Молекулярная патология

Общая картина генетических нарушений в новообразованиях мочевого пузыря изучена неплохо, однако обращает на себя внимание тот факт, что большинство из наблюдаемых при РМП генных аномалий характерны и для опухолей других локализаций.

Одним из относительно специфических для РМП явлений представляется активация онкогена HRAS1, происходящая вследствие точковых мутаций в 12, 13 или 61 кодонах данного гена. Примечательно, чтоточковые мутации HRAS1 в клеточной линии карциномы мочевого пузыря Т24 были открыты ещё в 1982 г. и вошли в историю молекулярной онкологии как первый пример активирующего мутационного события в опухолях у человека [Parada et al., 1982]. Повреждения HRAS1 наблюдаются примерно в 20—50% случаев РМП [Brauers, Jakse, 2000; Theodorescu et al., 2003].

Другим характерным для РМП событием являются делеции хромосомы 9. Их патологическое значение, вероятно, связано с инактивацией ряда генов, ответственных за контроль клеточного цикла. В частности, в РМП наблюдаются повреждения генов CDKN2A(MTS1, р16) и INK4B(pl4ARF/pl5), расположенных на коротком плече хромосомы 9; примечательно, что эти мутационные события проявляются на ранних стадиях злокачественного перерождения уротелия (рис. 6). Сходное функциональное значение может иметь инактивация супрессорного гена RB1, расположенного на хромосоме 13q [Brauers, Jakse et al., 2000; Jung, Messing, 2000].

Значение делеций других хромосомных локусов при РМП менее понятно. Предполагается, что делеции короткого плеча хромосомы 17 происходят в ходе прогрессии неинвазивных опухолей мочевого пузыря в инвазивные. По крайней мере отчасти, делеции 17р сопряжены с мутационной инактивацией супрессорного гена р53, отвечающего в клетке за стабильность генома. Действительно, точко-вые повреждения антионкогена р53 наблюдаются примерно в половине опухолей мочевого пузыря; впрочем, сходная частота мутаций р53 характерна и для большинства других типов новообразований [Brauers, Jakse, 2000]. На более поздних стадиях прогрессии РМП увеличивается встречаемость делеций хромосом 3, И, 13 и 18 [Halachmi et al., 2001]. Считается, что данные молекулярные нарушения способствуют приобретению опухолями мочевого пузыря метастатического потенциала, хотя конкретные гены, ответственные заданный процесс, пока не выявлены.

Помимо перечисленных генетических событий, большое внимание научного сообщества привлекает факт активации в РМП рецепторных тирозинкиназ ERBBI/HERI/EGFRh ERBB2/HER2. Подобный интерес связан с появившейся недавно возможностью терапевтического применения их специфических антагонистов, таких как препараты Герцептин (Herceptin), Пресса (Iressa) и др. Аналогичное значение могут иметь сведения о секреции клетками РМП некоторых факторов ангиогенеза. В меньшей степени разработаны терапевтические подходы к модуляции молекул, отвечающих за клеточную адгезию и межклеточные взаимодействия; нарушения последних также являются в достаточной мере характерными для РМП. И, наконец, в контексте молекулярной патологии РМП зачастую упоминается активация фермента теломе-разы, приводящая к неограниченной репликации опухолевых клеток; уже сейчас предпринимаются попытки использовать тест на теломеразную активность в диагностических целях [Brauers, Jakse, 2000; Jung, Messing, 2000].

Молекулярная онкология, клинические аспекты, Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон