Молекулярный базис эффективности химиотерапии при лечении герминогенных опухолей

Современные противоопухолевые препараты, действие которых основано на цитостатическом (цитотоксическом) эффекте, позволяют добиться регресса достаточно значительной доли новообразований. Наиболее часто временный эффект химиотерапии наблюдается при лечении опухолей молочной железы, яичника, мелкоклеточного рака лёгкого, несколько реже — при терапии новообразований толстой кишки, немелкоклеточного рака лёгкого и т.д. К сожалению, несмотря на видимую эффективность воздействия цитостатиков, их применение не сопровождается заметным увеличением продолжительности жизни больных, поэтому большинство диссеминированных новообразований в настоящее время расцениваются как заведомо неизлечимое заболевание. На этом фоне резко контрастируют данные об итогах применении цитостатиков при опухолях герминогенного происхождения, где даже в случае метастатического распространения опухолевого процесса частота полного излечения может достигать 90%. С чем связана подобная эффективность химиотерапии? [Gori et al., 2005].

В онкологической литературе принято делать акцент наантипро-лиферативное действие цитостатических препаратов. Именно этим свойством объясняются как противоопухолевые, так и побочные эффекты цитотоксической терапии. На самом деле подобное изложение материала не позволяет понять, с чем же связано присутствие так называемого «терапевтического окна», т. е. чем обусловлены пусть и небольшие, но всё-таки достоверные различия в химиочувствительности трансформированных и нормальных тканей. При более правильной интерпретации проблемы антипролиферативное действие цитостатиков рассматривается не как самостоятельное свойство препаратов, а как следствие их повреждающего воздействия на химическую структуру ДНК. Действительно, одним из ключевых свойств опухолевых клеток является так называемая геномная нестабильность, которая по крайней мере отчасти объясняется дефектами репарации ДНК [Hanahan, Weinberg, 2000].

Репарацией ДНК называют процесс восстановления химических повреждений ДНК. В процессах репарации участвуют десятки ферментов, при этом изменённые участки ДНК удаляются, а их место замещается нуклеотидными последовательностями с нормальной структурой. Если процессы репарции неэффективны, то клетка с повреждённой ДНК продолжает своё продвижение по клеточному циклу. При благополучном стечении обстоятельств нерепарированое повреждение ДНК распознаётся апоптотическими механизмами, и клетка совершает суицид по механизму программируемой гибели. В случае декомпенсации апоптотических механизмов поврежденная ДНК вступает в процесс удвоения, что сопровождается изменением её нуклеотидной последовательности — мутацией. Последствия соматического мутационного процесса могут носить самый разнообразный характер, от летальности до появления трансформированных клеточных клонов [Zhou and Elledge, 2000].

Установлено, что практически все герминогенные опухоли характеризуются дискретным, чётко выраженным дефектом так называемой эк-сцизионной репарации нуклеотидов. При применении цитотоксических препаратов, особенно препаратов платины, в химической структуре ДНК возникают аномалии химической структуры — сшивки. Здоровые клетки, находящиеся в органах и тканях пациента, способны восстанавливать исходную структуру ДНК. Напротив, клетки герминоген-ных опухолей, обладающие дефицитом репарации ДНК, подвергаются негативной селекции при воздействии цитостатических препаратов.

Немалую роль в реализации лечебного действия химиотерапии играет высочайшая чувствительность герминогенных клеток к экзогенным и эндогенным апоптотическим стимулам; подобное свойство выработалось в процессе эволюции, чтобы обеспечить высочайшее качество генетического материала, передаваемого потомству.

Другой благоприятной характеристикой герминогенных опухолей является низкая интенсивность мутационного процесса. В отличие от многих других новообразований, применение мутагенных цитостати-ков не сопровождается активной генетической диверсификацией опухолевого клона. Таким образом, герминогенные опухоли скорее погибают в процессе воздействия химиотерапии, чем эволюционируют в генетически новые, резистентные к лечению новообразования [Mayer et al., 2003; Spielings, 2003].

Всего 30 лет назад герминогенные опухоли были таким же фатальным заболеванием, как и большинство онкологических процессов. Успехи в разработке новых химиотерапевтических препартов,

а также достижения фундаментальной науки позволили рассматривать эту нозологическую форму как пример безусловного триумфа клинической онкологии. Хочется надеяться, что развитие подходов к лечению других опухолей позволит достичь сопоставимых результатов [Masters, Koberle, 2003].

Молекулярная онкология, клинические аспекты, Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон