РОЗДІЛ 5. НАБУТИЙ СПЕЦИФІЧНИЙ ІМУНІТЕТ

Набутий специфічний (адаптивний) імунітет реалізовано лімфоцитами, і його також можна розділити на два компоненти (ланки): гуморальний і клітинний.

Гуморальний специфічний імунітет реалізовано В-лімфоцитами і продукованими ними імуноглобулінами.

Клітинний специфічний імунітет представлено популяцією Т-лімфоцитів, серед яких виділяють хелпери, кілери і супресори.

Особливості специфічного імунітету полягають у тому, що Т- і В-лімфоцити оснащені спеціальними інструментами — антиген-розпізнавальними рецепторами, за допомогою яких здійснюється процес розпізнавання антигену, диференціювання свого (self) від чужого (non-self). Потім, за необхідності, включаються механізми продукції антитіл — імуноглобулінів або Т-лімфоцитів-кілерів, що мають тонку специфіку стосовно антигенів, які спричинили їх утворення. І нарешті, у міру стихання імунної реакції залишається специфічна імунологічна пам’ять, існування якої дозволяє імунній системі набагато швидше відреагувати в разі повторного потрапляння до організму вже «знайомого» антигену.

Обидва види імунітету — природжений і набутий — дуже тісно взаємодіють і багато в чому доповнюють і підтримують роботу один одного. На схемі 4 наведено фактори природженого і набутого імунітету і показано механізми їх взаємодії.

ОСНОВНІ ВІДОМОСТІ ПРО СТРУКТУРУ І ФУНКЦІЮ
СПЕЦИФІЧНОГО ІМУНІТЕТУ

Органи імунної системи, які забезпечують набутий імунітет, поділяють на два типи: центральні (первинні) і периферійні (вторинні).

До центральних органів імунітету відносять загруднинну залозу (тимус) і кістковий мозок; до периферійних — селезінку, лімфатичні вузли, лімфатичне кільце глотки, лімфощну тканину слизових оболонок, а також лімфощні клітини, що циркулюють у периферійній крові.

Органи і клітини імунної системи разом формують єдиний дифузійний орган із загальною функцією; маса його приблизно

1,5—2 кг, а кількість лімфощних клітин — у межах 1—2-Ю12.

Основна функція імунної системи — імунний нагляд, захист організму від екзо- або ендогенних речовин, що несуть ознаки генетично чужорідної інформації (Р.В. Петров, 1982).

Усі клітини імунної системи (так само, як і всі клітини крові) походять від єдиного попередника — гемопоетичної поліпотентної стовбурової клітини (схема 5).

Гемопоетична поліпотентна стовбурова клітина в свою чергу походить від ембріональної стовбурової клітини, її виявлено в

Схема 4 Фактори природженого і набутого імунітету. Механізми іх втаїмо дії

оо

Природжений, ^запалення природний, неспецифічний

Специфічні антигени (бактерії, віруси, гриби і т.д.)

Набутий

(адаптивний)

імунітет

Клітинні фактори:

1) моноцити -макрофаги (МФ);

2) нейтрофіли (НФ);

3) базофіли;

4) еозинофіли;

5) ПК-клітини;

6) К-клітиии

1) комплемент;

2) лізоцим;

3) природні антитіла,

4) інтерферон;

5) ПНФ-а

Клітинні фактори: Т-лімфоцити:

— кілери;

-хслпсри;

— супресори

Гуморальні фактори;

1) В-лімфоцити,

2) плазматичні клітини;

3) IgM. IgCJ, IgA,

IgF. (специфічні антитіла)

49

Загруднинна’

залоза

Рециркуляція

В-Лімфоцит

[СтКл

ГСтКл) Строма

Кістковий мозок

Кров

Т-Лімфоцит

Тканини

Хелпер Супресор Кіл ер

IgM

Плазматична клітина

Тромбоцити

ао >—ч Еритроцит І

^ О

Моноцит "

Нейтрофіл Еозинофіл І

Тканинний

базофіл

(лаброцит)

Примітка: ЛСтКл — лімоїдна стовбурова клітина; ГСтКл — гемопоетична стовбурова клітина; ЕрСтКл — еритрощна стовбурова клітина; ГМСтКл — гранулоцитар-но-моноцитарна стовбурова клітина; МК — мегакаріоцитарна стовбурова клітина.

ембріона спочатку в жовтковому мішку, а потім в ембріональній печінці. Після народження місцем її перебування є кістковий мозок. Гемопоетична поліпотентна стовбурова клітина дає початок лімфоїдній стовбуровій клітині, з якої утворюються Т- і В-лімфоцити, а також мієлоїдній стовбуровій клітині, яка є джерелом тромбоцитів, гранулоцитів і моноцитів.

Гемопоетична поліпотентна стовбурова клітина розташована при кістковій частині кісткового мозку в тісному контакті зі спеціалізованою стромою. Контакти стовбурової клітини з клітиною строми і локальна продукція цитокінів є тими сигналами, які регулюють проліферацію і диференціювання стовбурової клітини.

Розрізняють два варіанти розподілу гемопоетичної поліпотентної стовбурової клітини:

4-8-1765

50 ЧАСТИНА І. ЗАГАЛЬНА ІМУНОЛОГІЯ

1. У результаті розподілу материнської стовбурової клітини одна дочірня клітина залишається стовбуровою, а інша диференціюється в потрібному напрямку — диференціювальний розподіл.

2. У результаті розподілу материнської стовбурової клітини обидві дочірні клітини залишаються стовбуровими — так звана розігнана популяція. Таке спостерігають за різких впливів на кістковий мозок (наприклад після опромінення), коли організм потребує термінового заповнення пулу стовбурової клітини.

Однією з характерних рис клітин імунної системи є здатність мігрувати організмом: із крові в лімфу і знову в кров. Міграція лімфоцитів надзвичайно важлива й обов’язкова подія не тільки для різних етапів ранньої стадії розвитку, а й для пізніших стадій дозрівання імунної системи за реалізації функції імунного нагляду.

ДОЗРІВАННЯ Т- і В-ЛІМФОЦИТІВ

Частина лімфоїдних стовбурових клітин мігрує в загруднинну залозу (тимус) і дозріває там до Т-лімфоцитів; інша їх частина залишається в кістковому мозку і дозріває до В-лімфоцитів. Дозрівання (диференціювання) у центральних органах імунітету стовбурової клітини відбувається в кілька етапів. Ці етапи дозрівання Т- і В-лімфоцитів реалізуються без участі антигену і тому одержали назву антигеннезалежного диференціювання.

Перший етап — це поява на стовбуровій клітині структур, які вказують, яким шляхом диференціювання (Т- або В-лімфоцитів) піде її розвиток; він реалізується ще в кістковому мозку.

Ранній попередник В-лімфоцитів має на своїй мембрані так званий сурогатний L-ланцюг молекули імуноглобуліну, а ранній попередник Т-лімфоцитів — глікопротеїн із молекулярною масою 3,3-104 D (ГП-33), що згодом асоціюється з р-ланцюгом клітинного рецептора, який розпізнає антиген.

Зазначені структури, що визначають подальшу долю гемопоетичної стовбурової клітини, відіграють важливу роль: 1) визначають шлях диференціювання Т- і В-лімфоцитів; 2) передають сигнал раннім попередникам Т- і В-лімфоцитів, завдяки якому починається їх проліферація.

Наприклад, на етапі появи сурогатного L-ланцюга і ГП-33 таких клітин у кістковому мозку і тимусі у мишей нараховують по 3-Ю6— 5-106. Однак уже через 4 тиж їх кількість збільшується в 10—100 разів і становить 5-Ю7—5-Ю8 клітин. Таким чином, наявність сурогатного L-ланцюга і ГП-33 є тим інструментом, за допомогою якого кількість пре-В- і пре-Т-клітин досягає необхідного рівня.

Другий етап диференціювання лімфоцитів — це поява незрілих попередників В- і Т-лімфоцитів.

Він визначається появою на мембрані В- і Т-лімфоцитів антигенрозпізнавальних рецепторів, за допомогою яких В- і Т-лімфо-цити після цього етапу диференціювання здатні розпізнавати антигени.

Для В-лімфоцита антигенрозпізнавальним рецептором (ВАГРР) є мембранний IgM, а для Т-лімфоцита (ТАГРР) — спеціальна молекула, яка має а- і р-ланцюги і належить до суперродини імуноглобулінів.

Таким чином, поява на поверхні ранніх попередників лімфоідних клітин певних структур (рецепторів) служить тим сигналом, що дає змогу клітинам диференціюватися в специфічну лінію лімфоцитів. Клітини-попередники, які мають такі рецептори, мігрують у певну ділянку центральних імунних органів, а потім взаємодіють зі специфічним мікрооточенням, необхідним для того, щоб у цій ділянці відбулося диференціювання даної клітини. У відповідь на контакт із клітиною-попередником у стромальних клітинах локального мікрооточення в свою чергу розвиваються молекулярні процеси, спрямовані на «навчання» (комітування) клітин-попередників для подальшого їх диференціювання в окремо взяту лінію.

Показано, що клітини-попередники в тісному контакті з їх стромальним клітинним мікрооточенням зберігають чергову стадію диференціювання доти, доки є достатньо простору у відповідній зоні (компартменті) центрального органа імунітету (загруднинної залози або кісткового мозку) і доки цитокін, відповідальний за проліферацію і диференціювання, продукується в даній зоні.

Таким чином, відсутність контакту зі стромальними клітинами і втрата сигналу через цитокіновий рецептор є тими умовами, за яких клітина-попередник переходить до подальшої стадії диференціювання. Це дає змогу їй здійснити новий контакт у наступному, новому місці мікрооточення.

СЕЛЕКЦІЯ ЛІМФОЦИТАРНОГО РЕПЕРТУАРУ;
ДОБІР ЛІМФОЦИТІВ, ЯКІ НЕ РЕАГУЮТЬ
НА ВЛАСНІ (SELF) АНТИГЕНИ.
СТВОРЕННЯ ТОЛЕРАНТНОСТІ

Перший і другий етапи диференціювання клітин характеризуються тим, що в організмі з’являється велика кількість Т- і В-лімфоцитів, які за допомогою ТАГРР і ВАГРР здатні розпізнавати

52

як власні (self, ауто-), так і чужі (non-self, ало-) антигени. Це потенційно небезпечно, оскільки аутореактивні Т- і В-лімфоцити за певних обставин можуть стати причиною зриву толерантності і розвитку аутоімунних захворювань. Тому черговий етап розвитку імунної системи полягає в тому, щоб із великого пулу Т- і В-лімфо-цитів відібрати (селекціонувати) такі, які б не реагували з власними антигенами, але при цьому зберігали здатність розпізнавати чужорідні антигени. Отже, третій етап антигеннезалежного диференціювання лімфоїдних клітин — розвиток (індукція) толерантності (ареактивності, терпимості) стосовно аутоантигенів.

Первинна функція ТАГРР на тимоцитах і ВАГРР на попередниках В-лімфоцитів полягає в тому, що за їх допомогою передано сигнал, який призводить до добору (селекції) лімфоїдних клітин, які реагують на аутоантигени.

Вторинна функція ТАГРР і ВАГРР — участь в імунній відповіді на етапі розпізнавання чужорідних антигенів.

Розрізняють три шляхи селекції лімфоїдних клітин:

1. Руйнування (делеція) аутореактивних Т- і В-лімфоцитів, що мають високу авідність (спорідненість) до аутоантигенів, — негативна селекція; відбувається в центральних органах імунітету.

2. Індукція (встановлення) анергії аутореактивних лімфоїдних клітин. Цей шлях селекції реалізовано на периферії, лімфоцити при цьому не гинуть унаслідок їх невисокої авідності стосовно аутоантигену. Така форма негативної селекції резервує Т- і В-клітини в стані імунологічної толерантності, але при цьому дуже часто вони зберігають на своїй поверхні аутореагуючі рецептори.

Оскільки цей період є періодом формування толерантності імунної системи, то можна досягти толерантності до чужорідних антигенів, якщо в цей період штучно ввести їх в організм.

3. Позитивна селекція полягає в тому, що в загруднинній залозі і кістковому мозку контакт незрілих тимоцитів і пре-В-лімфоцитів з аутоантигеном індукує дозрівання Т- і В-лімфоцитів, але оскільки сигнал клітин є недостатнім через низьку авідність, то проліферація клітин не відбувається, а отже, не відбувається і розвиток імунної відповіді.

Розглядають ще один — четвертий — механізм толерантності за рахунок формування на периферії активної супресії в результаті посилення функції Т-супресорів або дисбалансу Thl і Th2, про що мова буде йти нижче.

Як уже згадувалось, аутореактивні Т- і В-лімфоцити, що збереглися в організмі, за певних обставин можуть стати причиною зриву толерантності і розвитку аутоімунного захворювання.

На етапі індукції толерантності в загруднинній залозі із тимо-цитів, які несуть два диференціювальних антигени CD4 і CD8 і є так званими С04+С08+-клітинами, формуються субпопуляції Т-лімфоцитів: Т-хелпери (С04+СП8 -клітини) і Т-кілери (супресори; CD4“CD8+-ioiiTHHH).

На цьому завертається період антигеннезалежного диференціювання Т- і В-лімфоцитів, вони залишають загруднинну залозу і кістковий мозок і розселяються в Т- і В-зонах (відповідно) периферійних органів імунної системи. Лімфоцити, що розселяються, називаються зрілими спочиваючими клітинами, готовими до імунної відповіді. Усі вони перебувають у в(0)-фазі клітинного циклу.

Варто пам’ятати, що Т- і В-клітини на своїй поверхні експресують антигенрозпізнавальні рецептори, які здатні розпізнати тільки один антиген, а точніше — одну детермінанту (епітоп).

* * *

Таким чином, спеціальними органами, у яких відбувається диференціювання гемопоетичних стовбурових клітин, є: для Т-лімфоцитів — загруднинна залоза, для В-лімфоцитів в ембріональний період — печінка, в дорослому організмі — кістковий мозок.

Розрізняють наступні основні етапи розвитку і диференціювання Т- і В-лімфоцитів.

Перший етап — продукування великої кількості Т- і В-лімфоцитів, які мають специфічність до різних антигенів (у тому числі і до антигенів власного організму). Цей етап має дві важливі стадії:

1. Стадію раннього попередника, коли на поверхні майбутнього В-лімфоцита з’являється сурогатний L-ланцюг імуноглобуліну, а на поверхні майбутнього Т-лімфоцита — ГП-33 (один із елементів ТАГРР).

2. Стадію незрілого попередника, коли на В-лімфоцитах з’являється молекула імуноглобуліну або ВАГРР, а на поверхні Т-лімфоцита — ТАГРР з а-, р- або у-, о-ланцюгами.

Другий етап — елімінація з величезної кількості зрілих попередників тих клітин, які є реактивними стосовно власних антигенів. У результаті такого «навчання» імунної системи розвивається стан толерантності.

Третій етап — дозрівання лімфоїдних клітин, що залишилися, і перетворення їх на зрілі спочиваючі Т- і В-лімфоцити, здатні реагувати на чужорідні антигени.

Далі більш докладно розглянуто морфологічні і функціональні властивості двох основних популяцій лімфоцитів, що реалізують набутий (специфічний) імунітет.

54

Т-ЛІМФОЦИТИ

Як згадувалося вище, частина імунологічно незрілих стовбурових клітин мігрує з кісткового мозку в загруднинну залозу, де під впливом тимічного мікрооточення, насамперед епітеліальних клітин і гормонів загруднинної залози, дозрівають до імунокомпетентних Т-лімфоцитів. Дозрівання тимоцитів (незрілих лімфоцитів, що потрапили в загруднинну залозу із кісткового мозку) відбувається послідовно, у міру їх переміщення з кіркової речовини залози в мозкову речовину, тобто із зовнішнього шару загруднинної залози у внутрішній.

В ембріоні людини загруднинна залоза закладається на 6-му тижні гестації у вигляді епітеліальних клітин, оточених мезенхіматозною тканиною. Лімфощні клітини починають визначатися в залозі людини на 13—14-му гестаційному тижні. Загруднинна залоза — джерело Т-лімфоцитів; підраховано, що в пацюків з масою тіла 100 г він продукує за 1 год приблизно 20 млн лімфоцитів.

Дозріває залоза до віку 12—15 років, після чого починається так звана фізіологічна інволюція: зменшується зона кіркової речовини, знижується тимоцитопоез, продукція гормонів. Крім вікової, фізіологічної, необоротної інволюції розрізняють ще й акцидентальну, оборотну інволюцію загруднинної залози, що може розвинутися в будь-якому віці (особливо в дітей) під впливом різних стресових впливів (психоемоційних, екологічних, лікарських тощо). Вікова, які акцидентальна, інволюція загруднинної залози може бути причиною розвитку вторинної імунологічної недостатності.

Загруднинна залоза продукує декілька гормонів, із них найбільш вивчено наступні:

1. Тимозин (фракція 5) містить приблизно ЗО термостабільних поліпептидів із різною молекулярною масою. За міграційними властивостями поділено на 3 класи: 1) а-тимозини — а,, а5 і а7 (ізоелектр. точка — < 5,5); 2) р-тимозини — р3 і р4 (5,5—7,0); 3) у-тимозини (> 7,0).

Таким чином, тимозин 5 включає: а) продукти руйнування тимоцитів; б) лімфокіни, продуковані тимоцитами; в) прямі гормони, продуковані епітеліальними клітинами загруднинної залози, — аІ9 а5, а7 і р3, р4-поліпептиди.

Тимозин 5 відновлює імунну відповідь, посилює лімфоцитопоез, спричинює лімфоцитоз, стимулює антитілоутворення, протипухлинний імунітет, функцію Т-хелперів, супресорів і кілерів. Тимозин, на відміну від інших активних речовин загруднинної залози, підвищує рівень цГМФ і не впливає на цАМФ.

2. Тимопоетин І і II розрізняють за двома амінокислотними залишками. Активний центр тимопоетину — пептид, що відповідає 20—41-й позиціям амінокислот. Синтезовано мінімальний фрагмент (32-га—36-та позиції амінокислот), який зберігає активність тимопоетину, — ТР5. Під впливом тимопоетину в претимічних лімфоцитах підвищується рівень цАМФ, а в периферійних — цГМФ. На В-клітини гормон не діє. Тимопоетин — імуномодулятор, оскільки здатний стимулювати і пригнічувати імунні реакції. Очевидно, для прояву біоактивності тимопоетину необхідні ще якісь речовини тимічної природи, оскільки він не відновлює імунокомпетентність неонатально тимектомованих тварин.

3. Тимічний гуморальний фактор (ТГФ) — термолабільний поліпептид з масою 3,2 • Ю3 D, що має 31 амінокислотний залишок.

Стимулює Т-систему: реакцію трансплантат проти хазяїна (РТПХ), реакцію бластної трансформації лімфоцитів (РБТЛ) на фітогемаглютинін (ФГА) і конканавалін А (КонА), міграцію Т-клітин, скасовує вастингсиндром у тимектомованих тварин, посилює Т-кілери і Т-хелпери. Клітина-мішень для нього — Т-лімфо-цит. Механізм дії типовий для пептидних гормонів — через аденілат-циклазну систему.

4. Тимуліи, або сироватковий тимічний фактор (СТФ) виділено із сироватки крові; молекулярна маса — 8,57-102 D. Отримано синтетичний аналог. У людини постійний рівень СТФ тримається до віку 20 років, потім починає знижуватися і до 50 років зникає. Для його синтезу потрібний цинк. У сироватці крові є спеціальний білок-носій для СТФ (подібний до альбуміну або преальбуміну). Бере участь у диференціюванні як претимічних, так і посттимічних лімфоцитів; in vitro стимулює утворення Т-супресорів і Т-хелперів.

Отже, спільною рисою для всіх перерахованих гормонів загруд-нинної залози є їх участь у процесах диференціювання Т-лімфоцитів, можливо, на різних його етапах.

Групою українських учених на чолі з І .А. Безвершенко із залози виділено так звану лімфоцитозстимулювальну речовину (ЛСР) — низькомолекулярний неполіпептидний фактор. Складається з двох груп речовин із молекулярною масою 6—7-Ю2 D і 1,5—2-Ю2 D. ЛСР виявлено у 5-й фракції, оскільки її не осаджено амонію сульфатом. Основна функція ЛСР— індукція проліферації Т-лімфоцитів як у залозі, так і на периферії; активація репаративної регенерації Т-лімфоцитів (збільшення кількості Т-клітин у залозі) й активізація їх міграції в селезінку і лімфатичні вузли. Під впливом ЛСР утворюються всі класи Т-лімфоцитів — кілери, супресори і хелпери.

56

Ефект — дозозалежний: малі дози стимулюють, великі — пригнічують. Пригнічення відбувається за рахунок збільшення кількості Т-лімфо-цитів-супресорів. Ця властивість ЛСР — підсилювати функцію Т-лімфоцитів-супресорів — лягла в основу механізму дії препарату «Вілозен», отриманого в Україні з ЛСР і використовуваного під час лікування алергійних захворювань для пригнічення продукції реагінових (IgE) антитіл.

Після завершення етапу антигеннезалежного диференціювання в загруднинній залозі спочиваючі зрілі Т-лімфоцити, готові до зустрічі з антигеном, через кровотік «розселяються» у певних ділянках периферійної лімфатичної системи. Ці місця одержали назву тимусзсиїежних зон (Т-зон) вторинних лімфоїдних органів. До них належать паракортикальна зона лімфатичних вузлів, багата на посткапілярні венули, що забезпечують рециркуляцію лімфоцитів, а також періартеріальні муфти лімфатичних фолікулів селезінки (біла пульпа).

Як уже згадувалося, на поверхні всіх Т-лімфоцитів є спеціальний інструмент, за допомогою якого відбувається розпізнавання чужорідного матеріалу —ТАГРР (мал. 1).

Цей рецептор — гетеродимер, утворений двома поліпептидними ланцюгами. Велика частина кожного з двох ланцюгів рецептора перебуває поза клітиною і згорнута у вигляді двох доменів — варіабельного (V) і константного (С). Більшість Т-лімфоцитів несе рецептори, що складаються з а- і р-ланцюгів (мал. 1, а). Іноді такі Т-лімфоцити називають «а-р-Т-лімфоцити». Саме варіабельний домен забезпечує існування величезної кількості рецепторів різної специфічності, що дає змогу розпізнати будь-який чужорідний матеріал, який потрапив до організму. Обов’язковою умовою є наявність на одному Т-лімфоциті рецептора (точніше рецепторів), здатного розпізнати тільки один антиген. Уже після розпізнавання для реалізації повноцінної імунної відповіді такий Т-лімфоцит піддається проліферації (розподілу), у результаті чого з одного Т-лімфоцита утвориться цілий клон (група) клітин із такою самою специфічністю, що й початковий Т-лімфоцит.

У всіх Т-лімфоцитів, що несуть ТАГРР, останній нековалентно зв’язаний у єдиний комплекс із п’ятьма трансмембранними білками: Y, 8, е, t,, п (мал. 1, б), які нині позначають як єдину диференційну молекулу CD3. Найважливіша функціональна роль молекули CD3 полягає в тому, що вона бере участь у передачі сигналу від власне а-, Р-ланцюгів, які розпізнають антиген, усередину клітини, запускаючи процес її активації з наступною проліферацією. Таким чином,

Мал. 1. Схематичне зображення будови ТАГРР (пояснення в тексті)

Примітки. Щоб спростити «картинки» на наступних малюнках, необхідно використовувати лише стилізоване зображення Т-лімфоцита з його антигенрозпізнавальним рецептором (в). Тому на схемі (ЮЗ-структуру відтворено у вигляді трьох, а не п’яти пептидів

ТАГРР — це комплекс, що складається з а-, р-ланцюгів і молекули CD3, який включає п’ять мембранних білків, і весь цей комплекс варто розглядати як єдину функціональну структуру (згідно з Міжнародною класифікацією всі основні антигенні маркери лімфоцитів та інших клітин імунної системи зведено в групи і позначено як кластери диференціювання, або CD (claster of differentiation). Набір різних CD на поверхні окремої клітини формує її фенотип (поверхневу характеристику).

Підсумовуючи вище викладене, можна зазначити наступне:

1. На мембрані зрілих спочиваючих Т-лімфоцитів є ТАГРР із певною антигенною специфічністю, яка не залежить від того, зустрічався раніше організм із даним антигеном чи ні.

2. Зустріч Т-лімфоцита зі специфічним антигеном визначає новий етап у житті Т-лімфоцита — етап антигензалежного диференціювання (на відміну від антигеннезалежного в загруднинній залозі).

3. Розпізнавання специфічного антигену призводить до активації Т-лімфоцита і наступної його проліферації, яка завершується

58

появою в організмі великої кількості (клону) Т-лімфоцитів певної специфічності, здатної реалізовувати імунну відповідь.

Процес розпізнавання чужорідного матеріалу Т-лімфоцитом своєрідний і відрізняється від процесу розпізнавання В-лімфоцитом. Для розпізнавання великої чужорідної (бактеріальна, вірусна й інші клітини) або аутологічної структури Т-лімфоцитам необхідний проміжний етап, на якому макрофаг або інша АПК спеціальним способом «готує» чужорідний матеріал для розпізнавання. Цей процес підготовки називають процесингом (перетравлюванням). Він полягає у ферментативному розпаді поглинутого макрофагом чужорідного матеріалу. Окремі блоки, що утворяться в результаті процесингу, або пептиди, є амінокислотними залишками певної довжини — епітопами чужорідного антигену. Саме ці пептиди і здатні розпізнавати Т-лімфо-цити в той момент, коли вони потрапляють на мембрану макрофага разом із молекулами головного комплексу, гістосумісності (ГКГ), або трансплантаційними антигенами.

T-Лімфоцити належать переважно до популяції лімфоїдних клітин, що існують тривалий час та повільно рециркулюють. Є дані про те, що тривалість життя деяких Т-лімфоцитів становить 15—20 років. Оскільки в дорослому стані заміщення серед популяції Т-лімфоцитів незначне, то ушкодження в цій частині імунної системи важко відновлюються і мають серйозні наслідки. Наприклад, видалення загруднинної залози в період онтогенезу призводить до розладу в імунній системі, який проявляється порушенням клітинних реакцій організму і зниженням продукції імуноглобулінів (антитіл) на тимус-залежні антигени. На частку Т-лімфоцитів у периферійній крові припадає 55—75 % від загальної кількості лімфоцитів, у селезінці — 60 %, а в лімфатичному вузлі — 70 %.

Крім ТАГРР на поверхні всіх Т-лімфоцитів також є:

— рецептор до еритроцита барана (на сьогодні його ототожнюють із С02-структурою);

— рецептор до Т-мітогенів: фітогемаглютиніну (білок рослинного походження, отриманий із квасолі) і КонА;

— рецептори до ІЛ-1, ІЛ-2;

— трансплантаційні антигени І класу.

Це далеко не повний перелік антигенів і рецепторів, наявних на поверхні Т-лімфоцитів.

Розмаїття функцій, які виконують Т-лімфоцити в рамках імунної відповіді організму, пов’язане з існуванням різних субпопуляцій Т-лімфоцитів, «запрограмованих» на реалізацію конкретного завдання з метою підтримання імуногомеостазу.

Т-Клітини за поверхневими глікопротеїнами CD4 і CD8 поділяють на дві великі категорії. Відомо, що зрілі Т-клітини мають тільки один із цих білків — або CD4, або CD8, але не обидва. На відміну від цього, незрілі Т-лімфоцити загруднинної залози можуть бути одночасно CD4- і С08-позитивними (двопозитивними CD4+CD8+).

CD4+-Лімфоцити одержали назву Т-лімфоцити-хелпери (індуктори), їх кількість у периферійній крові досягає 55—60 % від загальної кількості Т-лімфоцитів. СБ8+-Лімфоцити названо Т-лімфоцитами-кілерами (супресорами), їх вміст у периферійній крові становить 20—30 %. Обидві субпопуляції Т-лімфоцитів належать до так званих імунорегуляторних клітин, і від їх співвідношення в організмі багато в чому залежить сила імунної відповіді. За деякими даними, співвідношення імунорегуляторних клітин генетично детерміноване й у кожної людини індивідуальне. Все ж прийнято вважати, що в середньому співвідношення клітин у нормі становить 1,5—3,5.

Молекули СВ4+ і CD8+ є трансмембранними глікопротеїнами, їх відносять до так званих адгезивних молекул, вони беруть участь у розпізнаванні аутологічних молекул головного комплексу гістосумісності, а також у механізмах передачі сигналу всередину лімфоцита в момент кооперації Т-лімфоцитів і АПК під час антигенного розпізнавання.

CD4+-Лімфоцити виконують головним чином хелперну функцію, однак слід зазначити, що за деяких обставин С04+-клітини можуть виконувати і кілерну функцію. Виконуючи свою основну хелперну функцію, вони допомагають, по-перше, В-клітинам перетворюватися на плазматичну антигенпродукувальну клітину; по-друге — CD8+-лімфоцитам — на зрілу цитотоксичну Т-клітину; по-третє, макрофагам здійснювати ефекти гіперчутливості сповільненого типу. Зазначені функції Т-лімфоцитів-хелперів реалізуються за рахунок того, що вони у свою чергу поділяються на дві субпопуляції — 1-го і 2-го типів, які виконують різні хелперні функції за рахунок продукції різних цитокінів — інтерлейкінів.

Т-Лімфоцити-хелпери 1-го типу (Thl) продукують у-ІНФ, ІЛ-2 і ПНФ. Зазначені цитокіни активують макрофаги, ПК-клітини, дозрівання цитотоксичних Т-лімфоцитів-кілерів, забезпечуючи переважний розвиток клітинної імунної відповіді, у тому числі при внутрішньоклітинній інфекції.

На противагу цьому, Т-лімфоцити-хелпери 2-го типу (Th2) продукують ІЛ- 4, ІЛ-5, ІЛ-10 і ІЛ-13, які відповідають за розвиток гуморальної відповіді, у тому числі за продукцію IgE. Крім того, ІЛ-10 виявляє інгібуючий ефект стосовно Thl.

60

Thl і Th2 відрізняються не тільки за здатністю продукувати різні цитокіни, але і за наявністю на своїй поверхні різних активаційних маркерів. Так, після активації на мембрані Th2 експресується CD30 (молекула, яку відносять до родини рецепторів для ПНФ), а на поверхні активованих Thl з’являється LAG-3 (молекула із суперродини імуноглобулінів).

Одним із найважливіших регуляторних цитокінів, які підтримують баланс між Thl і Th2, є ІЛ-12, продукований макрофагами. ІЛ-12 збільшує кількість Thl, допомагаючи в такий спосіб’макроорганізму захиститися від мікроорганізмів, контрольованих клітинною імунною відповіддю. Інший важливий регуляторний компонент— це у-ІНФ, який пригнічує функціонування Th2.

Зі свого боку, Th2 можуть продукувати ІЛ-10, що є супресивним інтерлейкіном і пригнічує функцію Thl. На сьогодні прийнято вважати, що цитокіни, продуковані Thl і Th2, використовують як аутокринні фактори і як фактори, здатні зумовити реципрокну супресію (взаємне пригнічення функції).

На схемі 6 подано диференціювання Thl і Th2 зі спочиваючої недиференційованої хелперної клітини. Як видно зі схеми, на ранніх етапах імунної відповіді під впливом ІЛ-12, продукованого АПК, диференціювання ThO відбувається переважно в бік дозрівання Thl,

Схема 6. Диференціювання Т-лімфощггів-хелперів 1-го та 2-го типу (Thl і ТЬ2)

які починають продукувати ІЛ-2, у-ІНФ і ПНФ-а. У разі впливу на ThO ІЛ-4, продукованого тканинними базофілами і базофільними гранулоцитами крові, ThO починають диференціюватися в Th2 і продукувати свій цитокіновий профіль: ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-10, ІЛ-13. у-ІНФ і ІЛ-10 здатні реципрокно пригнічувати функціонування Thl і Th2.

ІЛ-12 здатний не тільки впливати на дозрівання Thl, але і стимулювати їх проліферацію як паракринний фактор. Так само діє і ІЛ-4 на Th2: він спочатку індукує диференціювання Th2, а потім, уже як аутокринний фактор, сприяє їх проліферації.

Виявлено, що Thl і Th2 відповідальні за розвиток різних імунопатологічних реакцій у людини. Так, наприклад, функція Thl переважає при множинному (розсіяному) склерозі, інсулінозалежному цукровому діабеті, аутоімунному тиреоїдиті, хворобі Крона, гострому відторгненні алотрансплантата, невиношуванні плода тощо. У свою чергу функція Th2 переважає при нормальному перебігу вагітності, трансплантаційній толерантності, ідіопатичному легеневому фіброзі, системному склерозі, що прогресує, у ВІЛ-інфікованих зі швидким прогресуванням захворювання, а також при алергійній патології.

Таким чином, Thl і Th2 є найважливішими субпопуляціями Т-лімфоцитів, від функціонального балансу яких залежить спрямованість імунної відповіді в нормі й особливості клінічних проявів у період розвитку імунопатології. На цій підставі Т-хелпери одержали назву «диригенти імунної відповіді».

У табл. 2 подано порівняльну характеристику Т-лімфоцитів-хелперів обох типів.

Інша субпопуляція Т-лім-фоцитів, кількісно менша, несе на своїй поверхні відмінну ознаку у вигляді молекули CD8 і належить, як уже згадувалося, до Т-лімфоцитів-кілерів (супресорів). Така подвійна назва означає, що ця субпопуляція Т-лімфоцитів може диференціюватися або в Т-кілер (цитотоксичний

Таблиця 2. Порівняльна характеристика Thl і ТН2

Властивості

Thl

Th2

Продукція ІЛ-2, ІНФ, ПНФ-а

+

Продукція 1J1-4, 1Л-5.ІЛ-6, ІЛ-10 і ІЛ-13

+

Посилення клітинного імунітету і гіперчутливості сповільненого типу

+

Посилення продукції антитіл

+

Стимуляція під впливом ІЛ-12

+

Стимуляція під впливом ІЛ-4

+

62

Клінічна імунологія та алергологія: Підручник Г.М. Драннік