Механізм дії хімічних месенджерів

Головні механізми внутрішньоклітинної дії хімічних месенджерів наведено в табл. 1-8. Такі ліґанди, як ацетилхолін, зв’язуються безпосередньо з йонними каналами в клітинній мембрані, змінюючи їхню провідність. Тиреоїдні та стероїдні гормони 1,25-дигідроксихолекальціферол та ретиноїди потрапляють у клітини і діють на того чи іншого представника родини подібних за структурою цитоплазматичних чи ядерних рецепторів. Активований рецептор зв’язується з ДНК і підсилює транскрипцію вибраних мРНК. Майже всі інші ліґанди в ПКР зв’язуються з рецепторами на поверхні клітин і багато з них стимулює виділення внутрішньоклітинних посередників, зокрема цАМФ, ІФ3 та ДАГ (див. нижче), що ініціюють зміни в діяльності клітини. З огляду на це позаклітинні ліґанди називають первинними месенджерами, а внутрішньоклітинні посередники — вторинними месенджерами.

Вторинні месенджери призводять до багатьох короткотривалих змін у діяльності клітини, змінюючи ензимну активність, стимулюючи екзоцитоз тощо, однак, окрім

34 / РОЗДІЛ 1

Таблиця 1-8. Головні механізми, за допомогою яких хімічні месенджери у ПКР спричинюють зміни клітинної функції

Механізм

Приклади

Відкривають чи закривають йонні канали в клітинній мембрані

Ацетилхолін на нікотиновому холінергічному рецепторі; норадреналін на К+-каналі в серці

Діють через цитоплазматичні чи ядерні рецептори, посилюючи транскрипцію вибраних м-РНК

Тиреоїдні гормони, ретинова кислота, стероїдні гормони

Активують фосфоліпазу С поряд з внутрішньоклітинним виробленням ДАГ, ІФ3 та інших інозитфосфатів

Ангіотензин II, норадреналін через агадренорецептор, вазопресин через N/^рецептор

Активують чи інгібують аденілатциклазу, спричиняючи підвищення або зниження вироблення цАМФ

Норадреналін через p-адренорецептор (збільшення цАМФ); норадреналін через а2-адренорецептор (зменшення цАМФ)

Збільшують цГМФ у клітині

АНП, N0 (ФРЕ)

Підвищують тирозинкіназну активність цитоплазматичних ділянок трансмембранних рецепторів

Інсулін, EGF, PDGF, M-CSF

того, вони перебудовують транскрипцію різних генів і роблять це частково завдяки вже наявним у автивованій клітині активації транскрипційним факторам. Ці фактори спричиняють транскрипцію генів негайного типу (див. рис. 1-20). Фактори транскрипції, що є продуктами таких генів, активують інші гени, що мають довготриваліші наслідки.

Після активування багато з мембранних рецепторів зумовлюють виділення вторинних месенджерів, або ж інші внутрішньоклітинні зміни через ГТФ-зв’язувальні білки (G-білки, див. нижче). Вторинні месенджери переважно активують протеїнкінази — ензими, що каталізують фосфо-рилювання тирозину або серину та треонінових залишків у білках. Описано понад 300 протеїнкіназ. Деякі з них, що мають важливе значення для ссавців, наведені в табл. 1-9. Додавання фосфатних груп змінює конфігурацію білків, змінюючи їхні функції та, як наслідок, функції клітини. У деяких випадках, наприклад у випадку з рецептором інсуліну, внутрішньоклітинні ділянки рецепторів і є протеїн-кіназами, інколи ж вони самі себе фосфорилюють (авто-фосфорилювання). Інші рецептори, зокрема рецептори цитокіну, не є протеїнкіназами, однак спричиняють фосфо-рилювання багатьох внутрішньоклітинних білків. Очевидно, важливими є також фосфатази, оскільки усунення

Таблиця 1-9. Головні протеїнкінази

Фосфорилюють серинові та/або треонінові залишки Кальмодулінозалежні Міозин легколанцюгова кіназа Кіназа фосфорилази Са2+/кальмодулін кіназа І Са2+/кальмодулін кіназа II Са2+/кальмодулін кіназа III Кальцій-фосфоліпідозалежні Протеїнкіназа С (сім підвидів)

Циклічні нуклеотидозалежні цАМФ-залежна кіназа (протеїнкіназа А; два підвиди) цГМФ-залежна кіназа Фосфорилюють тирозинові залишки Інсулін-рецептор, EGF-рецептор, PDGF-рецептор та M-CSF-рецептор мають активність тирозинкінази

фосфатних груп дезактивує чи активує низку транспортних білків чи ензимів.

Вільям Ф. Ґанонґ. Фізіологія людини