Молекулярная генетика спорадических и наследственных нейроэндокринных опухолей

Патогенез нейроэндокринных опухолей, как и других карцином, сопряжён с накоплением соматических мутаций в онкогенах и антионкогенах. Многие характерные для карцином нарушения, в частности делеции участков хромосом («потери гетерозиготности»), метилирование регуляторных областей генома, аномалии экспрессии генов, обнаруживаются и в новообразованиях нейроэндокринного происхождения, однако в последнем случае подавляющая часть известных на сегодняшний день геномных дефектов не проявляет какой-либо специфичности [Leotlela et al., 2003].

Наиболее заметными являются успехи в области идентификации генетических детерминант множественных эндокринных неоплазий наследственного характера. Примечательно, что гены, зародышевые мутации в которых были выявлены при изучении семейных раков, играют ключевую роль и в патогенезе спорадических опухолей; в последнем случае мутация носит не наследственный, а спорадический характер [Leotlela et al., 2003].

Носительство герминальной мутации является единственным известным фактором, увеличивающим риск нейроэндокринного новообразования. Внешние факторы, такие как алкоголь, курение, производственные вредности, не влияют на развитие новообразований данной группы, за исключением мелкоклеточного рака лёгкого [Barakat et al., 2004].

Наибольшую известность получили мутации гена MEN 1, лежащие в основе синдрома множественных эндокринных неоплазий

I типа (MEN1). Данный синдром характеризуется развитием аденом щитовидной железы, нейроэндокринных карцином гастропанкре-атодуоденальной зоны, а также опухолей гипофиза. В случае обнаружения мутации индивидуальный риск поражения паращитовидных желёз составляет около 90%, т. е. в данном случае наблюдается исключительно высокая пенетрантность мутантного гена. Сходная пенетрантность наблюдается для коллагеном и ангиофибром лица. Другие опухоли, например гастриномы, инсулиномы, пролактиномы, наблюдаются у менее чем половины носителей дефектов гена MEN1 [Barakat et al., 2004].

Ген MENI кодирует белок, участвующий в регуляции целостности клеточного генома. Помимо этого, он осуществляет координацию транскрипции ряда генов. Следует ещё раз подчеркнуть, что мутации в гене MENI выявляются не только в семейных случаях неоплазий, но и в качестве соматического события в спорадических нейроэндокринных опухолях. Идентификация носителей MENI необходима исключительно для организации мер по ранней диагностике новообразований; профилактические операции при синдроме множественных эндокринных неоплазий I типа не проводятся [Leotlela et al., 2003].

Причиной синдрома множественных эндокринных неоплазий

II типа (MENU), как правило, является активация гена RET. Необходимо заострить внимание на необычности подобной ситуации:
как правило, в основе патогенеза наследственных опухолевых синдромов лежит не стимуляция функции онкогена, как в данном случае, а инактивирующее событие, мишенью которого является ген-сепрессор. Наиболее характерная черта синдрома MENU — частая встречаемость медуллярных карцином щитовидной железы. Так как пенетрантность мутаций RET по отношению к щитовидной железе достигает почти 100%, у носителей дефектного варианта этого гена практикуется профилактическая тиреоидэктомия в раннем детском возрасте. Другой характерной опухолью для RET является феохро-моцитома [Ichiharaet al., 2004]. Помимо гена RET, синдром множественных эндокринных неоплазий II типа может инициироваться мутациями в генах VHL, SDHD и SDHB [Barakat et al., 2004].

Молекулярная онкология, клинические аспекты, Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон