Молекулярный патогенез РЛ

Для опухолей лёгкого характерна аутокринная активация множественных сигнальных каскадов (рис. 3). В частности, в большинстве РЛ наблюдается избыточность сигналов, посылаемых рецепторными тирозинкиназами. Например, во многих РЛ отмечается повышение экспрессии эпидермального фактора роста (EGFR). Мелкоклеточные РЛ зачастую демонстрируют аутокринную стимуляцию так называемых G-coupled receptors, т. е. рецепторов, ассоциированных с G-белками. Помимо аутокринных процессов, опухоли лёгкого могут прогрессировать под действием паракрин-ных механизмов. В частности, экспрессия периопухолевыми фибробластами фактора HGF (hepatocyte growth factor) сопровождается активацией тирозинкиназного рецептора МЕТ, расположенного на мембране опухолевых клеток.

Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон

От мембранных рецепторов сигнал передаётся по так называемому RAS/RAF/MEK/MAPK каскаду. Примечатиельно, что активация упомянутого каскада может происходить и без вовлечения рецепторов, например вследствие мутации в генах семейства RAS. В случае мутации, белки RAS теряют способность гидролизовать связанный с ними ГТФ в ГДФ, что сопровождается утратой механизма негативной ауторегуляции.

Практически во всех РЛ наблюдается инактивация супрессорных биохимических каскадов. В частности, нарушения в работе сигнальных путей, ассоциированных с белками RB1 и р53, приводят к безостановочному делению клетки вследствие потери контроля над клеточным циклом. Инактивация р53 также сопровождается угнетением процессов программируемой клеточной гибели, что способствует возникновению новых он ^ассоциированных мутаций (рис. 3).

В отличие от многих других типов опухолей (карциномы молочной железы, простаты и т. д.), в РЛ достаточно часто обнаруживаются небольшие интрагенные мутации. Подобная особенность открывает многообещающие перспективы для разработки новых противоопухолевых средств. Действительно, в отличие от макромутаций (амплификаций и делеций локусов хромосом), микромутации могут приводить к образованию новых изоформ белков; при этом опухолевая клетка приобретает качественные молекулярные отличия от нормального эпителия, что облегчает поиск «мишеней» для противоопухолевых препаратов. Данные соображения подтверждаются результатами клинических испытаний препарата Пресса, который является ингибитором рецептора эпидермального фактора роста. Недавние исследования показали, что Пресса проявляет высокий клинический эффект преимущественно по отношению к тем опухолям, которые содержат интрагенную мутацию в рецепторе-мишени (см. ниже). В табл. 2 представлены микромутации, идентфицированные в процессе исследований опухолей лёгкого.

Табл и ца2

Интрагенные мутации в карциномах лёгкого

Ген

Комментарии

Ссылка

Активирующие мутации

EGFR

Преимущественно in-frame делеции

[Shigematsu et

и миссенс-мутации, которые локализуются в киназном домене. Эти мутации обнаруживаются примерно в 30% РЛ у представителей восточно-азиатских стран, но лишь в 10% опухолей у пациентов других рас и национальностей. Встречаются почти исключительно в аденокарциномах

al., 2005]

HER2

In-frame инсерции, локализующиеся в киназном домене. Обнаруживаются примерно в 10% аденокарцином; не встречаются в других гистологических разновидностях РЛ

[Stephens etal., 2004]

K-ras

Миссенс-мутации, обычно локализованные в кодоне 12. Наблюдаются примерно в 15-20% плоскоклеточных карцином (преимущественно в аденокарциномах), но никогда не выявляются в мелкоклеточных РЛ

[Forgacsetal.,

2001]

МЕГ

Миссенс-мутации, встречающиеся с умеренной частотой и локализующиеся в семафориновом или юкстамембранном доменах. Наблюдаются и в немелкоклеточных, и в мелкоклеточных РЛ.

[Ma etal. ,2005]

Инактивирующие мутации

p53

Встречаются примерно в 90% мелко-

[Fischer,

клеточных РЛ и 50% немелкоклеточных РЛ

Lahm.2004]

RB1

Часто встречаются в мелкоклеточных РЛ; не выявляются в немелкоклеточных РЛ

[Kaye, 2001]

p16INK4a

Часто встречаются в немелкоклеточных РЛ; не выявляются в мелкоклеточных РЛ. Помимо мутаций, p16INK4a может инактивироваться вследствие гиперметилирования промотора

[Kaye, 2001]

Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон

Ген

Комментарии

Ссылка

LKB1/STK11

Значительная встречаемость (>25%) тран-кирующих мутаций в аденокарциномах.

[Fernandez etal., 2004]

MY018B

Умеренная встречаемость миссенс -мутаций в мелко- и немелкоклеточных РЛ.

[Nishioka et al., 2002]

M6P/IGF2R

Миссенс и транкирующие мутации, часто обнаруживаемые в плоскоклеточных карциномах.

[Kong etal., 2000]

CHFR

Миссенс-мутации, встречаются достаточ-но редко

[Mariatos et al., 2003]

СВР

Миссенс и транкирующие мутации, встречаются достаточно редко

[Kishimoto et al., 2005]

Молекулярная онкология, клинические аспекты, Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон