ЧАСТИНА ТРЕТЯ

АЛЕРГОЛОГІЯ

РОЗДІЛ 33. МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ АЛЕРГІЙНИХ РЕАКЦІЙ

За останні два десятиліття частота алергійних захворювань істотно збільшилася, особливо в економічно розвинутих країнах і в країнах із неблагополучною екологічною ситуацією. За прогнозами деяких учених, XXI століття стане століттям алергійних захворювань. За нашого часу вже відомо понад 20 тис. алергенів, і їхня кількість продовжує збільшуватися.

Щодо причин підвищення частоти алергійних захворювань сьогодні фігурують різні фактори.

1. Зміна структури інфекційної захворюваності. Прийнято вважати, що в імунній системі людини при народженні в нормі превалює функція Th2. Це пов’язано з особливостями імунних механізмів, що регулюють взаємозв’язки в системі мати — плід у період вагіт-Зності. Однак після народження в період дозрівання імунної системи в нормі має відбутися зміна орієнтації в співвідношенні функції Т-лімфоцитів-хелперів на користь посилення функції Thl. Цьому сприяють вірусні й бактеріальні антигени, які, активуючи макрофаги, підтримують продукцію останніми ІЛ-12. У свою чергу IJI-12, впливаючи на ТЬО, зрушує їх диференціацію в бік Thl, що продукують у-ІНФ і пригнічують функцію Th2. Хоча це і парадоксально звучить, поліпшення якості життя, зниження кількості вірусних і бактеріальних захворювань у дитинстві, в тому числі туберкульозу, призводить до посилення функції Th2 і розвитку алергійних реакцій у майбутньому.

2. Спадкові фактори. Установлено, шо генетична схильність до алергії має полігонний характер і включає: а) генетичний контроль посиленої функції Th2 до продукції ІЛ-4 і 1Л-5; б) генетичний контроль підвищеної продукції IgE; в) генетичний контроль гіперреак-тивності бронхів.

3. Фактори середовища. Останніми роками доведено, що вихлопні гази, тютюновий дим за рахунок вмісту в них таких полютантів, як N02, S02 або NO, посилюють функцію Th2 і продукцію IgE. Крім того, впливаючи на епітеліальні клітини повітропровідних шляхів, вони сприяють їхній активації і продукції протизапальних цитокінів

(ІЛ-8, ПНФ-а, ІЛ-6), що в свою чергу справляють токсичну дію на епітеліальні клітини, зумовлюючи розвиток алергійного запалення.

Що ж таке алергія? У чому принципова особливість її фундаментальних механізмів і клінічних проявів?

Сьогодні алергію прийнято розглядати як прояви підвищеної чутливості імунної системи організму до алергену (антигену) в разі повторного з ним контакту. Клінічно це характеризується ушкодженням у першу чергу тих тканин організму, крізь які проникає алерген: слизової оболонки бронхів, травного тракту, носової порожнини, шкіри, сполучної оболонки ока. Уперше термін “алергія” було запропоновано в 1906 р. австрійським педіатром К. Піркедля визначення змін реактивності, які він спостерігав у дітей при сироватковій хворобі й інфекційних захворюваннях. К. Пірке писав: “Вакцинований ставиться до вакцини, сифілітик — до збудника сифілісу, туберкульозний — до туберкуліну, той, який отримав сироватку, — до останньої інакше, ніж індивідуум, який не зустрічався з цими антигенами колись. Він, однак, дуже далекий від стану нечутливості. Усе, що ми можемо про нього сказати, — це те, що його реактивність є зміненою. Для цього загального поняття зміненої реактивності я пропоную термін “алергія” (від грец. alio — інший; ergon — дія)”.

Отже, вже на самому початку розвитку вчення про алергію було помічено принципові моменти, умови появи зміненої реактивності, які пізніше стали трактувати як стадії прямої алергійної реакції:

1. Наявність первинного контакту імунної системи організму з алергеном (антигеном).

2. Наявність певного проміжку часу для зміни реактивності розвитку імунної відповіді, що в цьому контексті розуміють як появу сенсибілізації; завершується утворенням антитіл і (або) цитотоксичних сенсибілізованих Т-лімфоцитів.

3. Наявність повторного контакту з тим самим (специфічним) алергеном-антигеном.

4. І нарешті, розвиток характерних клінічних проявів, які грунтуються на тих або інших ефекторних імунних механізмах, про які згадувалося в загальній частині цієї книги, — тобто, розвивається власне алергійна реакція, дія, що призводить до ушкодження.

На підставі викладеного вище сьогодні визначають три стадії прямої алергійної реакції.

I. Імунна стадія триває від моменту первинного контакту імунної системи з алергеном до розвитку сенсибілізації.

II. Патохімічна стадія розвивається при повторному контакті імунної системи зі специфічним алергеном і характеризується вивільненням значної кількості біологічно активних речовин.

684

III. Патофізіологічна стадія характеризується порушенням функціонування клітин і тканин організму аж до їхнього ушкодження під впливом біологічно активних речовин, виділених імунною системою під час патохімічної стадії.

Можна говорити і про існування IV стадії — клінічної, що завершує патофізіологічну та є її клінічним проявом.

Таким чином, варто пам’ятати, що імунна система організму, розвиваючи імунну відповідь, реалізуючи гуморальні й клітинні реакції як захисні, спрямовані на підтримку імунного гомеостазу, в деяких випадках може спричинювати пошкодження власних клітин, тканин. Такі реакції, за історично сформованою традицією, називають алергійними, або реакціями гіперчутливості. Проте навіть у разі розвитку пошкодження алергійні реакції також розглядають як захисні, що сприяють локалізації алергену, який потрапив до організму, і його наступному видаленню з організму.

Усі реакції гіперчутливості, залежно від тривалості періоду між початком контакту сенсибілізованого організму з антигеном і появою зовнішніх (клінічних) проявів алергійної реакції, умовно поділяють на три типи.

1. Алергійні реакції негайного типу (гіперчутливість негайного типу — ГНТ) розвиваються протягом 15—20 хв (або раніше).

2. Пізні (відстрочені) алергійні реакції ГНТ розвиваються протягом

4—6 год.

3. Алергійні реакції уповільненого типу (гіперчутливість уповільненого типу — ГУТ) розвиваються протягом 48—72 год.

Сьогодні найчастіше застосовують класифікацію реакцій гіперчутливості за Джелом і Кумбсом (1964), що передбачає чотири типи. Останніми роками цю класифікацію доповнено п’ятим типом. Механізм реакції гіперчутливості I, II, III і V типів грунтується на взаємодії антигену з антитілами; реакції гіперчутливості IV типу залежать від присутності в організмі сенсибілізованих лімфоцитів, на поверхні яких розташовані структури, що специфічно розпізнають антиген. Нижче наведено характеристику різних типів реакцій гіперчутливості.

І. Анафілактичний тип реакцій гіперчутливості. Зумовлений утворенням особливого типу антитіл, що належать до IgE і мають високу спорідненість (афінність) до тканинних базофілів і базофілів периферійної крові. Ці антитіла називають ще гомоцитотропними завдяки їх здатності фіксуватися на клітинах того самого виду тварин, від якого їх отримано. На мал. 58 наведено схему розвитку алергійної реакції негайного типу (анафілактичної).

У разі первинного потрапляння алергену в організм він захоплюється АПК (макрофагами, В-лімфоцитами, дендритними кліги

Тромбоцит

Алерген

ТАФ

Тканинний базофіл Базофіл периферійної крові

Гістамін ЛТ-ПГ Хемотаксичні фактори Г епарин Протеолітичні ферменти Кініни

Серотонін

1) активація тромбоцитів;

2) активація комплементу;

3) активація гемостазу;

4) підвищення проникності судин;

5) скорочення гладеньких м’язів;

6) залучення Нф, Еф, Лф, Мн;

7) розширення судин;

8) набряк

\

Симптоми гострої фази:

1) чхання;

2) бронхоспазм;

3) свербіж;

4) сльозотеча

ІСАМ

Еозинофіл

ТАФ

ЛТСЧ

Головний (основний) білок Катіонні білки Пероксидаза Нейротоксин

Гістаміназа Арилсульфатаза Фосфоліпаза Простагландин Е

Симптоми пізньої фази:

1) клітинне запалення;

2) гіперсекреція слизу;

3) скорочення бронхів;

4) руйнування епітелію

Мал. 58. Схема механізмів розвитку алергійної реакції негайного типу:

АПК — антигенпрезентувальна клітина; ЛТ — лейкотрієни; ПГ — простагландини; ТАФ — тромбоцитактивуючий фактор; ІСАМ — адгезивна молекула міжклітинної взаємодії; Нф — нейтрофіли; Еф — еозинофіли; Лф — лімфоцити; Мн — моноцити

нами) і піддається перетравлюванню (процесингу). Унаслідок перетравлювання під впливом лізосомних ферментів з алергену утворюється певна кількість пептидів, що завантажуються в пептид-зв’язувальні борозенки молекул ГКГ, транспортуються на поверхню АПК і презентуються для розпізнавання Т-лімфоцитам-хелперам.

686

Через певні причини алергенні пептиди розпізнаються Th2, які в момент розпізнавання активуються та починають продукувати ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-3 й інші цитокіни.

ІЛ-4 реалізує дві важливі функції:

1. Під впливом ІЛ-4 і за наявності костимуляційного сигналу у вигляді контакту двох молекул CD40L і CD40 В-лімфоцит перетворюється на плазматичну клітину, що продукує переважно IgE.

2. Під впливом ІЛ-4, ІЛ-3 посилюється проліферація базофілів обох типів і збільшується на їхній поверхні кількість рецепторів до Fc-фрагмента IgE.

Таким чином, на цьому етапі імунної відповіді закладається основа, що відрізняє алергійну реакцію негайного типу від усіх інших реакцій гіперчутливості: відбуваються “наробіток” специфічних IgE (гомоцитотропних антитіл, або реагінів) і їхня фіксація на тканинних базофілах і базофілах периферійної крові.

Під впливом ІЛ-5, ІЛ-3 у “бойову готовність” приводяться й еозинофіли: посилюється їхня міграційна активність, здатність продукувати біологічно активні речовини, подовжується термін їхнього життя. На поверхні еозинофілів у значній кількості з’являються молекули адгезії, які дають змогу еозинофілам прикріплюватися до епітелію, зокрема до ІСАМ.

У разі повторного надходження специфічного алергену в організм він зв’язується з IgE (причому дуже важливо, щоб алерген мав визначену молекулярну масу, що дає йому змогу зв’язати Fab-фрагменти двох поруч розташованих на мембрані базофіла (лаброцита) молекул IgE, що призводить до дегрануляції базофілів обох типів із вивільненням тромбоцитактивуючого фактора, гістаміну, лейкотрієнів, простагландинів (див. мал. 58). Виділення біологічно активних речовин у момент дегрануляції призводить до:

а) активації тромбоцитів із виділенням серотоніну;

б) активації комплементу з утворенням анафілотоксинів — СЗа і С5а, активації гемостазу;

в) виділення гістаміну й підвищення проникності судин;

г) посилення скорочення гладенької м’язової тканини під впливом лейкотрієнів і простагландинів (зокрема nrF2a).

Усе це забезпечує розвиток гострої фази реакції і її клінічних симптомів: чхання, бронхоспазм, свербіж і сльозотеча.

Медіатори, що визволяються під час алергійної реакції І типу, поділяють на преформовані (тобто вже наявні в гранулах базофілів обох типів) і знову створені під впливом фосфоліпази А2 в результаті розпаду арахідонової кислоти мембрани клітин (мал. 59).

687

Активація фосфоліпази А2

Дегрануляція

Алерген

IgE

Тканинний базофіл Базофіл периферійної крові

Фосфоліпаза А,

Арахідонова кислота

Вивільнення преформованих медіаторів

Гістамін, гепарин, фактор хемотаксису, кініни, протеолітичні ферменти (триптази, хімази тощо)

Мал. 59. Вивільнення преформованих і знов утворених медіаторів алергійної реакції негайного (анафілактичного) типу

Участь еозинофілів в алергійних реакціях негайного типу характеризується двома функціями:

1. З еозинофілів виділяються медіатори, до яких належать основний білок еозинофілів, катіонні білки, пероксидаза, нейротоксин, тромбоцитактивуючий фактор, лейкотрієни. Під впливом цих медіаторів розвиваються симптоми пізньої фази — клітинне запалення, руйнування епітелію, гіперсекреція слизу, скорочення бронхів.

2. Еозинофіли продукують низку речовин, що сприяють пригніченню алергійної реакції, зменшенню наслідків її пошкоджувальної сили:

688

а) гістаміназа, яка руйнує гістамін;

б) арилсульфатаза, яка сприяє інактивації лейкотрієнів;

в) фосфоліпаза D, яка нейтралізує тромбоцитактивуючий фактор;

г) простагландин Е знижує виділення гістаміну.

Отже, алергійні реакції І типу, як і інші імунні реакції, мають діалектичний характер з погляду реалізації захисного потенціалу, що може набути пошкоджувального характеру. Це пов’язано з:

а) виділенням медіаторів, що мають деструктивний потенціал;

б) виділенням медіаторів, що руйнують функцію перших.

На першому етапі виділення медіаторів призводить до збільшення проникності судин, сприяє виходу в тканину імуноглобулінів, комплементу, посилює хемотаксис нейтрофілів, еозинофілів. Включення гемокоагуляційних механізмів та утворення тромбів мікросудинного ложа локалізує вогнище проникнення алергену в організм. Усе це призводить до інактивації й елімінації алергену.

На другому етапі виділення арилсульфатази, гістамінази, фосфо-ліпази D, простагландину Е2 сприяє пригніченню функції медіаторів, які визволилися на першому етапі.

Ступінь клінічних проявів залежить від співвідношення зазначених механізмів. У цілому патофізіологічна стадія реакції гіперчутливосгі І типу характеризується:

1) підвищенням проникності мікроциркуляторного русла;

2) виділенням рідини із судин;

3) розвитком набряку;

4) серозним запаленням;

5) посиленням утворення слизових екскретів.

Клінічно це проявляється бронхіальною астмою, ринітом, кон’юнктивітом, кропив’янкою, ангіоневротичним набряком Квінке, шкірним свербежем, діареєю, збільшенням кількості еозинофілів у крові й секретах.

Завершуючи розгляд алергійних реакцій І типу, слід зазначити, що алергени, які сприяють продукції IgE, мають молекулярну масу в межах 10—70 kD. Антигени (алергени) з молекулярною масою до 10 kD, якщо вони не полімеризовані, не в змозі зв’язати дві молекули IgE на поверхні базофілів обох типів, а отже, і не здатні “включити” алергійну реакцію. Антигени з молекулярною масою понад 70 kD не проникають крізь непошкоджені слизові оболонки і тому не можуть зв’язуватися з IgE, наявним на поверхнях клітин.

Цікаво, що деякі білкові антигени можуть існувати в природних джерелах одночасно з речовинами, які мають здатність посилювати

продукцію IgE. Так, наприклад, присутній у паразиті ад’ювант справляє свою стимулювальну дію на продукцію алергенспецифічного IgE, спрямованого проти білкових антигенів даного паразита.

II. Цитотоксичний тип реакцій гіперчутливосгі. Реалізується так само, які І тип, гуморальними антитілами, однак реактантами виступають не IgE (як під час реакцій І типу), a IgG (крім IgG4) та IgM.

Антигенами, з якими взаємодіють антитіла II типу алергійних реакцій, можуть бути як природні клітинні структури (антигенні детермінанти), наприклад у разі пошкодження клітин крові, так і позаклітинні структури, наприклад антигени базальної мембрани ниркових клубочків. Але в будь-якому разі ці антигенні детермінанти повинні набути аутоантигенних властивостей.

Причинами набуття клітинами аутоантигенних властивостей можуть бути:

1) конформаційні зміни антигенів клітини;

2) ушкодження мембрани й поява нових “прихованих” антигенів;

3) утворення комплексу антиген — гаптен.

У підсумку імунної відповіді продукуються IgG і IgM, які, з’єднуючись своїми Е(аЬ)2-фрагментами з антигенами клітини, утворюють імунні комплекси. Під впливом утворення імунних комплексів відбувається активація:

1) комплементу і реалізації комплементопосередкованої цито-токсичності;

2) фагоцитозу;

3) К-клітин і реалізації антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності (АЗКОЦ). На мал. 60 наведено схему алергійної реакції II (цитотоксичного) типу.

У період патохімічної стадії активація комплементу супроводжується опсонізацією, активацією міграції запальних клітин, посиленням фагоцитозу, вивільненням гістаміну під впливом СЗа, С5а, утворенням кінінів, руйнуванням мембрани клітин.

Активація нейтрофілів, моноцитів, еозинофілів призводить до виділення з них лізосомних ферментів, утворення супероксидного аніон-радикала, синглетного кисню. Усі ці речовини беруть участь у розвитку ушкодження мембрани клітин, в ініціації й підтриманні ВРО ліпідів клітинних мембран.

Як клінічний приклад алергійних реакцій II типу можна навести аутоімунну гемолітичну анемію, аутоімунний тиреоїдит, алергійний медикаментозний агранулоцитоз, тромбоцитопенію, нефротоксич-ний нефрит тощо.

III. Імунокомплексний тип реакцій гіперчутливості (мал. 61). Характеризується так само, як і II цитотоксичний тип, участю IgG і IgM. Але на відміну від II типу, тут антитіла взаємодіють із розчин-

44-6-1765

690

Опсонізація і фагоцитоз

t

Імунне прилипання і фагоцитоз

t

#— Антиген

Цитотоксичний лізис К-клітинами

Лізис пізніми продуктами активації комплементу

Мал. 60. Схема розвитку алергійної реакції цитотоксичного типу

ними антигенами, а не з антигенами, розташованими на поверхні клітин. Унаслідок з’єднання антигену й антитіла утворюється ЦІК, який у разі його фіксації в мікроциркуляторному руслі призводить до активації комплементу, вивільнення лізосомних ферментів, утворення кінінів, супероксидних радикалів, вивільнення гістаміну, серотоніну, пошкодження ендотелію і до агрегації тромбоцитів з усіма наступними подіями, що спричинюють ушкодження тканин.

Прикладом реакцій III типу є сироваткова хвороба, місцеві реакції за типом феномена Аргюса, екзогенні алергшщ альвеоліти (легені фермера, легені голубоводів), гломерулонефрит, деякі варіанти медикаментозної і харчової алергії, аутоімунна патологія.

Патологічний потенціал імунних комплексів алергійних реакцій III типу визначається наступними факторами:

1. Імунний комплекс має бути розчинним, сформованим за незначного надлишку антигену, з молекулярною масою приблизно 900-1000 kD.

2. До складу імунного комплексу мають входити комплементак-тивуючі IgG і IgM.

3. Імунний комплекс повинен тривало циркулювати, шо спостерігається за умов:

а) тривалого надходження в організм антигену;

б) порушення виведення імунних комплексів унаслідок перевантаження моноцитарно-макрофагальної системи, блокади Fc-, СЗЬ- і С4Ь-рецепторів.

691

Комплекс антиген—антитіло

Вивільнення БАР (протеолітичні ферменти, катіонні білки)

Мал. 61. Схема розвитку алергійної реакції імунокомплексного типу

4. Має бути підвищена проникність судинної стінки, що відбувається під впливом:

а) вазоактивних амінів із базофілів обох типів і тромбоцитів;

б) лізосомних ферментів.

За цього типу реакцій у вогнищі запалення спочатку переважають нейтрофіли, потім — макрофаги і нарешті — лімфоцити.

IV. Реакції гіперчутливості уповільненого типу (клітинно-опосеред-кована, або туберкулінова, гіперчутливість). Цей тип гіперчутливості грунтується на взаємодії цитотоксичного (сенсибілізованого) Т-лім-фоцита зі специфічним антигеном, що призводить до вивільнення з Т-клітини цілої групи цитокінів, які опосередковують прояви уповільненої гіперчутливості.

44"

692

Клітинний механізм активується в разі:

1. Недостатньої ефективності гуморального механізму (наприклад, при внутрішньоклітинному розташуванні збудника — туберкульозної палички, бруцели).

2. Коли в ролі антигену виступають чужорідні клітини (деякі бактерії, найпростіші, гриби, пересаджені клітини й органи) або клітини власних тканин, антигени яких змінені (наприклад включення алергену-гаптену до білків шкіри і розвиток контактного дерматиту).

Отже, у період імунологічної стадії в організмі дозрівають цитотоксичні (сенсибілізовані) Т-лімфоцити.

Під час повторного контакту з антигеном (алергеном) у пато-хімічній стадії цитотоксичні (сенсибілізовані) Т-лімфоцити виділяють наступні цитокіни:

1. Фактор, що пригнічує міграцію макрофагів (МІФ, MIF), який здатний посилювати фагоцитоз і бере участь в утворенні гранульом.

2. Фактор, що стимулює утворення ендогенних пірогенів (ІЛ-1).

3. Мітогенні (ростові) фактори (ІЛ-2, ІЛ-З, ІЛ-6).

4. Хемотаксичні фактори для кожної лінії білих клітин, особливо ІЛ-8.

5. ГМ-КСФ.

6. Лімфотоксини.

7. ПНФ.

8. а-, (3-, у-ІНФ.

Цитокіни, які виділяються із сенсибілізованих Т-лімфоцитів, активують і залучають до вогнища запалення клітини моноцитарно-макрофагального ряду.

Якщо дія лімфоцитів спрямована проти вірусів, які інфікують клітини, або проти трансплантаційних антигенів, стимульовані Т-лімфоцити трансформуються в клітини, що мають властивості клітин-кілерів щодо клітин-мішеней, які несуть даний антиген. До таких реакцій належать: алергія, що формується в період деяких інфекційних захворювань; реакція відторгнення трансплантата; деякі види аутоімунних уражень. На мал. 62 наведено схему алергійної реакції IV (сповільненого) типу.

Отже, у патофізіологічну стадію ушкодження клітин і тканин відбувається внаслідок:

1) прямої цитотоксичної дії Т-лімфоцитів;

2) цитотоксичної дії Т-лімфоцитів за рахунок неспецифічних факторів (прозапальні цитокіни, апоптоз);

3) впливу лізосомних ферментів та інших цитотоксичних речовин (N0, оксиданти) активованих клітин моноцитарно-макрофагального ряду.

При алергійних реакціях IV типу серед клітин, що інфільтрують вогнище запалення, переважають макрофаги, потім Т-лімфоцити і, в останню чергу, нейтрофіли.

Прикладом гіперчутливості сповільненого типу є алергійний контактний дерматит, реакція відторгнення алотрансплантата, туберкульоз, лепра, бруцельоз, мікози, протозойні інфекції, деякі аутоімунні захворювання.

V. Стимулювальний тип реакцій гіперчутливості. При реалізації реакцій цього типу пошкодження клітин не настає, а навпаки, відбувається активація функції клітин. Особливістю цих реакцій є те, що в них беруть участь антитіла, що не мають комплементзв’язу-вальної активності. Якщо такі антитіла спрямовані проти компонентів клітинної поверхні, які беруть участь у фізіологічній активації клітин, наприклад проти рецепторів фізіологічних медіаторів, то вони стимулюватимуть даний тип клітин. Наприклад, взаємодія антитіл з антигенними детермінантами, що належать до структури рецептора

694

Г< — рецептор фізіологічного медіатора

Щ — антигени детермінанти

Стимуляція КЛІТИНИ як у разі впливу фізіологічного медіатора

Мал. 63. Схема розвитку алергійної реакції стимулювального (V) типу

тиреощстимулювального гормону, призводить до реакції, аналогічної до дії самого гормону: до стимуляції тиреоїдних клітин і продукції тиреоїцного гормону. Фактично такі антитіла належать до аутоімунних антитіл. Цей імунний механізм лежить в основі розвитку хвороби Грейвса — дифузного токсичного зобу. На мал. 63 наведено схему алергійної реакції V (стимулювального) типу.

Розглянута класифікація реакцій гіперчутливості, попри те що була запропонована понад ЗО років тому, дає змогу скласти загальне уявлення про види імунологічно опосередкованих реакцій, що впливають на клітини і тканини; дає можливість зрозуміти принципові відмінності механізмів, на яких вони грунтуються, а також клінічні прояви; і нарешті, здатна пояснити можливі способи лікувального контролю за перебігом цих реакцій.

Важливо враховувати, що в механізмах розвитку окремих нозологічних форм бере участь, як правило, не один, а декілька типів реакцій гіперчутливості.

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік