Мутации, ассоциированные с выраженным лечебным эффектом Гефитиниба и Эрлотиниба

Успех в разработке таргетного ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR), получившего коммерческое название Иресса (Гефитиниб, Iressa, ZD1839, Gefitinib), представлялся решающим событием для терапии немелкоклеточного рака лёгкого. Данные ожидания основывались на сведениях о частой гиперэкспрессии EGFR в РЛ. Первые клинические испытания (IDEAL: Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer) включали пациентов с РЛ, опухоли которых развили резистентность на фоне нескольких предшествующих линий химиотерапии. Результаты были обнадёживающими: в подобной безнадёжной ситуации противоопухолевый эффект наблюдался у 9—19% пациентов, что существенно превышало возможности альтернативных методов лечения. По аналогии с исключительно успешными испытаниями препарата Герцептин (Herceptin) на больных с опухолями молочной железы, ожидалось, что Иресса значительно улучшит результаты лечения РЛ в случае комбинированного применения с цитостатически ми препаратами. Однако масштабные клинические испытания фазы 111 (INTACT: Iressa Non-Small Cell Lung Cancer Trial Assessing Combination Treatment) полностью опровергли подобные надежды: выяснилось, что эффект Ирессы не отличался от такового при назначении плацебо [Ciardiello et al., 2004]. Хотя результаты программы INTACT часто цитировались как пример неудачи в разработке нового противоопухолевого препарата, не оставалось никаких сомнений, что в отдельных, к сожалению, достаточно редких случаях Иресса демонстрировала исключительно выраженный эффект [Burton, 2002]. Загадка Ирессы была раскрыта в середине 2004 г., когда сразу три исследовательских коллектива независимо друг от друга установили, что ответ РЛ на применение препарата ассоциирован с присутствием небольшой интрагенной мутации EGFR в опухолевой ДНК. Сходная закономерность была установлена и для другого тирозинкиназного ингибитора EGFR, носящего название Тарцева (Эрлотиниб, Tarceva, OSI-774, Erlotinib) [Lynch et al., 2004; Paez et al., 2004; Pao et al., 2004].

К сожалению, мутации EGFR, ассоциированные с высокой чувствительностью опухоли к Прессе, достаточно редки: они встречаются лишь в 10% случаев РЛ улиц европейской расы, хотя их частота в опухолях лёгкого у выходцев из стран Азии достигает 25%. Последняя закономерность объясняет неожиданные разногласия в результатах первых клинических испытаний, которые выявили заметно лучший эффект Ирессы в Японии по сравнению с США [Lynch et al., 2004; Paez et al., 2004; Pao et al., 2004; Shigematsu et al., 2005]. Мутации EGFR проявляют выраженную гистологическую специфичность: они наблюдаются исключительно в аденокарциномах лёгкого, особенно в бронхиолоальвеолярных карциномах. В опухолях других локализаций данные повреждения структуры EGFR практически не обнаруживаются.

Примечательно, что спектр сенситизирующих мутаций EGFR достаточно консервативен; это позволяет рутинно использовать соответствующий тест в условиях клиники. Для выявления мутации можно применять относительно доступный метод аллель-специфической ПЦР, причём в качестве источника ДНК допустимо использовать не только свежеудалённую опухоль, но и архивный гистологический материал. Использование данного теста в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова подтвердило основные закономерности, установленные в пионерских работах [Lynch et al., 2004; Paez et al., 2004; Pao et al., 2004; Shigematsu et al., 2005]. Существенно, что практически все случаи с мутацией EGFR характеризовались быстрым симптоматическим улучшением после назначения ингибиторов EGFR, с последующим объективным ответом опухоли на продолжающееся лечение данным препаратом.

В литературе часто цитируются работы, посвящённые клиническим испытаниям Эрлотиниба и продемонстрировавшие решающую роль амплификации гена EGFR в формировании чувствительности к тирозинкиназным ингибиторам соответствующего рецептора [Tsao et al., 2005]. В отношении этой проблемы уместно высказать два комментария. Во-первых, увеличение копийности гена EGFR почти всегда сочетается с присутствием сенситизирующей мутации [Kaye et al., 2005]. Во-вторых, в работе [Tsao et al., 2005] учитывались не только консервативные изменения нуклеотидной последовательности, ассоциированные с чувствительностью к Гефитинибу и Эрлотинибу, но и все остальные, по-видимому клинически индифферентные генетические повреждения.

Идентификация мутаций, сенситизирующих РЛ к действию ингибиторов тирозинкиназ, может принципиально изменить стратегию разработки новых таргетных препаратов. Длительное время в качестве предпочтительных опухолевых мишеней рассматривались те молекулы, которые гиперэкспрессируются в опухолях по сравнению с нормальными тканями. Подобная логика отчасти стимулировалась значительным прогрессом в области разработки методов систематического изучения экспрессии генов, в частности так называемых микрочиповыхтехнологий, позволяющих получить индивидуальный РНК-профиль практически для каждой опухоли. Клинический опыт первых лет XXI века показывает, что мутированные онкобелки могут оказаться значительно более предпочтительными мишенями по сравнению с теми молекулами, изменения для которых представлены лишь количественными различиями.

Помимо ингибиторов EGFR, в качестве примера можно привести препарат Гливек (Gleevec), действие которого также ассоциировано с мутантной тирозинкиназой. Не исключено, что история с Прессой и Тарцевой отразится на направлении фундаментальных исследований в онкологии: если до настоящего момента многие исследовательские коллективы делали акцент на сопоставлении транскрипционных портретов опухолей и нормальных тканей, то в настоящее время всё больше внимания привлекают работы по систематическому поиску интрагенных мутаций. К сожалению, выполнение подобных проектов сопряжено с методическими трудностями, так как технологии обнаружения новых мутаций пока отстают от задач сегодняшнего дня.

Молекулярная онкология, клинические аспекты, Е.Н. Имянитов, К.П. Хансон