишки не відбувається, оскільки скорочення пілоричної частини шлунка схильні тривати дещо довше, ніж у дванадцятипалій кишці. Попередження регургітації вмісту може також відбуватись унаслідок стимулювального впливу ХЦК і секретину на пілоричний сфінктер.

                                                                                                                                                                  

Голодні скорочення

Уважають, що скорочення шлунка в періоди між прийманням їжі пов’язані з ММК; інколи вони можуть бути відчутними і навіть спричинювати помірний біль. Такі голодні скорочення зумовлюють відчуття болю; колись думали, що вони є важливим регулятором апетиту. Хоча експериментальні дослідження свідчать, що приймання їжі є нормальним у тварин після денервації шлунка та кишки (Розділ 14).

                                                                                                                                                                  

Вільям Ф. Ґанонґ. Фізіологія людини